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1、10申请公布号CN104140376A43申请公布日20141112CN104140376A21申请号201310169414222申请日20130510C07C229/22200601C07C227/2220060171申请人王俊科地址734000甘肃省张掖市北环路87号72发明人王俊科魏生龙宗盈晓74专利代理机构兰州中科华西专利代理有限公司62002代理人马正良54发明名称一种合成5氨基乙酰丙酸的方法57摘要本发明涉及一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，包括以下的四个步骤（1）开环反应；（2）N取代邻苯二甲酰亚胺合成；（3）氧化反应；（4）水解反应。本发明工艺路线避免了以前乙酰丙酸的溴化带来。
2、的成本高，危险性大等不足。溴化产品单一，容易分离，同时缩短了生产周期，大大降低了生产成本，提高了该产品的生产安全性。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104140376ACN104140376A1/1页21一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，包括以下步骤1将5卤代甲基呋喃酮溶解在甲醇中，加入催化剂，反应12小时，反应温度为0130度，负压条件下，蒸馏除去过量的甲醇，得到5溴4羟基戊酸甲酯；2将邻苯二甲酰亚胺钾盐溶解在有机溶剂中，然后将步骤（1）中得到的5卤4羟基戊酸甲酯在冰浴下加入体系中，然后缓慢升温至。
3、80OC，反应10小时，负压条件下，蒸除大部分有机溶剂，剩余物加入水中，用乙酸乙酯萃取四次，依次用质量浓度为10碳酸氢钠溶液和水洗涤，蒸出乙酸乙酯，得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺；3在步骤（2）得到产品中加入催化剂，氧化剂，80OC反应12小时，冷却至室温，过滤得到固体，加入甲醇，过滤不溶物，加入水，重结晶得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物白色固体；4将步骤（3）得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物白色固体溶解在25的盐酸溶液中，加热回流12小时，得到的溶液冷却后过滤，加入乙酸乙酯反萃取，水相在减压浓缩必要时在浓缩前加入活性炭脱色，加入乙醇和丙酮重结晶，得到含量为98的5氨基乙酰丙酸的盐。
4、酸盐。2如权利要求1所述一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，其特征在于步骤1中5卤代甲基呋喃酮与醇的投料比为1101000。3如权利要求1所述一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，其特征在于步骤1中的酸性催化剂为包括浓硫酸，或为磷酸，或为杂多酸；或为盐酸，或阳离子交换树脂，或三乙胺，吡啶，4二甲氨基吡啶。4如权利要求1所述一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，其特征在于步骤1中的溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，异丙醇，辛醇。5如权利要求1所述一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，其特征在于步骤2中的溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，水或者它们的混合物。6如权利要求1所述一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，其特征在。
5、于步骤3中的催化剂为杂多酸的吡啶盐，阳离子交换树脂硫酸，聚乙二醇支载的磺酸。7如权利要求1所述一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，其特征在于步骤3中的氧化剂为过氧乙酸，过氧苯甲酸，邻氯过氧苯甲酸，双氧水过二硫酸及其钾盐，其中优选双氧水。权利要求书CN104140376A1/5页3一种合成5氨基乙酰丙酸的方法0001技术领域0002本发明属于有机合成领域，涉及一种合成5氨基乙酰丙酸的方法。背景技术00035氨基乙酰丙酸ALA5氨基乙酰丙酸ALA是一种在自然界动植物中广泛存在的物质,是所有卟啉类化合物叶绿素、血红素和光敏色素等的合成前体。在许多生物体中的生物化学反应如光合作用、维生素B12和血红素的。
6、合成都有5氨基乙酰丙酸的参与。近年来,随着人们对5氨基乙酰丙酸及其衍生物盐和酯类研究的进一步加深,5氨基乙酰丙酸得到了广泛的应用。0004农业方面，5氨基乙酰丙酸及其衍生物可以作为一种对环境无污染的绿色除草剂,也可作为植物生长调节剂。农作物种子经过5氨基乙酰丙酸及其衍生物处理后,种子的出芽率、耐低温性、耐盐碱及耐寒性均得到很大提高，5氨基乙酰丙酸具有光活除草活性，5氨基乙酰丙酸还具有调节植物生长的作用。0005在医药方面，5氨基乙酰丙酸及其衍生物通过光动力（PDT）治疗技术可以治疗皮肤癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、直肠癌、尖锐湿疹、鲜红斑、老年黄斑、粉刺、湿性关节炎等。0006在保健品方面，5氨。
7、基乙酰丙酸及其衍生物可以预防高血脂、高血压、高血糖、预防贫血、促进孩童的成长、增进食欲、增强体力、消除烦躁不安、预防忧郁症等作用。0007在化妆品方面，5氨基乙酰丙酸及其衍生物作为光敏剂可以治疗各种粉刺、难治性痤疮、皮质分泌过多的角质堆积、去除皮脂等难治性疾病。0008总之，5氨基乙酰丙酸及其衍生物在各方面的应用前景非常广阔，因此5氨基乙酰丙酸的应用报道近年来越来越多，合成方法也很活跃。经典的制备5氨基乙酰丙酸的方法是通过光合细菌生物合成，此法虽然原料价廉易得，工艺简单，生物相容性好，但是存在生化反应条件难以控制，产率低,周期长等缺点。因此，化学法引起了人们广泛的兴趣，美国专利US538093。
8、5描述了以呋喃甲胺为原料制备5氨基乙酰丙酸的方法，通过保护氨基，然后使用分子氧通过光化学反应氧化，在金属催化剂作用下水解得到产品。美国专利US5284973描述了四氢呋喃甲胺通过邻苯二甲酰保护氨基，得到的保护化合物在贵金属催化剂作用下，使用过氧化钠在80度条件下氧化得到邻苯二甲酰保护的5氨基乙酰丙酸，然后在酸性条件下脱保护得到产品。美国专利US4325877描述了使用溴乙酰丙酸酯作为原料，但是使用叠氮化物作为氨化步骤来转化为5氨基乙酰丙酸。美国专利US5907058使用二甲酰胺钠作为氨化试剂，与5溴乙酰丙酸甲酯反应，然后水解除去二甲酰基得到5氨基乙酰丙酸盐酸盐。美国专利US6583317描述了。
9、通过六亚甲基四胺作为氨化试剂，与5溴乙酰丙酸酯反应，然后在酸性条件下，高收率水解得到了5氨基乙酰丙酸盐酸盐。0009以乙酰丙酸为原料的方法优点很多，但是存在一个很大的问题3位和5位在溴代说明书CN104140376A2/5页4中选择性接近致使5位分离产率较低。此外丁二酸单乙酯为原料的路线避免了毒性大或昂贵的试剂，反应条件温和，但是从丁二酸单乙酯出发合成，涉及的反应多，纯化过程比较复杂，尤其是最后一步将硝基转化为氨基使用钯作为催化剂，而且催化剂使用量大，增加了合成成本。日本专利（特开平9316041）直接通过丁二酸酐在叔丁醇钾作碱，使用亲核试剂硝基甲烷，然后通过酸化得到5硝基乙酰丙酸，然后通过贵。
10、金属钯作催化剂在酸性条件下得到5氨基乙酰丙酸。虽然步骤比较短，但是从文献中分析，操作繁杂，而且使用的贵金属催化剂使用量比较大，不适宜规模化生产。发明内容0010鉴于上述，本发明的目的在于提供一种操作安全，安全性好，环境友好，产率高的5氨基乙酰丙酸的合成方法,以实现工业化生产和满足人们对5氨基乙酰丙酸的大量需求。0011本发明的目的是采用以下技术方案来实现一种5氨基乙酰丙酸的制备方法，包括以下步骤1将5卤代甲基呋喃酮溶解在甲醇中，加入酸性催化剂，回流反应12小时，反应温度为0130度，在减压条件下，蒸馏除去过量的甲醇，得到5卤4羟基戊酸甲酯；（5卤代甲基呋喃酮的合成方法参照文献合成方法，TETR。
11、AHEDRONLETTERS48200759485952）2将邻苯二甲酰亚胺钾盐溶解二甲基甲酰胺溶剂中，然后将步骤（1）中得到的5卤4羟基戊酸甲酯在冰浴下加入体系中，然后缓慢升温至80OC，反应10小时，通过TLC检测反应完全，在减压条件下，蒸馏除去大部分二甲基甲酰胺，剩余物加入水中，再加入乙酸乙酯萃取四次，用水洗涤，使用无水硫酸钠干燥有机相，减压条件下蒸出乙酸乙酯，得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺；3将步骤（2）中得到的中间体N取代邻苯二甲酰亚胺中加入酸性催化剂，加入双氧水，80OC反应12小时，冷却至室温，过滤得到固体，加入甲醇，过滤不溶物，减压条件下，蒸馏除去水，加入甲醇和水，重结晶得到白。
12、色固体作为中间体N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物；4将步骤3得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物白色固体溶解在25的盐酸溶液中，加热回流12小时，得到的溶液冷却后过滤，加入乙酸乙酯反萃取，水相在减压条件下浓缩必要时在浓缩前加入活性炭脱色，通过丙酮和乙醇的混合物进行纯结晶，得到含量为98的5氨基乙酰丙酸的盐酸盐。0012上述过程可用下述化学方程式表示说明书CN104140376A3/5页5（SCHEME1）上述步骤1中，在酸性或者碱性条件下，通过醇解得到5卤4羟基戊酸酯；5卤代甲基呋喃酮与甲醇的投料比为1101000；酸性催化剂包括浓硫酸，或为磷酸，或为杂多酸，或为阳离子交换树脂，或为三乙胺，或为。
13、吡啶，或为4二甲氨基吡啶；反应溶剂为二氯甲烷，或三氯甲烷，或四氢呋喃，或甲醇，或乙醇，或丙醇，或辛醇。0013步骤2中，反应溶剂为二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，水中的两种或者三种溶剂混合物；其中优选溶剂为二甲基甲酰胺。0014步骤3中，过氧化物包括有机过氧化物和无机过氧化物，有机过氧化物为过氧乙酸，或过氧苯甲酸，或邻氯过氧苯甲酸，无机过氧化物为双氧水，或过二硫酸，或为钾盐；其中优选双氧水。0015本发明采用的技术方案与现有技术相比具有如下优点1，本发明工艺路线避免了以前乙酰丙酸的溴化带来的成本高，危险性大等不足。本法使用5卤代甲基呋喃酮作为原料，溴化产品单一，容易分离，同时缩短了生产周期，大大降低。
14、了生产成本，提高了该产品的生产安全性。00162，本发明的氧化过程可以在水相中进行，生产过程绿色环保。同时氧化产率高，平均含量在98以上。00173，目前一些生产企业使用钯碳还原硝基得到5氨基乙酰丙酸的盐酸盐，生产成本高，本法避免了昂贵的金属催化剂还原。具体实施方式0018下面结合具体实例对本发明的技术方案进一步的描述，但本发明不应仅限于这些实施例。0019实施例1一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，依次包括以下的四个步骤（1）开环反应将178G（01MOL）5溴代甲基呋喃酮溶解在100ML甲醇中，加入1ML硫酸，回流说明书CN104140376A4/5页6反应12小时，负压下蒸馏除去过量的甲醇。
15、，得到200G5溴4羟基戊酸甲酯，收率为95。0020（2）N取代邻苯二甲酰亚胺合成将001MOL，185克邻苯二甲酰亚胺钾盐溶解50ML二甲酰胺溶剂中，然后将（1）步骤中得到的209G（0010MOL）5溴4羟基戊酸甲酯在冰浴下加入体系，然后缓慢升温至80OC，反应10小时，通过TLC检测反应完全，在减压条件下蒸馏除去大部分二甲基甲酰胺，剩余物加入20ML水中，用乙酸乙酯萃取（15ML4），用10ML水洗涤，使用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯，得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺251G，收率90。0021（3）氧化反应取步骤（2）得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺277G中加入摩尔浓度为10杂。
16、多酸的吡啶盐做催化剂，加入106G、质量浓度为30的双氧水，80OC反应12小时，冷却至室温，过滤得到固体，加入15ML甲醇，过滤不溶物，减压条件下，蒸馏除去水，加入10ML甲醇和3ML水，重结晶得到白色固体作为中间体N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物247G，收率95；（4）水解反应将步骤（3）得到N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物275G溶解在40ML、质量浓度为25的盐酸溶液中，加热回流12小时，得到的溶液冷却后过滤，加入20M）乙酸乙酯反萃取，水相在减压条件下浓缩必要时在浓缩前加入活性炭脱色，加入30ML乙醇和丙酮的混合溶液进行纯结晶，乙醇和丙酮体积比32，重结晶得到160G，收率94，得到含量为。
17、98的5氨基乙酰丙酸的盐酸盐。核磁数据与标准品一致。00221HNMRD2O,400MHZ278T,J61HZ,2H,CH2C02,298T,J61HZ,2H,CH2COC,420S,2H,CH2NH3CLIRKBR3125,1718,1400,1175,1033CM1实施例2一种合成5氨基乙酰丙酸的制备方法，依次包括以下的四个步骤（1）开环反应将178G（01MOL）5溴代甲基呋喃酮溶解在100ML甲醇中，加入2G阳离子交换树脂AMBERLYST15，反应12小时，反应温度为80OC度，负压下除去过量的甲醇，得到188G5溴4羟基戊酸甲酯，收率为90。0023（2）N取代邻苯二甲酰亚胺合成将。
18、001MOL,184克邻苯二甲酰亚胺钾盐溶解25ML二甲基亚砜溶剂中，然后将（1）步骤中得到的209G（0010MOL）5溴4羟基戊酸甲酯在冰浴下加入体系，然后缓慢升温至80OC，反应10小时，通过TLC检测反应完全，在减压条件下蒸馏除去大部分二甲基甲酰胺，剩余物加入40ML水中，用乙酸乙酯萃取（15ML4），用10ML水洗涤，使用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯，得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺265G，收率95。0024（3）氧化反应取步骤（2）得到N取代邻苯二甲酰亚胺中间体（277G）中加入摩尔浓度为10杂多酸的吡啶盐做催化剂，加入343克的邻氯过氧苯甲酸，80OC反应8小时，冷却至室。
19、温，过滤得到固体，加入15ML，过滤不溶物，然后再加入10ML水析出固体，将固体过滤，重结晶得到N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物240G，收率94。0025（4）水解反应说明书CN104140376A5/5页7将（3）得到N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物55G溶解在40ML、质量浓度为25的盐酸溶液中，加热回流12小时，得到的溶液冷却后过滤，加入20ML二氯甲烷反萃取，水相在减压条件下浓缩必要时在浓缩前加入活性炭脱色，加入30ML乙醇和丙酮的混合溶液进行纯结晶，乙醇和丙酮体积比32，重结晶得到32G，收率95，得到含量为98的5氨基乙酰丙酸的盐酸盐。核磁数据与标准品一致。0026实施例3（1）开环反应。
20、将178G（01MOL）5溴代甲基呋喃酮溶解在100ML甲醇中，加入2ML三乙胺，回流反应24小时，负压下除去过量的甲醇，得到192G5溴4羟基戊酸甲酯，收率为92。0027（2）N取代邻苯二甲酰亚胺合成将001MOL，185克邻苯二甲酰亚胺钾盐溶解50ML二甲亚砜，然后将步骤（1）中得到的209G（0010MOL）5溴4羟基戊酸甲酯在冰浴下加入体系，然后缓慢升温至80OC，反应10小时，通过TLC检测反应完全，在减压条件下蒸馏除去大部分二甲亚砜，剩余物加入20ML水中，用乙酸乙酯萃取（15ML4），用10ML水洗涤，使用无水硫酸钠干燥乙酸乙酯，蒸出乙酸乙酯，得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺26。
21、1G，收率95。0028（3）氧化反应取步骤（2）得到中间体N取代邻苯二甲酰亚胺277G中加入摩尔浓度为10杂多酸做催化剂，加入343克的邻氯过氧苯甲酸，80OC反应8小时，冷却至室温，过滤得到固体，加入15ML甲醇，过滤不溶物，然后再加入10ML水析出固体，将固体过滤，重结晶得到N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物240G，收率94。0029（4）水解反应将（3）得到N取代邻苯二甲酰亚胺氧化产物55G溶解在40ML25的盐酸溶液中，加热回流12小时，得到的溶液冷却后过滤，加入20ML二氯甲烷反萃取，水相在减压条件下浓缩必要时在浓缩前加入活性炭脱色，加入30ML乙醇和丙酮的混合溶液，乙醇和丙酮体积比32，重结晶得到32G，收率95，得到含量为98的5氨基乙酰丙酸的盐酸盐。核磁数据与标准品一致。0030上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本法明的的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡是根据本发明的精神实质所作出的等效变化或修饰，都涵盖在本法明的保护范围之内。说明书CN104140376A。