CN201010249455.9
2010.08.03
CN101891676A
2010.11.24
撤回
无权
发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 213/64申请公布日:20101124|||实质审查的生效IPC(主分类):C07D 213/64申请日:20100803|||专利申请权的转移IPC(主分类):C07D 213/64变更事项:申请人变更前权利人:陕西合成药业有限公司变更后权利人:北京凯因科技股份有限公司变更事项:地址变更前权利人:710075 陕西省西安市高新区高新三路2号海佳云顶30803变更后权利人:100176 北京市经济技术开发区荣京东街6号3号楼登记生效日:20110130|||公开
C07D213/64; B01J27/128
C07D213/64
陕西合成药业有限公司
强建华; 施维
710075 陕西省西安市高新区高新三路2号海佳云顶30803
本发明提供一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于采用反应原料之一溴苯作为反应溶剂，采用水作为本品的析晶及重结晶溶剂，制得产品收率高，纯度高，污染小，适合工业化生产。
1.一种合成抗纤维化药物吡非尼酮的方法。其特征采用5-甲基-2(1H)-吡啶酮、溴苯为初始原料，加催化剂反应，生成吡非尼酮。并经过进一步纯化得到吡非尼酮精制品。2.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于以5-甲基-2(1H)-吡啶酮、溴苯为反应原料。3.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于催化剂为溴化亚铜为催化剂。4.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于反应温度为溴苯回流温度5.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于反应时间为8～24小时。6.根据权利要求1所述化合物合成方法，其特征在于直接以反应原料之一溴苯作为反应溶剂。7.根据权利要求1所述化合物合成方法的纯化方法，其特征在于以纯水作为析晶及重结晶溶剂 。
一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的制备方法 技术领域：本发明涉及一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的制备方法 技术背景：特发性肺纤维化(IPF)是遍及全世界的常见病，近10年发病率及病死率者升高，据估计，美国、欧洲和日本三地遭受IPF折磨的病人人数大约在22万左右，其中美国就有9万名IPF患者。IPF的流行程度可以与慢性骨髓性白血病(CML)等疾病相提并论。本病是一种持续发展疾病。继发性肺纤维化发展则较为缓慢，由外因引起者去除病因后肺纤维化可停止发展。肺纤维化是呼吸系统的疾病，除了肺脏本身间质性疾病的纤维化外，许多其它系统的疾病损伤肺间质，都可形成肺纤维化，如风湿免疫类疾病、药物性疾病、放射性疾病、职业和环境性疾病等，这些疾病在发展过程中损伤肺脏，伤及肺间质，导致肺泡持续性损伤，出现肺纤维化。 特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、慢性、进行性肺间质性病变。现代医学认为系自身免疫性疾病。近年来发病率及病死率不断上升，其病因及发病机制迄今不明确。临床表现为轻度干咳、胸闷、喘息及进行性呼吸困难为特征，最后因呼吸衰竭而死亡。本病预后不良，临床缺乏特效疗法。目前治疗IPF首选药物是糖皮质激素，其次是免疫抑制剂和中草药，而长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂，可导致严重的不良反应，甚至加快死亡。随着人口的老龄化和诊断技术的改进，预计患IPF的病人人数将会大幅度增加。IPF病人的5年存活率仅为20％，这一比例要低于包括非何杰金氏病、结肠直肠癌、前 列腺癌和乳腺癌在内的许多赘生性疾病。目前，市场上还没有专门用于治疗IPF的药物销售。 经过不断研究探索，目前发现吡啶酮类化合物在对抗纤维化方面有较好的表现，一种新的抗纤维化化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮)已在日本上市。 中国专利1817862A中提供了一种吡非尼酮的合成方法，采用卤代苯与5-甲基-2-1H-吡啶酮反应，选用催化剂为铜、氯化亚铜、碘化亚铜。并未提及使用溴化亚铜作为本品催化剂。 发明内容：本发明的目的在于提供一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮合成方法，该方法收率高，反应中使用的有机溶剂少，适宜于工业化生产。有效降低了工业污染。 本发明提供的新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮合成方法，采用反应原料之一溴苯作为反应溶剂，在提高本品收率的同时，有效的降低了其他有机溶剂的引入。 另人惊奇的发现，本方法使用溴苯作反应溶剂加入溴化亚铜作催化剂可极大的提供反应的收率。 本发明提供的新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮合成方法，采用水作为本品的析晶及重结晶溶剂，制得产品中有机溶剂残留量小，产品质量好。 本方法的优势在于，由于选用溴苯作为反应起始原料，与碘苯相比，溴苯 沸点较5-甲基-2-(1H)-吡啶酮低，能保证5-甲基-2-(1H)-吡啶酮在溶解的情况下反应而非熔融状态下反应，溴苯与碘苯相比，稳定性较好，有效降低了高温降解产生杂质，综上，选用溴苯反应得到的产物纯度较高。 本方法的优势还在于由于直接选用溴苯作为反应溶剂，反应浓度高，产物收率高。本方法是通过以下工艺途径来实现的 合成工艺 将5-甲基-2(1H)-吡啶酮、溴苯、溴化亚酮、无水碳酸钾投入到50L反应釜中，慢慢升高温度至回流，保持回流反应12小时，停止反应，减压浓缩(回收溴苯)，回收毕，稍降温，加入蒸馏水，降温至0-5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤3次，置反应釜，慢慢加入稀盐酸，搅拌溶解，加入1％的活性炭，50℃左右脱色15分钟左右，过滤，滤液降温，滤液中慢慢滴加饱和NaOH溶液至pH值约为14，降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤，80℃干燥至干，得粗品。 粗品控制指标：外观：类白色至黄色粉末； 熔点：105-109℃； 有关物质：小于1.5％ 精制工艺 将吡非尼酮粗品，20倍量蒸馏水，加热溶清，加入1％活性炭脱色2次，每次15分钟，过滤，滤液搅拌冷却至0-5℃，析晶5小时左右，过滤，用蒸馏水洗涤固体，80℃真空干燥10h，得白色精制品，mp：106.0-109.0℃，有关物质小于0.5％。 比较以上方法反应与加甲苯作为反应溶剂，及不同催化剂反应比较，结果见表 下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。 实施例1： 将5-甲基-2(1H)-吡啶酮4.4kg、溴苯11.3kg、溴化亚酮144g、无水碳酸钾6.08kg投入到50L反应釜中，慢慢升高温度至回流，保持回流反应12小时，停止反应，减压浓缩(回收溴苯)，回收毕，稍降温，加入15L蒸馏水，降温至0-5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤(5L×3)，置反应釜，慢慢加入稀盐酸，搅拌溶解，加入1％的活性炭，50℃左右脱色15分钟 左右，过滤，滤液降温，滤液中慢慢滴加饱和NaOH溶液至pH值约为14，降温，搅拌析晶，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤(5L×3)，80℃干燥至干，得粗品5.5kg。 将吡非尼酮粗品5.5kg，蒸馏水70L，加热溶清，加入活性炭脱色(700g×2)，每次15分钟，过滤，滤液搅拌冷却至0-5℃，析晶5小时左右，过滤，用蒸馏水洗涤固体，80℃真空干燥10h，得白色精制品4.5kg。
技术领域：
本发明涉及一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的制备方法
技术背景：
特发性肺纤维化(IPF)是遍及全世界的常见病，近10年发病率及病死率者升高，据估计，美国、欧洲和日本三地遭受IPF折磨的病人人数大约在22万左右，其中美国就有9万名IPF患者。IPF的流行程度可以与慢性骨髓性白血病(CML)等疾病相提并论。本病是一种持续发展疾病。继发性肺纤维化发展则较为缓慢，由外因引起者去除病因后肺纤维化可停止发展。肺纤维化是呼吸系统的疾病，除了肺脏本身间质性疾病的纤维化外，许多其它系统的疾病损伤肺间质，都可形成肺纤维化，如风湿免疫类疾病、药物性疾病、放射性疾病、职业和环境性疾病等，这些疾病在发展过程中损伤肺脏，伤及肺间质，导致肺泡持续性损伤，出现肺纤维化。
特发性肺纤维化(IPF)是一种原因不明的、慢性、进行性肺间质性病变。现代医学认为系自身免疫性疾病。近年来发病率及病死率不断上升，其病因及发病机制迄今不明确。临床表现为轻度干咳、胸闷、喘息及进行性呼吸困难为特征，最后因呼吸衰竭而死亡。本病预后不良，临床缺乏特效疗法。目前治疗IPF首选药物是糖皮质激素，其次是免疫抑制剂和中草药，而长期应用糖皮质激素及免疫抑制剂，可导致严重的不良反应，甚至加快死亡。随着人口的老龄化和诊断技术的改进，预计患IPF的病人人数将会大幅度增加。IPF病人的5年存活率仅为20％，这一比例要低于包括非何杰金氏病、结肠直肠癌、前 列腺癌和乳腺癌在内的许多赘生性疾病。目前，市场上还没有专门用于治疗IPF的药物销售。
经过不断研究探索，目前发现吡啶酮类化合物在对抗纤维化方面有较好的表现，一种新的抗纤维化化合物5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮(吡非尼酮)已在日本上市。
中国专利1817862A中提供了一种吡非尼酮的合成方法，采用卤代苯与5-甲基-2-1H-吡啶酮反应，选用催化剂为铜、氯化亚铜、碘化亚铜。并未提及使用溴化亚铜作为本品催化剂。
发明内容：
本发明的目的在于提供一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮合成方法，该方法收率高，反应中使用的有机溶剂少，适宜于工业化生产。有效降低了工业污染。
本发明提供的新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮合成方法，采用反应原料之一溴苯作为反应溶剂，在提高本品收率的同时，有效的降低了其他有机溶剂的引入。
另人惊奇的发现，本方法使用溴苯作反应溶剂加入溴化亚铜作催化剂可极大的提供反应的收率。
本发明提供的新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮合成方法，采用水作为本品的析晶及重结晶溶剂，制得产品中有机溶剂残留量小，产品质量好。
本方法的优势在于，由于选用溴苯作为反应起始原料，与碘苯相比，溴苯 沸点较5-甲基-2-(1H)-吡啶酮低，能保证5-甲基-2-(1H)-吡啶酮在溶解的情况下反应而非熔融状态下反应，溴苯与碘苯相比，稳定性较好，有效降低了高温降解产生杂质，综上，选用溴苯反应得到的产物纯度较高。
本方法的优势还在于由于直接选用溴苯作为反应溶剂，反应浓度高，产物收率高。
本方法是通过以下工艺途径来实现的
合成工艺
将5-甲基-2(1H)-吡啶酮、溴苯、溴化亚酮、无水碳酸钾投入到50L反应釜中，慢慢升高温度至回流，保持回流反应12小时，停止反应，减压浓缩(回收溴苯)，回收毕，稍降温，加入蒸馏水，降温至0-5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤3次，置反应釜，慢慢加入稀盐酸，搅拌溶解，加入1％的活性炭，50℃左右脱色15分钟左右，过滤，滤液降温，滤液中慢慢滴加饱和NaOH溶液至pH值约为14，降温至0-5℃，搅拌析晶，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤，80℃干燥至干，得粗品。
粗品控制指标：外观：类白色至黄色粉末；
熔点：105-109℃；
有关物质：小于1.5％
精制工艺
将吡非尼酮粗品，20倍量蒸馏水，加热溶清，加入1％活性炭脱色2次，每次15分钟，过滤，滤液搅拌冷却至0-5℃，析晶5小时左右，过滤，用蒸馏水洗涤固体，80℃真空干燥10h，得白色精制品，mp：106.0-109.0℃，有关物质小于0.5％。
比较以上方法反应与加甲苯作为反应溶剂，及不同催化剂反应比较，结果见表
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1：
将5-甲基-2(1H)-吡啶酮4.4kg、溴苯11.3kg、溴化亚酮144g、无水碳酸钾6.08kg投入到50L反应釜中，慢慢升高温度至回流，保持回流反应12小时，停止反应，减压浓缩(回收溴苯)，回收毕，稍降温，加入15L蒸馏水，降温至0-5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤(5L×3)，置反应釜，慢慢加入稀盐酸，搅拌溶解，加入1％的活性炭，50℃左右脱色15分钟 左右，过滤，滤液降温，滤液中慢慢滴加饱和NaOH溶液至pH值约为14，降温，搅拌析晶，过滤，滤饼抽干，蒸馏水洗涤(5L×3)，80℃干燥至干，得粗品5.5kg。
将吡非尼酮粗品5.5kg，蒸馏水70L，加热溶清，加入活性炭脱色(700g×2)，每次15分钟，过滤，滤液搅拌冷却至0-5℃，析晶5小时左右，过滤，用蒸馏水洗涤固体，80℃真空干燥10h，得白色精制品4.5kg。
《一种新的5甲基1苯基21H吡啶酮的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种新的5甲基1苯基21H吡啶酮的制备方法.pdf（5页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
本发明提供一种新的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的制备方法，其特征在于采用反应原料之一溴苯作为反应溶剂，采用水作为本品的析晶及重结晶溶剂，制得产品收率高，纯度高，污染小，适合工业化生产。。
copyright@ 2017-2020 zhuanlichaxun.net网站版权所有经营许可证编号:粤ICP备2021068784号-1