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1、10申请公布号CN104119315A43申请公布日20141029CN104119315A21申请号201410222567322申请日20140521C07D401/1220060171申请人丽珠医药集团股份有限公司地址519000广东省珠海市金湾区红旗镇联港工业区双林片区创业北路38号行政研发楼72发明人王燕清谭伟莫德欢周禹54发明名称一种雷贝拉唑钠的制备方法57摘要本发明提供一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下4个步骤1在2氟3氯5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶剂中加入雷贝拉唑，调控温度为3540；2向反应液中加入无水碳酸钠、无水硫酸钠，直至反应液PH为80100，保持温度3540，搅拌反应。
2、2小时；3继续加入正己烷，在3540，搅拌反应2小时；4固液分离、减压烘干即得；该方法工艺简单、产品纯度高、水分低、稳定性好。51INTCL权利要求书1页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页10申请公布号CN104119315ACN104119315A1/1页21一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤1在2氟3氯5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶剂中加入雷贝拉唑，调控温度为3540；2向反应液中加入无水碳酸钠、无水硫酸钠，直至反应液PH为80100，保持温度3540，搅拌反应2小时；3继续加入正己烷，在3540，搅拌反应2小时；4固液分离、减压烘干，得雷。
3、贝拉唑钠。2根据权利要求1的制备方法中，所述的步骤1中2氟3氯5三氟甲基吡啶与乙醇的体积比例为11。3根据权利要求1的制备方法中，所述的步骤2无水碳酸钠、无水硫酸钠的投料质量比为121。4根据权利要求3的制备方法中，所述的步骤2无水碳酸钠、无水硫酸钠的投料质量比优选为151。5根据权利要求1的制备方法中，在步骤2和3之间进一步包含活性碳脱水处理05小时的步骤。权利要求书CN104119315A1/4页3一种雷贝拉唑钠的制备方法技术领域0001本发明属于药物化学领域，特别是涉及雷贝拉唑钠的制备方法。背景技术0002雷贝拉唑钠于1998年12月由日本卫材公司EISAICO，LTD推出。雷贝拉唑钠是。
4、一种具有抗分泌作用的可逆性质子泵抑制剂，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强210倍，作用时间比奥美拉唑短。雷贝拉唑钠治疗胃、食道反流性疾病、胃食道十二指肠溃疡同奥美拉唑比有同样的效果，而比安慰剂、法莫替丁、雷尼替丁更有效。0003目前有关雷贝拉唑钠合成报道的文献很多，公开的合成专利有US5045552、US20050234103、WO2006117802、US20080161579、WO2006024890、WO03101452等。总结合成雷贝拉唑钠的主要方法有00041WO03101452用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后采用冻干的方法获得雷贝拉唑钠。此方法直接将雷贝拉唑钠的水溶液在低温下冻干。
5、，即冻干法结晶。有效地减少了有机溶剂的引入。但对雷贝拉唑的质量要求高，设备投资大并且动力成本高、生产周期长导致生产批量难以放大，因而难以满足工业生产的要求。00052US5045552、US20050234103、US20080161579、WO2006024890等用氢氧化钠水溶液或醇溶液与雷贝拉唑反应，然后反复浓缩，残留物再用其他溶剂结晶得雷贝拉唑钠。此方法以水溶液或单一醇作溶剂反应。因雷贝拉唑钠在水和醇中有很大的溶解度，故产物析晶需要多次浓缩。考虑到拉唑类产品有着因长时间蒸馏而分解、过氧化变色的特性，大生产上较难实现；另外产物浓缩至糖浆状，容易黏附在反应釜壁和搅拌上，给后续加入溶剂结晶时。
6、操作带来不便。00063WO2006117802用氢氧化钠水溶液与雷贝拉唑反应，然后用二氯甲烷萃取，浓缩二氯甲烷，用乙酸乙酯溶解浓缩物再加入惰性溶剂结晶。本发明研究人员经过试验发现由于雷贝拉唑钠在水中的溶解度远大于二氯甲烷，虽在萃取时用大量的氯化钠可使体系饱和，但需用大量二氯甲烷提取，在分液时亦会发生乳化现象，需静置10小时以上才能清晰分层。00074CN101704811涉及一种高纯度雷贝拉唑钠化合物及其制备方法，但通过此法制备需要多次调节PH，操作较繁琐，在大生产中仍不可避免对拉唑类潜在的破坏性且树脂洗脱生产成本较高。00085CN102993179公开了将雷贝拉唑与含有钠离子的碱性化合物。
7、溶于烷基醇类与芳香烃类溶剂组成的混合体系中，充分反应；再向反应后溶液中加入烷烃类和/或醚类溶剂；最后将混合液固液分离，得到雷贝拉唑钠的制备方法。该方法中，发明人实际使用了二甲苯等对人体危害较大的溶剂，不利于生产人员的身体健康及环境保护。发明内容0009本发明的目的在于克服现有技术中存在的不足之处，提供一种工艺简单、产品纯说明书CN104119315A2/4页4度高、水分低、稳定性好的雷贝拉唑钠的制备方法。0010具体来说一种雷贝拉唑钠的制备方法，包括以下步骤00111在2氟3氯5三氟甲基吡啶和乙醇的混合溶剂中加入雷贝拉唑，调控温度为3540；00122向反应液中加入无水碳酸钠、无水硫酸钠，直至。
8、反应液PH为80100，保持温度3540，搅拌反应2小时；00133继续加入正己烷，在3540，搅拌反应2小时；00144固液分离、减压烘干，得雷贝拉唑钠。0015上述的制备方法中，步骤1中2氟3氯5三氟甲基吡啶与乙醇的体积比例为11。0016上述的制备方法中，步骤2无水碳酸钠、无水硫酸钠的投料质量比为121，；优选为151。0017在本发明的一个具体实施方案中，在步骤2和3之间进一步包含活性碳脱水处理的步骤。所述的活性碳脱水处理的时间为05小时。0018本发明提供的方法无需浓缩、萃取或冻干，直接与烷烃类溶剂混合即可使雷贝拉唑钠固体析出，解决了传统制备工艺中存在的种种不足；同时，相比于CN10。
9、2993179的方法，本方法更加安全有效，所制备得到的雷贝拉唑稳定性更好。具体实施例0019实施例10020将在500ML2氟3氯5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶剂2氟3氯5三氟甲基吡啶乙醇为11中加入30G雷贝拉唑，调控温度为36；向反应液中加入无水碳酸钠15G、无水硫酸钠1G，测得反应液PH为85，保持温度3540，搅拌反应2小时。加入1G活性炭脱色05小时，抽滤，加入400ML正己烷，在36搅拌反应2小时，抽滤，用适量正己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末318G，收率9785，纯度999。0021实施例20022将在500ML2氟3氯5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶剂2氟3氯5三氟甲基吡啶乙醇为11中加。
10、入30G雷贝拉唑，调控温度为36；向反应液中加入无水碳酸钠2G、无水硫酸钠1G，测得反应液PH为90，保持温度3540，搅拌反应2小时。加入1G活性炭脱色05小时，抽滤，加入400ML正己烷，在36搅拌反应2小时，抽滤，用适量正己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末323G，收率9800，纯度999。0023实施例30024将在500ML2氟3氯5三氟甲基吡啶和乙醇混合溶剂2氟3氯5三氟甲基吡啶乙醇为11中加入30G雷贝拉唑，调控温度为36；向反应液中加入无水碳酸钠12G、无水硫酸钠1G，测得反应液PH为80，保持温度3540，搅拌反应2小时。加入1G活性炭脱色05小时，抽滤，加入400ML正己烷，在。
11、36搅拌反应2小时，抽滤，用适量正己烷洗涤滤饼，烘干得类白色粉末315G，收率9795，纯度999。0025实施例4稳定性及引湿性试验0026对照例1参照CN102993179实施例2制备雷贝拉唑钠说明书CN104119315A3/4页50027将200G557MMOL雷贝拉唑和20ML无水乙醇、160ML甲苯的混合溶剂加入反应瓶中，搅拌下加入氢氧化钠33G825MMOL，2030搅拌反应2小时，加入活性炭1G搅拌脱色05小时，过滤，滤液加入正庚烷200ML在2030搅拌2小时后升温至3040搅拌1小时，再冷却至2030搅拌2小时后继续冷却至010搅拌3小时得到悬浊液，过滤，滤饼用正庚烷50M。
12、L淋洗，所得滤饼60减压干燥12H得雷贝拉唑钠200G，收率904，纯度994。0028对照例2参照CN102219777A实施例1制备雷贝拉唑钠0029将氢氧化钠334G835MMOL加入2氟3氯5三氟甲基吡啶300ML中2030搅拌至溶解，加入雷贝拉唑300G835MMOL，52搅拌反应2小时，加入1G活性碳搅拌脱色05小时，抽滤，加入200ML正己烷，52搅拌反应2小时，抽滤，滤饼用50ML正己烷洗涤，减压干燥12H得白色粉末309G，收率971，纯度991。0030取本发明实施例1所得钠盐与对照例1及对照例2所得钠盐适量，置玻璃平皿中，分别于条件为高温602、强光照射4500LX500LX，高湿925，RH放置，分别于第0天、第5天、第10天、第15天、第20天取样，考察指标为外观、纯度见表1表3。0031表1高温602条件影响因素试验结果00320033表2强光照射4500LX500LX条件影响因素试验结果00340035表3高湿925，RH条件影响因素试验结果0036说明书CN104119315A4/4页60037由以上表13数据可以看出，在强光、高温、高湿条件下从020天，本发明所得钠盐外观、纯度均无较大变化，明显优于对照例所得钠盐，本发明所得钠盐化学稳定性良好，更加适合药物制剂的制造及长期存储。说明书CN104119315A。