1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物及制备方法 技术领域 ： 本发明涉及 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物及其制备方 法， 特别是 1- 酰基取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物和 1- 烷基取代 -3， 8- 二氮 杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物及其制备方法。
背景技术 ： 桥环类化合物是一类结构较特殊的分子， 可将关键的药效团单元有效 连接整合到其刚性结构中， 形成具有特殊空间构型构象的分子， 从而能匹配生物体内不同 生物大分子的空间结构， 产生不同的生物活性或效用， 很多桥环化合物都具有不同生物活 性， 所以具有广阔的应用价值， 特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有 3， 8- 二氮 杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性， 以下部分为部分专 利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
文献 Eur.J.Med.Chem. ： EN ： 42 ： 2007 ： 293-306 报道了化合物 1 用 3， 8- 二氮杂双 环 [3.2.1] 辛烷片段代替 (2S， 6R)-2， 6- 二甲基哌嗪， 在体外测试中对癌细胞生长抑制有显 著效果， 并且已选为对乳腺癌 MCF-7 细胞体外测试的先导化合物。
文献 Eur.J.Med.Chem. ： EN ： 36 ： 2001 ： 495-506 报道了化合物 2 能够延长心肌动作 电位持续时间， 具有抗心律不齐的作用， 且对钠和钙离子流基本没有影响。
文 献 Farmaco ： EN ： 53 ： 1998 ： 667-674 报 道 了 一 系 列 3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷 -3， 8- 二取代衍生物对中枢神经止痛效果的研究， 其中化合物 3 具有较好效果， 对 μ-opioid 受体的抑制浓度为 55 纳摩尔， 尽管小于吗啡 (2.8 纳摩尔 )， 但是仍然高于其他 类似物， 且不具有成瘾性。
CCR1 趋化因子受体及其主要配体 CCL3(MIP-1α) 和 CCL5(RANTES) 被认为在很多炎症 ( 如类风湿性关节炎， 多发性硬化症和移植排斥反应 ) 发病机制中起作用， 而小分子 的 CCR1 拮抗剂被认为具有很好的临床疗效。文献 Bioorg.Med.Chem.Lett. ； En ： 15 ： 2005 ： 5160-5164 发现化合物 4 对人类 CCR1 趋化因子受体的半数有效抑制浓度达到 30 纳摩尔， 具 有很好的活性。
文献 Bioorg.Med.Chem.Lett ： EN ： 17 ： 2007 ： 5330-5335 报道一系列 2， 6- 二取代哌 啶芳基磺酰胺类衍生物对治疗阿尔茨海默氏病的效果研究。其中化合物 5 作为 γ- 分泌酶 抑制剂有很好的抑制作用。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现， 然 而， 目前的双环结构在空间结构延伸方向上大多依赖于 3 位和 8 位的氮去进行修饰或连接 其他的基团， 因而空间延伸受到限制， 无法满足生物体各种酶， 受体在结构上的多样性。而 且， 目前的很多氮杂双环由于没有亲水性基团， 而又有一定的结构刚性， 因而导致大多数化 合物的水溶性差， 生物利用度不高。 因此， 我们在需要特定的结构修饰进一步改善其类药性 质。
发明内容 ：
本发明的目的是在于提供一种 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物及 制备方法。主要解决目前氮杂双环 [3.2.1] 辛烷结构的桥环化合物在空间结构延伸受到限 制以及化合物的水溶性差的技术问题。改变了现有 1- 取代 - 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生 物的极性或生物代谢性能， 以及能够更好的满足生物体、 各种酶、 受体在结构上的多样性。
技术方案为 ： 一种式 1 所示的 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物及其 药用盐或溶剂化物， 其结构通式见下式 ：
其中 X 和 Y 为取代官能团或氨基的保护基， 选自 H、 C1 ～ C10 直链或含有取代基侧链的烷基、 苄基、 叔丁氧羰基、 烷酰基、 磺酰基中的一种 ； Z 为亚烃基或羰基中的一种。 当Z为 羰基时， G 为羟基、 氨基、 或烷氧基中的一种 ； 当 Z 为亚烃基时， G 为羟基或卤素中的一种。
根据本发明， 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化 物， 优选的化合物是 ： 当式 1 中 Z 为羰基时， 为式 I 所示的 1- 羰基取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物 ：
其中 X 和 Y 为取代官能团或氨基的保护基， 选自 H、 C1 ～ C10 直链或含有取代基侧 链的烷基、 苄基、 2， 4- 二甲氧基苄基、 4- 甲氧基苄基、 叔丁氧羰基、 苄氧羰基、 烷酰基、 芳酰 基、 脲、 硫脲中的一种 ； Ga 为羟基、 氨基或烷氧基中的一种， 优选的烷氧基为甲氧基。
在此基础上， 本发明进一步优选的化合物包括但不限于 ：
I-a ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-b ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-c ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-d ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 乙酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-e ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-f ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-g ： 1- 甲氧羰基 -8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-h ： 1- 甲氧羰基 -8- 甲磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-i ： 1- 甲氧羰基 -8- 乙酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-j ： 1- 甲氧羰基 -8- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-k ： 1- 甲氧羰基 -8- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-l ： 1- 甲氧羰基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-m ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-n ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲磺酰基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-o ： 1- 甲氧羰基 -3- 乙酰基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-p ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲酰胺基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-q ： 1- 甲氧羰基 -3- 乙硫酰胺基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 I-r ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-s ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-t ： 1- 甲氧羰基 -3- 乙酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-u ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-v ： 1- 甲氧羰基 -3- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ； I-w ： 1- 甲酸 -3- 叔丁氧羰基 -8- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ；8烷；
102311439 A CN 102311440
说明书4/19 页I-x ： 1- 甲酰胺 -3- 叔丁氧羰基 -8- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷。 上述提及的化合物结构式如下所示 ：
根据本发明， 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物及其药用盐或溶剂化 物， 优选的化合物是 ： 当式 1 中 Z 为亚烃基时， 为式 II 所示的 1- 亚甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷取代衍生物 ：
其中 X 和 Y 为取代官能团或氨基的保护基， 选自 H、 C1 ～ C10 直链或含有取代基侧 链的烷基、 苄基、 叔丁氧羰基、 烷酰基、 磺酰基中的一种 ； Gb 为羟基或卤素中的一种， 卤素优 选溴。
在此基础上， 本发明进一步优选的化合物包括但不限于 ：
II-a ： 1- 羟甲基 -3- 叔丁氧羰基 -8- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 ；
II-b ： 1- 溴甲基 -3- 叔丁氧羰基 -8- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷。 上述提及的化合物结构式如下所示 ：
上述化合物为一类结构新颖的桥环化合物， 目前无任何文献报道其结构及合成方法。 如式 I 所示的 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物的制备方法， 其特 征是 ： 式 1 中的 Z 为羰基， G 为甲氧基， 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物为 1- 甲氧羰基 -8- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物， 制备步骤 ： 以化合物 1- 甲氧 羰基 -3- 羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 1 为起始原料， 在强碱性条件 下用 N， N- 二 ( 三氟甲磺酰基 ) 苯胺试剂得到 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基 羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 2， 化合物 2 在四 ( 三苯基磷 ) 钯试剂催化氢化条件下 得到 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 3， 所得化合物 3 经四 氧化锇， N- 甲基吗啡啉氧化物氧化得 1- 甲氧羰基 -2， 3- 二羟基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮 杂双环 [2.2.1]-2- 庚烷 4， 化合物 4 用高碘酸钠氧化得 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰基 - 吡咯烷 5， 化合物 5 与苄胺试剂还原胺化得到目标化合物 1- 甲氧羰基 -3- 苄 基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 6， 采用化合物 6 为原料， 经过盐酸甲醇 脱叔丁氧羰基， 8 位氮上在三乙胺做碱， 四氢呋喃为溶剂条件下， 与酸酐或硫代异氰酸酯或 磺酰氯或酰氯反应得到酰基化产物， 其中 R1 为芳基或者烷基 ； 或者在钠氢做碱， 四氢呋喃为 溶剂条件下， 与烷基卤代物反应得到烷基化产物， 其中 R1 为烷基， 最后氢化脱苄得到目标化 合物， 反应式如下 ：
如式 I 所示的 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物的制备方法， 其特征 是： 式 1 中的 Z 为羰基， G 为甲氧基， 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物为 1- 甲 氧羰基 -3- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物， 制备步骤 ： 采用化合物 6 为原料， 经过氢化脱苄， 3 位氮上在三乙胺做碱， 四氢呋喃为溶剂条件下， 与酸酐或硫代异氰酸酯或 磺酰氯或酰氯反应得到酰基化产物， 其中 R1 为芳基或者烷基 ； 或者在钠氢做碱， 四氢呋喃为 溶剂条件下， 与烷基卤代物反应得到烷基化产物， 其中 R1 为烷基， 最后盐酸甲醇脱叔丁氧羰 基得到目标化合物， 反应式如下 ：
如式 I 所示的 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物的制备方法， 其特征 是： 式 1 中的 Z 为羰基， X 为苄基， Y 为叔丁氧羰基， 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 衍生物为 1- 取代 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物， 制备步 骤： 采用化合物 6 为原料， 在甲醇中经氢氧化钠碱性水解得到化合物 I-w， 再酸胺缩合得到 目标化合物 I-x， 制备步骤 ：
如式 II 所示的 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物的制备方法， 其特征是 ： 式 I 中的 Z 为亚烃基， 1- 取代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物为 1- 亚甲基取 代 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷衍生物， 制备步骤 ： 化合物 6， 用氢化铝锂还原得到化合 物 II-a， 化合物 II-a 再溴代得到 1- 溴甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 II-b ：
本发明的有益效果 ： 我们在 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷的 1 位引入羰基类或者 烷基类官能团， 不仅改进了模板的极性， 同时我们以 1- 甲氧羰基化合物为基础， 通过水解 反应， 酸胺缩合反应在 1 位引入了大量的其它基团 ； 通过卤代反应制备了卤代物， 可以经烷 基化反应进一步引入新的基团， 达到改变了这类化合物的脂溶性和代谢性能的目的， 而且 也很可能改变生理活性， 以期发现具有新的生理活性的化合物。
具体实施方式 ： 实施例是对本发明做详细描述， 但本发明并不限于这些实施例。
实施例 1 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷操作步骤 ：
在 50 毫升三口烧瓶中依次加入四氢呋喃 (10 毫升 ) 和 1- 甲氧羰基 -3- 羰基 -7- 叔 丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1] 庚烷 (1 克， 3.7 毫摩尔 )。氮气保护 -78℃下滴加二 ( 三 甲基硅基 ) 氨基锂的四氢呋喃溶液 (1 摩尔 / 升， 4.6 毫升， 4.6 毫摩尔 )。反应体系在氮气 环境下 0℃搅拌半小时， 加入 N， N- 二 ( 三氟甲磺酰基 ) 苯胺 (1.98 克， 5.5 毫摩尔 )， 室温 搅拌 12 小时， 加水 (10 毫升 ) 淬灭。反应液用乙酸乙酯萃取。有机相干燥， 浓缩， 粗产品 柱层析得到 1 克无色油状 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯， 收率 67％。HNMR(CDCl3)δ ： 4.78(s， 1H)， 3.83(s， 3H)， 2.35-2.39(m， 1H)， 2.18-2.26(m， 1H)， 1.56-1.70(m， 2H)， 1.44-1.54(m， 1H)， 1.36(s， 9H)。
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 N， N- 二甲基甲酰胺 (10 毫升 )， 正丁胺 (1.38 克， 7.5 毫摩尔 )， 1- 甲氧羰基 -3- 三氟甲磺酸酯 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚 烯 (1 克， 2.5 毫摩尔 )， 甲酸 (230 毫克， 5 毫摩尔 ) 和二氯 - 二 ( 三苯基磷 ) 钯 (175 毫克，
0.25 毫摩尔 )。氮气保护 60℃下搅拌 12 小时。反应体系浓缩， 粗产品柱层析得到 500 毫 克无色油状 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯， 收率 79 ％。 HNMR(CDCl3)δ ： 6.47(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 6.34(d， J ＝ 5.6Hz， 1H)， 4.79(s， 3H)， 3.88(s， 3H)， 2.22-2.30(m， 1H)， 2.05-2.16(m， 1H)， 1.45-1.52(m， 1H)， 1.42(s， 9H)， 1.18-1.25(m， 1H)。
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 甲氧羰基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烯 (100 毫克， 0.4 毫摩尔 )， 四氢呋喃 (1 毫升 ) 和水 (1 毫升 ) 反应体系在 0℃下搅拌， 加入四氧化锇 (10 毫克， 0.04 毫摩尔 )， N- 甲基吗啡啉氧化物 (94 毫克， 0.8 毫 摩尔 ) 室温搅拌 1 小时。反应体系加入二氯甲烷， 过滤， 浓缩得粗产品 100 毫克无色油状 1- 甲氧羰基 -2， 3- 二羟基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烷， 收率 90％。
1- 甲氧羰基 -2， 3- 二羟基 -7- 叔丁氧基羰基 -7- 氮杂双环 [2.2.1]-2- 庚烷， 加入 高碘酸钠 (342 毫克， 1.6 毫摩尔 ) 室温搅拌 16 小时。反应体系加入二氯甲烷 (20 毫升 )， 搅拌， 过滤， 浓缩， 粗产品 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰基 - 吡咯烷直接用于 下一步。
在 50 毫升单口烧瓶中依次加入 1- 叔丁氧基羰基 -2- 甲氧羰基 -2， 5- 二甲羰 基 - 吡咯烷 (1 克， 3.5 毫摩尔 )， 1， 2- 二氯乙烷 (10 毫升 )， 甲醇 (10 毫升 )， 苄胺 (375 毫克， 3.5 毫摩尔 )。反应体系在 40℃下搅拌半小时， 加入醋酸硼氢化钠 (2.97 克， 14 毫摩尔 )， 40℃搅拌过夜。反应体系加入水 (20 毫升 )， 用乙酸乙酯萃取， 有机相过滤， 粗产品柱层析 得到 500 毫克无色油状 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 烷，收 率 40 ％。HNMR(MeOD)δ ： 7.51(s， 5H)， 4.42(brs， 1H)， 4.32(s， 2H)， 3.78(s， 3H)， 3.61-3.68(m， 1H)， 3.27(s， 1H)， 3.12-3.22(m， 1H)， 2.90-3.03(m， 1H)， 2.20-2.42(m， 3H)， 1.92-2.01(m， 1H)， 1.30(s， 9H)。
实施例 2 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 6(0.15 克， 0.42 毫摩尔 ) 和甲醇 (2 毫升 )， 0℃下滴加氯化氢甲醇溶液 (1 毫 升 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩得到 98 毫克 1- 甲氧羰 基 -3- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-a， 收率 90％。
HNMR(MeOD) δ ： 7.69-7.73(m ， 2H) ， 7.40-7.50(m ， 3H) ， 4.50-4.58(m ， 1H) ， 4.42-4.49(m， 2H)， 3.93-3.99(m， 1H)， 3.88(s， 3H)， 3.80-3.85(m， 1H)， 3.50-3.60(m， 2H)， 2.80-2.82(m， 1H)， 2.25-2.50(m， 3H)。
实施例 3 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-a(40 毫克， 0.15 毫摩尔 ) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (2 毫升 )， 0℃下加入钠氢 (6 毫克， 0.15 毫摩尔， 60％ ) 搅拌 0.5 小时， 滴加碘甲烷 (21 毫克， 0.15 毫摩尔 )， 在一个大气压的氮气环 境中室温搅拌 2 小时。 将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 25 毫克 1- 甲氧羰基 -3- 苄 基 -8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-b， 收率 59％。
HNMR(MeOD) δ ： 7.44-7.53(m ， 5H) ， 4.50-4.58(m ， 1H) ， 4.42-4.49(m ， 2H) ， 3.93-3.99(m ， 1H) ， 3.88(s ， 3H) ， 3.80-3.85(m ， 1H) ， 3.50-3.60(m ， 2H) ， 2.88(s ， 3H) ， 2.80-2.82(m， 1H)， 2.25-2.50(m， 3H)。
实施例 4 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-a(40 毫克， 0.15 毫摩尔 )， 二氯甲烷 (2 毫升 ) 和三乙胺 (30 毫克， 0.3 毫摩尔 )， 0℃下滴 加甲基磺酰氯 (21 毫克， 0.18 毫摩尔 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反 应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 30 毫克 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲磺酰基 -3， 8- 二 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-c， 收率 59％。
HNMR(MeOD)δ ： 7.44-7.53(m， 5H)， 4.47(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 4.35(s， 2H)， 3.82(s， 3H)， 3.75(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.43(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.36(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.11(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.90(s， 3H)， 2.25-2.44(m， 3H)， 1.96-2.04(m， 1H)。
实施例 5 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 乙酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-a(40 毫克， 0.15 毫摩尔 ) 和吡啶 (2 毫升 )， 0℃下滴加乙酸酐 (18 毫克， 0.18 毫摩尔 )， 在
一个大气压的氮气环境中室温搅拌 12 小时。将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 30 毫克 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 乙酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-d， 收率 66％。
HNMR(MeOD)δ ： 7.44-7.52(m， 5H)， 4.63(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 4.34(s， 2H)， 3.73(s， 3H)， 3.61(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.35-3.39(m， 2H)， 3.15(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.20-2.44(m， 3H)， 2.15(s， 3H)， 2.00-2.08(m， 1H)。
实施例 6 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个三口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-a(40 毫克， 0.15 毫摩尔 ) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (2 毫升 )， 0℃下加入钠氢 (7 毫克， 0.18 毫摩尔， 60％ ) 搅拌 0.5 小时， 滴加 N- 甲基甲酰氯 (17 毫克， 0.18 毫摩尔 )， 在一个大气压 的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 20 毫克 1- 甲氧 羰基 -3- 苄基 -8- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-e， 收率 42％。
HNMR(MeOD)δ ： 7.46-7.54(m， 5H)， 4.68(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 4.35(s， 2H)， 3.75(s， 3H)， 3.65(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.35-3.44(m， 2H)， 3.20(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.74(s， 3H)， 2.20-2.44(m， 3H)， 2.00-2.08(m， 1H)。
实施例 7 ： 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个三口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-a(40 毫克， 0.15 毫摩尔 )， 三乙胺 (30 毫克， 0.30 毫摩尔 ) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (2 毫 升 )， 0℃下加入乙基异硫氰酸脂 (16 毫克， 0.18 毫摩尔 ) 搅拌 0.5 小时， 在一个大气压的 氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 20 毫克 1- 甲氧羰 基 -3- 苄基 -8- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-f， 收率 38％。
HNMR(MeOD)δ ： 7.42-7.50(m， 5H)， 4.61(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 4.42(q， J ＝ 8.0Hz， 2H)4.31(s， 2H)， 3.70(s， 3H)， 3.55(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.30-3.38(m， 2H)， 3.12(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.20-2.44(m， 3H)， 2.00-2.08(m， 1H)， 1.23(t， J ＝ 8.0Hz， 3H)。
实施例 8 ： 1- 甲氧羰基 -8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-b(25 毫克， 0.09 毫摩尔 )， 钯碳 (5 毫克， 10％ ) 和甲醇 (5 毫升 )， 在三个大气压的 氢气环境中 50℃搅拌 12 小时。将反应液过滤， 浓缩得到 12 毫克 1- 甲氧羰基 -8- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-g， 收率 71％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.52-4.59(m， 1H)， 3.90(s， 3H)， 3.82-3.86(m， 1H)， 3.52-3.60(m， 2H)， 2.85(s， 3H)， 2.82-2.85(m， 1H)， 2.22-2.44(m， 3H)， 1.96-2.04(m， 1H)。
实施例 9 ： 1- 甲氧羰基 -8- 甲磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-c(30 毫克， 0.09 毫摩尔 )， 钯碳 (20 毫克， 10％ ) 和甲醇 (5 毫升 )， 在三个大 气压的氢气环境中 50℃搅拌 12 小时。将反应液过滤， 浓缩得到 15 毫克 1- 甲氧羰基 -8- 甲 磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-h， 收率 68％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.44-4.48(m， 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.72-3.76(m， 1H)， 3.40-3.45(m， 1H)， 3.32-3.36(m， 1H)， 2.82(s， 3H)， 3.08-3.12(m， 1H)， 2.25-2.44(m， 3H)， 1.96-2.04(m， 1H)。
实施例 10 ： 1- 甲氧羰基 -8- 乙酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在 一 个 单 口 烧 瓶 中 加 入 1- 甲 氧 羰 基 -3- 苄 基 -8- 乙 酰 基 -3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷 I-d(30 毫克， 0.10 毫摩尔 )， 钯碳 (10 毫克， 10％ ) 和甲醇 (5 毫升 )， 在三个大 气压的氢气环境中 50℃搅拌 12 小时。将反应液过滤， 浓缩得到 16 毫克 1- 甲氧羰基 -8- 乙 酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-i， 收率 76％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.61-4.64(m， 1H)， 3.71(s， 3H)， 3.58-3.60(m， 1H)， 3.35-3.39(m， 2H)， 3.12-3.15(m， 1H)， 2.20-2.44(m， 3H)， 2.10(s， 3H)， 2.00-2.04(m， 1H)。
实施例 11 ： 1- 甲氧羰基 -8- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-e(20 毫克， 0.06 毫摩尔 )， 钯碳 (10 毫克， 10％ ) 和甲醇 (5 毫升 )， 在三个大 气压的氢气环境中 50℃搅拌 12 小时。将反应液过滤， 浓缩得到 21 毫克 1- 甲氧羰基 -8- 甲 酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-j， 收率 59％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.61-4.64(m， 1H)， 3.75(s， 3H)， 3.52-3.55(m， 1H)， 3.31-3.36(m， 2H)， 3.10-3.15(m， 1H)， 2.74(s， 3H)， 2.20-2.40(m， 3H)， 1.94-2.00(m， 1H)。
实施例 12 ： 1- 甲氧羰基 -8- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双 环 [3.2.1] 辛烷 I-f(20 毫克， 0.06 毫摩尔 )， 钯碳 (30 毫克， 10％ ) 和甲醇 (5 毫升 )， 在三 个大气压的氢气环境中 50℃搅拌 12 小时。将 4 反应液过滤， 浓缩得到 10 毫克 1- 甲氧羰 基 -8- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-k， 收率 67％。
HNMR(MeOD) δ ： 4.60-4.64(m ， 1H) ， 4.44(q ，J ＝ 8.0Hz ， 2H) ， 3.72(s ， 3H) ， 3.55-3.58(m， 1H)， 3.32-3.38(m， 2H)， 3.15(m， 1H)， 2.24-2.44(m， 3H)， 1.96-2.04(m， 1H)， 1.24(t， J ＝ 8.0Hz， 3H)。
实施例 13 ： 1- 甲氧羰基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 1(0.5 克， 1.39 毫摩尔 )， 钯碳 (50 毫克， 10％ ) 和甲醇 (10 毫升 )， 在三个大 气压的氢气环境中 50℃搅拌 12 小时。将反应液过滤， 浓缩得到 0.3 克 1- 甲氧羰基 -8- 叔 丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-l， 收率 80％。
HNMR(CDCl3)δ ： 3.79(s， 1H)， 3.75(s， 3H)， 2.22-2.36(m， 1H)， 2.08-2.20(m， 2H)， 1.88-1.96(m， 1H)， 1.78-1.86(m， 1H)， 1.70-1.77(m， 1H)， 1.44-1.50(m， 2H)， 1.42(s， 9H)。
实施例 14 ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-l(40 毫克， 0.15 毫摩尔 ) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (2 毫升 )， 0℃下加入钠氢 (6 毫克， 0.15 毫摩尔， 60％ ) 搅拌 0.5 小时， 滴加碘甲烷 (21 毫克， 0.15 毫摩尔 )， 在一个大气压的 氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 30 毫克 1- 甲氧羰 基 -3- 甲基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-m， 收率 71％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.49(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 3.85(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.49(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.25(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.00(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.21-2.54(m， 3H)， 1.92-2.02(m， 1H)， 1.47(s， 9H)。
实 施 例 15 ： 1- 甲 氧 羰 基 -3- 甲 磺 酰 基 -8- 叔 丁 氧 基 羰 基 -3， 8- 二 氮 杂 双 环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-l(40 毫克， 0.15 毫摩尔 )， 二氯甲烷 (2 毫升 ) 和三乙胺 (30 毫克， 0.3 毫摩尔 )， 0℃ 下滴加甲基磺酰氯 (21 毫克， 0.18 毫摩尔 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。 将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 30 毫克 1- 甲氧羰基 -3- 甲磺酰基 -8- 叔丁氧基 羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-n， 收率 58％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.33-4.40(m， 1H)， 4.00-4.10(m， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.42(d， J ＝ 11.6Hz， 1H)， 3.17(d， J ＝ 11.6Hz， 1H)， 2.96(d， J ＝ 11.6Hz， 1H)， 2.87(s， 3H)， 2.08-2.24(m， 3H)， 1.82-1.90(m， 1H)， 1.45(s， 9H)。
实施例 16 ： 1- 甲氧羰基 -3- 乙酰基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1]辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-l(40 毫克， 0.15 毫摩尔 ) 和吡啶 (2 毫升 )， 0℃下滴加乙酸酐 (18 毫克， 0.18 毫摩 尔 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 12 小时。 将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得 到 30 毫克 1- 甲氧羰基 -3- 乙酰基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-o， 收率 65％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.38-4.42(m， 1H)， 4.01-4.15(m， 1H)， 3.84-3.92(m， 1H)， 3.69(s， 3H)， 3.01-3.10(m， 1H)， 2.92-2.98(m， 1H)， 2.08-2.28(m， 2H)， 2.14(s， 3H)， 1.92-1.97(m， 1H)， 1.76-1.81(m， 1H)， 1.48(s， 9H)。
实施例 17 ： 1 甲氧羰基 -3- 甲酰胺基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个三口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-l(40 毫克， 0.15 毫摩尔 ) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (2 毫升 )， 0℃下加入钠氢 (7 毫克， 0.18 毫摩尔， 60％ ) 搅拌 0.5 小时， 滴加 N- 甲基甲酰氯 (17 毫克， 0.18 毫摩尔 )， 在一个大 气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 25 毫克 1 甲 氧羰基 -3- 甲酰胺基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-p， 收率 51％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.33-4.40(m， 1H)， 3.98-4.10(m， 1H)， 3.80-3.92(m， 1H)， 3.67(s， 3H)， 3.08-3.12(m， 1H)， 2.91-2.98(m， 1H)， 2.04-2.21(m， 2H)， 2.04(s， 3H)， 1.93-1.99(m， 1H)， 1.75-1.83(m， 1H)， 1.47(s， 9H)。
实施例 18 ： 1- 甲氧羰基 -3- 乙硫酰胺基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个三口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-l(40 毫克， 0.15 毫摩尔 )， 三乙胺 (30 毫克， 0.30 毫摩尔 ) 和 N， N- 二甲基甲酰胺 (2 毫升 )， 0℃下加入乙基异硫氰酸脂 (16 毫克， 0.18 毫摩尔 ) 搅拌 0.5 小时， 在一个大气压的 氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 23 毫克 1- 甲氧羰 基 -3- 乙硫酰胺基 -8- 叔丁氧基羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-q， 收率 43％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.45(q， J ＝ 8.0Hz， 2H)4.35-4.40(m， 1H)， 4.03-4.12(m， 1H)， 3.88-3.95(m， 1H)， 3.63(s， 3H)， 3.08-3.12(m， 1H)， 2.90-2.97(m， 1H)， 2.08-2.28(m， 2H)， 1.95-1.98(m， 1H)， 1.78-1.84(m， 1H)， 1.46(s， 9H)， 1.25(t， J ＝ 8.0Hz， 3H)。
实施例 19 ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 甲基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-m(30 毫克， 0.11 毫摩尔 ) 和甲醇 (2 毫升 )， 0℃下滴加氯化氢甲醇溶液 (1 毫升 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩得到 15 毫克 1- 甲氧羰 基 -3- 甲基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-r， 收率 77％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.30-4.40(m， 1H)， 4.00-4.10(m， 1H)， 3.75(s， 3H)， 3.38-3.41(m， 1H)， 3.10-3.15(m， 1H)， 2.90-2.95(m， 1H)， 2.82(s， 3H)， 2.04-2.20(m， 3H)， 1.80-1.88(m， 1H)。
实施例 20 ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 甲磺酰基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双 环 [3.2.1] 辛烷 I-n(30 毫克， 0.09 毫摩尔 ) 和甲醇 (2 毫升 )， 0℃下滴加氯化氢甲醇溶液
(1 毫升 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩得到 15 毫克 1- 甲 氧羰基 -3- 甲磺酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-s， 收率 70％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.32-4.38(m， 1H)， 4.05-4.10(m， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.40-3.45(m， 1H)， 3.13-3.17(m， 1H)， 2.94-2.99(m， 1H)， 2.87(s， 3H)， 2.08-2.25(m， 3H)， 1.82-1.88(m， 1H)。
实施例 21 ： 1- 甲氧羰基 -3- 乙酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 乙酰基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双 环 [3.2.1] 辛烷 I-o(30 毫克， 0.10 毫摩尔 ) 和甲醇 (2 毫升 )， 0℃下滴加氯化氢甲醇溶液 (1 毫升 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩得到 14 毫克 1- 甲 氧羰基 -3- 乙酰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-t， 收率 69％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.35-4.40(m， 1H)， 4.03-4.11(m， 1H)， 3.82-3.90(m， 1H)， 3.77(s， 3H)， 3.02-3.08(m， 1H)， 2.94-2.99(m， 1H)， 2.02-2.25(m， 2H)， 2.12(s， 3H)， 1.93-1.99(m， 1H)， 1.72-1.80(m， 1H)。
实施例 22 ： 1- 甲氧羰基 -3- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 甲酰胺基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂 双环 [3.2.1] 辛烷 I-p(25 毫克， 0.08 毫摩尔 ) 和甲醇 (2 毫升 )， 0℃下滴加氯化氢甲醇溶 液 (1 毫升 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩得到 10 毫克 - 甲 氧羰基 -3- 甲酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-u， 收率 58％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.30-4.42(m， 1H)， 3.95-4.05(m， 1H)， 3.82-3.95(m， 1H)， 3.72(s， 3H)， 3.03-3.15(m， 1H)， 2.91-2.97(m， 1H)， 2.06-2.20(m， 2H)， 2.02(s， 3H)， 1.95-2.01(m， 1H)， 1.72-1.85(m， 1H)。
实施例 23 ： 1- 甲氧羰基 -3- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 乙硫酰胺基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂 双环 [3.2.1] 辛烷 I-q(23 毫克， 0.06 毫摩尔 ) 和甲醇 (2 毫升 )， 0℃下滴加氯化氢甲醇溶 液 (1 毫升 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。将反应液浓缩得到 9 毫克 1- 甲 氧羰基 -3- 乙硫酰胺基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-v， 收率 54％。
HNMR(MeOD)δ ： 4.42(q， J ＝ 8.0Hz， 2H)4.32-4.40(m， 1H)， 4.01-4.10(m， 1H)， 3.83-3.91(m， 1H)， 3.72(s， 3H)， 3.02-3.10(m， 1H)， 2.94-2.97(m， 1H)， 2.02-2.24(m， 2H)， 1.92-1.97(m， 1H)， 1.76-1.83(m， 1H)， 1.26(t， J ＝ 8.0Hz， 3H)。
实施例 24 ： 1- 甲酸 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个单口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 1(0.15 克， 0.42 毫摩尔 ) 和甲醇 (2 毫升 )， 0℃下滴加氢氧化钠水溶液 (1 毫 升， 1N)， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。反应液加入 10 毫升水稀释， 0℃下用 1 摩尔 / 升的稀盐酸调节 pH 到 3， 乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩得到 0.13 克 1- 甲酸 -3- 苄 基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-w， 收率 90％。
HNMR(DMSO-d6)δ ： 7.23-7.32(m， 5H)， 4.04(s， 2H)， 3.41(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.82(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.20(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.08(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 1.86-2.01(m， 3H)， 1.77-1.84(m， 2H)， 1.34(s， 9H)。
实施例 25 ： 1- 甲酰胺 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：在一个三口烧瓶中加入 3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛 烷 -1- 甲酸 I-w(0.1 克， 0.29 毫摩尔 )， 羰基二咪唑 (0.14 克， 0.87 毫摩尔 ) 和 N， N- 二甲 基甲酰胺 (2 毫升 )， 在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时后， 加入三乙胺 (88 毫克，0.87 毫摩尔 ) 和氯化铵 (46 毫克， 0.87 毫摩尔 )， 室温搅拌 12 小时。 反应液加入 10 毫升水， 用乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩， 粗产品经硅胶板分离得到 70 毫克 1- 甲酰胺 -3- 苄基 -8- 叔 丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 I-x， 收率 70％。
HNMR(DMSO-d6)δ ： 7.25-7.36(m， 5H)， 4.06(s， 2H)， 3.43(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.85(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.23(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.09(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 1.82-2.00(m， 3H)， 1.79-1.86(m， 2H)， 1.38(s， 9H)。
实施例 26 ： 1- 羟甲基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个三口烧瓶中加入 1- 甲氧羰基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 1(0.5 克， 1.39 毫摩尔 ) 和四氢呋喃 (5 毫升 )， 0℃下加入氢化铝锂 (53 毫克， 1.39 毫摩尔 )。在一个大气压的氮气环境中室温搅拌 2 小时。反应液 0℃下加入 10 毫升水 淬灭， 过滤， 乙酸乙酯萃取， 有机相浓缩得到 0.3 克 1- 羟甲基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 II-a， 收率 65％。
HNMR(MeOD)δ ： 7.49-7.54(m， 5H)， 4.35(d， J ＝ 6.8Hz， 1H)， 4.40(s， 2H)， 3.94(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.74(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.29-3.38(m， 2H)， 3.28(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.10(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)1.98-2.12(m， 3H)， 1.86-1.92(m， 1H)， 1.46(s， 9H)。
实施例 27 ： 1- 溴甲基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷
操作步骤 ：
在一个三口烧瓶中依次加入 1- 羟甲基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双 环 [3.2.1] 辛烷 II-a(0.1 克， 0.30 毫摩尔 )， 二氯甲烷 (5 毫升 ) 和三苯基磷 (118 毫克， 0.45 毫摩尔 )， 0℃下加四溴化碳 (119 毫克， 0.36 毫摩尔 )。在一个大气压的氮气环境中室 温搅拌 12 小时。反应液加入 10 毫升水， 二氯甲烷萃取， 有机相浓缩， 粗产品经硅胶板分离 得到 95 毫克 1- 溴甲基 -3- 苄基 -8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷 II-b， 收 率 81％。
HNMR(MeOD)δ ： 7.46-7.54(m， 5H)， 4.35-4.40(m， 3H)， 3.92(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.71(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 2.88-2.94(m， 2H)， 3.26(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)， 3.14(d， J ＝ 12.8Hz， 1H)1.94-2.10(m， 3H)， 1.84-1.90(m， 1H)， 1.45(s， 9H)。
为了更好地理解本发明的实质， 下面分别用化合物 I-x 和 II-a 对肿瘤细胞株 A549
生长的抑制作用的药理实验结果， 说明其在制药领域中的新用途。
实施例 28 ： 化合物 I-x 对 A549 细胞的细胞毒活性
A549( 人肺癌 ) 细胞用 RPMI 1640 培养基培养， 培养基中含 10 ％的胎牛血清， 100U/mL 青霉素和 100U/mL 的链霉素。细胞以每孔 2500 个细胞加入到 96 孔板中， 在 37℃ 含 5％ CO2 潮湿空气的培养箱中培养 24 小时。
细胞存活率的测定用 MTS 法。细胞经过 24 小时的孵育后， 将新配的化合物 I-x 的二甲亚砜溶液加入到孔中， 浓度从 10uM 开始， 以三倍的稀释度分别稀释到 1.5nM， 总共 9 个浓度。在 37 ℃含 5 ％ CO2 潮湿空气的培养箱中培养 72 小时后， 加入 20μLCellTiter 96 AquenousOne Solution Reagent， 再继续在 37℃培养 4 小时后， 所形成的 formazan 用 Spectra Max 在 590nm 波长下比色， 细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物 I-x 对 A549 细胞 IC50 为 1643nM， 其最大抑制率为 ： 40％。
实施例 29 ： 化合物 II-a 对 A549 细胞的细胞毒活性
A549( 人肺癌 ) 细胞用 RPMI 1640 培养基培养， 培养基中含 10 ％的胎牛血清， 100U/mL 青霉素和 100U/mL 的链霉素。细胞以每孔 2500 个细胞加入到 96 孔板中， 在 37℃ 含 5％ CO2 潮湿空气的培养箱中培养 24 小时。
细胞存活率的测定用 MTS 法。细胞经过 24 小时的孵育后， 将新配的化合物 II-a 的二甲亚砜溶液加入到孔中， 浓度从 10uM 开始， 以三倍的稀释度分别稀释到 1.5nM， 总共 9 个浓度。在 37 ℃含 5 ％ CO2 潮湿空气的培养箱中培养 72 小时后， 加入 20μLCellTiter 96 AquenousOne Solution Reagent， 再继续在 37℃培养 4 小时后， 所形成的 formazan 用 Spectra Max 在 590nm 波长下比色， 细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。
化合物 II-a 对 A549 细胞 IC50 为 192nM， 其最大抑制率为 ： 53％。
实验结论 ： 本实验表明此类化合物对 A549 细胞的生长具有一定的抑制作用， 有可 能发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。
实施例 30 ： 化合物 I-x 的溶解性实验对照
为了验证 3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷类化合物在 1 位引入了羧基衍生物有效 增加了化合物的水溶性， 以 8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷为对照， 进行溶 解性实验。 根据中国药典， 分别称取 30mg 研成细粉的化合物 I-x 与 8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二 氮杂双环 [3.2.1] 辛烷， 与 25℃加入 1mL 蒸馏水中， 隔 5 分钟强力振摇 30 秒钟， 观察 30 分 钟内的溶解情况， 化合物 I-x 无目视可见的溶质颗粒， 而 8- 叔丁氧羰基 -3， 8- 二氮杂双环 [3.2.1] 辛烷仍有可见的颗粒存在。24