B型肝炎抗病毒剂
相关申请
本申请要求在2011年12月21日提出申请的美国临时专利申请号61/578,716和在2012年10月3日提出申请的美国临时专利申请号61/709,331的优先权。所述申请的全部内容都以全文引用的方式并入本文中。
发明背景
慢性B型肝炎病毒(HBV)感染是一种显著的全球健康问题，其感染超过5％的世界人口(在世界范围内超过3.5亿人并且在美国125万个个体)。
尽管可使用预防性HBV疫苗，但是由于次最佳治疗选择和发展中国家的大部分地区中持续的新感染者比率，慢性HBV感染的负担仍是明显未满足的全世界医疗问题。当前治疗不可治愈并且限于仅两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)；药物抗性、低功效和耐受性问题限制了它们的影响。HBV的治愈率低至少部分是由于受感染肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续性。但是，HBV DNA的持续抑制减缓肝病进展并且有助于预防肝细胞癌。HBV感染患者的当前治疗目标旨在将血清HBV DNA减少到低或不可检测的程度，并且最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。
本领域中需要治疗、改善或预防HBV感染的新颖治疗剂。以单一疗法或与其它HBV治疗或辅助治疗组合的形式向受HBV感染的患者施用所述治疗剂可导致预后显著改良、疾病进展减弱和血清转化 率提高。
发明概述
本文提供可用于治疗人类HBV感染的化合物。
因此，在一个方面中，本文提供式(I)化合物或其盐、溶剂合物或N-氧化物：
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在实施方案中，式(I)化合物具有式(II)：
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或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，式(II)化合物具有式(IIa)、(IIb)和(IIc)。
在另一实施方案中，式(I)化合物具有式(III)：
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在另一方面中，本文提供具有式IV的化合物：
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或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，式IV化合物具有式IVa、IVb和IVc，或所述化合物的药学上可接受的盐。
在另一方面中，本文提供式V化合物：
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或其药学上可接受的盐。
在又一方面中，本文提供式VI化合物：
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或其药学上可接受的盐。
在实施方案中，式VI化合物具有式VIa或VIb，或所述化合物的药学上可接受的盐。
在另一方面中，本文提供式VII化合物：
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或其药学上可接受的盐。
本文还提供包含本文提供的化合物(在本文中也称作“本发明化合物”)的组合物。在一实施方案中，组合物是药物组合物并且进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
在一方面中，本文提供一种在有需要的个体中治疗、根除、减少、 减缓或抑制HBV感染的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在另一方面中，本文提供一种在有需要的个体中减少与HBV感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在又一方面中，本文提供一种在有需要的个体中减少HBV感染复发的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在再一方面中，本文提供一种在有需要的个体中减少HBV感染的不利生理影响的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本文还提供在有需要的个体中诱导缓解由HBV感染引起的肝损伤的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在另一方面中，本文提供一种在有需要的个体中减少针对HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本文还提供一种在有需要的个体中预防性治疗HBV感染的方法，其中所述个体患有潜伏的HBV感染，所述方法包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在任何上述方法中，化合物可与额外治疗剂联合施用。在实施方案中，额外治疗剂选自由以下组成的组：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、逆转录酶抑制剂、TLR-激动剂和独特或未知机制的药剂及其组合。
在另一实施方案中，额外治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂疗法，包括属于干扰素类别的生物药剂，如干扰素α2a或2b或改良的干扰素(如聚乙二醇化干扰素α2a、α2b、λ)；或TLR调节剂如TLR-7 激动剂或TLR-9激动剂，或阻止病毒进入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒剂如核苷或核苷酸或非核苷(非核苷酸)聚合酶抑制剂，和独特或未知机制的药剂(包括破坏HBV复制或持续性需要的其它必需病毒蛋白或宿主蛋白的功能的药剂)。
在联合疗法的实施方案中，逆转录酶抑制剂是以下中的至少一个：齐多夫定(Zidovudine)、去羟肌苷(Didanosine)、扎西他滨(Zalcitabine)、ddA、司他夫定(Stavudine)、拉米夫定(Lamivudine)、阿巴卡韦(Abacavir)、恩曲他滨(Emtricitabine)、恩替卡韦(Entecavir)、阿立他滨(Apricitabine)、阿替韦拉平(Atevirapine)、利巴韦林(ribavirin)、阿昔洛韦(acyclovir)、泛昔洛韦(famciclovir)、伐昔洛韦(valacyclovir)、更昔洛韦(ganciclovir)、缬更昔洛韦(valganciclovir)、替诺福韦(Tenofovir)、阿德福韦(Adefovir)、PMPA、西多福韦(cidofovir)、依非韦伦(Efavirenz)、奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)或依曲韦林(Etravirine)。
在联合疗法的另一实施方案中，TLR-7激动剂选自由SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)与AZD8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)组成的组。
在所述联合疗法的实施方案中，化合物与额外治疗剂共同配制。在另一实施方案中，所述化合物与额外治疗剂共同施用。
在联合疗法的另一实施方案中，与单独施用在有需要的个体中预防性治疗HBV感染中达到类似结果需要的至少一种额外治疗剂相比，施用本发明化合物允许在更低的剂量或频率下施用额外治疗剂。
在联合疗法的另一实施方案中，在施用治疗有效量的本发明化合物之前，已知个体对选自由以下组成的组的化合物具有难治性：HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、独特衣壳组装调节剂、独特或未知机制的抗病毒化合物及其组合。
在所述方法的又一实施方案中，与施用选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、独特衣壳组装调节剂、独特或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组的化合物相比，施用本发明化合物更大程度地减少个体中的病毒载量。
在另一实施方案中，与施用选自由HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、独特衣壳组装调节剂、独特或未知机制的抗病毒化合物及其组合组成的组的化合物相比，施用本发明化合物导致较低的病毒突变和/或病毒抗性发生率。
附图简述
出于说明本发明的目的，图示中描绘出本发明的某些实施方案。但是，本发明并不限于图示中所描绘的实施方案的确切排列和手段。
图1是说明荧光猝灭体外HBV组装分析的方案。所述分析利用突变C150HBV衣壳蛋白，其中将所有野生型半胱氨酸突变成丙氨酸，但C末端半胱氨酸残基被保存并用荧光BoDIPY-FL染料标记。HBV C150Bo蛋白的荧光信号在衣壳组装过程期间减弱，并且因此监测反应的荧光得到关于衣壳组装程度的良好读数。
发明详述
本文提供可用于治疗和预防人类HBV的化合物。在非限制性方面中，所述化合物通过与HBV衣壳相互作用调节和/或破坏HBV组装，得到毒力大大降低的缺陷性病毒颗粒。本发明化合物具有有效的抗病毒活性，呈现有利代谢、组织分布、安全性和药学特性，并且适用于人类中。
HBV衣壳蛋白在病毒生命周期期间起基本作用。HBV衣壳/核蛋白形成在细胞间通过期间保护病毒基因组的亚稳的病毒颗粒或蛋白质壳，并且还在病毒复制过程中起中心作用，所述病毒复制过程包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒粒子形态形成与排出。衣壳结构还 响应环境因素，允许在病毒进入后脱壳。自始至终，已发现适当的衣壳组装对病毒感染性来说是关键的。
HBV衣壳蛋白的重要功能使病毒衣壳蛋白序列承受严格的进化限制，引起观察到的低序列可变性和高保守性。自始至终，在HBV衣壳中扰乱它的组装的突变是致命的，并且干扰衣壳稳定性的突变使病毒复制严重减弱。药物靶标越保守，患者获得的复制能力抗性突变越少。实际上，慢性感染患者的HBV衣壳中的天然突变在全长蛋白质中的183个残基中仅累积4个残基。因此，HBV衣壳组装抑制剂与现存的HBV抗病毒剂相比可以引起较低的药物抗性出现率。此外，在与靶向传统NA酶活性位点的药物相比时，靶向HBV衣壳的药物疗法可较不易于有药物抗性突变。描述结合病毒衣壳并抑制HIV、鼻病毒和HBV复制的化合物的报道为病毒衣壳蛋白作为抗病毒药物靶标提供强大的药理学概念证明。
在一个方面中，本发明化合物通过破坏、加速、减少、延缓和/或抑制不成熟或成熟颗粒的正常病毒衣壳组装和/或拆卸，从而诱导异常衣壳形态并引起抗病毒效应如破坏病毒粒子组装和/或拆卸、病毒粒子成熟和/或病毒排出，用于HBV治疗。在一个实施方案中，衣壳组装的干扰剂与成熟或不成熟病毒衣壳相互作用干扰衣壳的稳定性，因此影响组装和/或拆卸。在另一实施方案中，衣壳组装的干扰剂干扰病毒衣壳的稳定性、功能和/或正常形态需要的蛋白质折叠和/或盐桥，从而破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸。在又一实施方案中，本发明化合物结合衣壳并改变细胞多蛋白和前体的代谢，引起蛋白质单体和/或寡聚物和/或异常颗粒的异常累积，其导致细胞毒性和感染细胞死亡。在另一实施方案中，本发明化合物导致最佳稳定性的衣壳的形成失败，影响病毒的有效脱壳和/或拆卸(例如在感染期间)。
在一个实施方案中，本发明化合物在衣壳蛋白不成熟时破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸。在另一实施方案中，本发明化合物在衣壳蛋白成熟时破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸。在又一实施方案中， 本发明化合物在病毒感染期间破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸。在又一实施方案中，破坏和/或加速衣壳组装和/或拆卸减弱HBV病毒感染性和/或减少病毒载量。在又一实施方案中，破坏、加速、抑制、延缓和/或减少衣壳组装和/或拆卸从宿主有机体根除病毒。在又一实施方案中，从宿主根除HBV有利地消除慢性长期疗法的需要和/或减少长期疗法的持续时间。
在一个实施方案中，本文所述的化合物适合于单一疗法并且有效抵抗天然或自然HBV菌株并抵抗对当前已知的药物具有难治性的HBV菌株。在另一实施方案中，本文所述的化合物适合用于联合疗法中。
在另一实施方案中，本发明化合物可用于调节(例如，抑制、破坏或加速)HBV cccDNA活性的方法中。在又一实施方案中，本发明化合物可用于减少或防止HBV cccDNA形成的方法中。
定义
如本文所用，以下各术语在这个部分中都具有与它相关的意义。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常了解的意义相同的意义。一般来说，本文所用的命名和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域中众所周知并普遍采用的。
本文所用的冠词“一个(种)”(“a”和“an”)指一个或多个(即指至少一个)的所述冠词的语法宾语。举例来说，“元件”意指一个元件或多个元件。此外，使用术语“包括(including)”以及其它形式如“include”、“includes”和“included”不具有限制性。
本文所用的术语“约”应被本领域的普通技术人员了解并应在使用它的上下文中在一定程度上变化。本文所用的术语“约”在指可测量的值如量、持续时间等等时旨在涵盖偏离指定值±20％或±10％、更优 选±5％、甚至更优选±1％并还更优选±0.1％的变化，因此变化合适于进行公开的方法。
本文所用的术语“衣壳组装调节剂”指破坏和/或加速和/或抑制和/或阻碍和/或延缓和或减少和/或修改正常衣壳组装(例如在成熟期间)和/或正常衣壳拆卸(例如在感染期间)和/或干扰衣壳稳定性、从而诱导异常衣壳形态和功能的化合物。在一个实施方案中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装和/或拆卸，从而诱导异常衣壳形态。在另一实施方案中，衣壳组装调节剂与主要衣壳组装蛋白(CA)相互作用(例如，在活性位点处结合、在变构位点处结合、修改和/或阻碍折叠等等)，从而破坏衣壳组装和/或拆卸。在又一实施方案中，衣壳组装调节剂导致CA的结构和/或功能(例如，CA组装、拆卸、结合到底物、折叠成合适构象的能力等等)受干扰，其减弱病毒感染性和/或使病毒致死。
本文所用的术语“文献描述的衣壳组装调节剂”指非本发明化合物的衣壳组装调节剂。
将本文所用的术语“治疗”(“treatment”或“treating”)定义为出于治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、改善、改良或影响HBV感染、HBV感染的症状或发展HBV感染的潜能的目的，向患者施加或施用治疗剂，即本发明化合物(单独或与另一药剂联合)，或向患者的分离组织或细胞系施加或施用治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，所述患者患有HBV感染、HBV感染的症状或发展HBV感染的潜能。所述治疗可基于从药物基因组学领域获得的知识被特别调整或修改。
本文所用的术语“预防”(“prevent”或“prevention”)意指若无病症或疾病发生，则无病症或疾病发展，或若病症或疾病已经发展，则无进一步病症或疾病发展。还考虑到预防一些或所有与病症或疾病相关的症状的能力。
本文所用的术语“患者”、“个体”或“受试者”指人类或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜和宠物，如绵羊、牛、猪、犬、 猫和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人类。
本文所用的术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”指无毒性但足以得到期望生物结果的药剂量。所述结果可以是疾病的体征、症状或病因减少和/或缓解，或生物系统的任何其它期望改变。任一个体病例中的适当的治疗量可由本领域的普通技术人员使用常规实验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”指材料如载体或稀释剂不会消除化合物的生物活性或性质并且相对不具毒性，即材料可向个体施用而不引起非期望的生物效应或不会以有害方式与组合物中含有的任一组分相互作用。
本文所用的语言“药学上可接受的盐”指从药学上可接受的无毒性酸制备的所施用化合物的盐，所述无毒性酸包括无机酸、有机酸、其溶剂合物、水合物或包合物。所述无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、六氟磷酸、柠檬酸、葡萄糖酸、苯甲酸、丙酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、阿桑尼酸(amsonic acid)、巴莫酸(pamoic acid)、对甲苯磺酸和甲磺酸。适当的有机酸可选自例如脂肪族、芳香族、羧酸和磺酸类别的有机酸，其实例是甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑姆酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(benzenesulfonic或besylate)、硬脂酸、磺胺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等等。此外，作为非限制性实例，药学上可接受的盐包括碱土金属盐(例如钙或镁)、碱金属盐(例如钠依赖性或钾)和铵盐。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、 稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，涉及在患者内或向患者携带或输送在本发明内可用的化合物，使得它可执行它的预期功能。通常，将所述构建体从身体的一个器官或部分携带或输送到身体的另一器官或部分。从可与制剂的其它成分包括可用于本发明内的化合物相容并且不伤害患者的意义上说，各载体必须是“可接受的”。一些可用作药学上可接受的载体的材料的实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素与其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状磺蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原质的水；等渗盐水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；和其它用于药物制剂中的无毒相容物质。如本文所用的“药学上可接受的载体”还包括任何和所有包衣、抗细菌剂和抗真菌剂，和吸收延迟剂和与可用于本发明内的化合物的活性相容并且对患者来说生理上可接受的类似物。还可将辅助性活性化合物并入到组合物中。“药学上可接受的载体”可进一步包括可用于本发明内的化合物的药学上可接受的盐。用于本发明实践中的药物组合物中可包括的其它额外成分是本领域众所周知并且描述于例如Remington's Pharmaceutical Sciences(Genaro编,Mack Publishing Co.,1985,Easton,PA)中，其以引用方式并入本文中。
本文所用的术语“组合物”或“药物组合物”指至少一种可用于本发明内的化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有利于向患者或受试者施用化合物。本领域中已存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、经口、经气雾、非经肠、经眼、经肺和局部施用。
除非另外指明，否则本文所用的术语“烷基，”自身或作为另一取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，C1-6意指1 至6个碳原子)并且包括直链、支链或环状取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基和环丙基甲基。最优选的是(C1-C6)烷基，特别是乙基、甲基、异丙基、异丁基、正戊基、正己基和环丙基甲基。
本文所用的术语“取代烷基”意指被1个、2个或3个取代基取代的如上文所定义的烷基，所述取代基选自由以下组成的组：卤素、-OH、烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、-C(＝O)OH、三氟甲基、-C≡N、-C(＝O)O(C1-C4)烷基、-C(＝O)NH2、-SO2NH2、-C(＝NH)NH2和-NO2，优选地含有一或两个选自卤素、-OH、烷氧基、-NH2、三氟甲基、-N(CH3)2和-C(＝O)OH的取代基，更优选地选自卤素、烷氧基和-OH。取代烷基的实例包括但不限于2,2-二氟丙基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。
除非另外指明，否则本文所用的术语“杂烷基”自身或与另一术语组合意指被所述数量的碳原子与一或两个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成的稳定直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子可置放在杂烷基的任何位置处，包括杂烷基的剩余部分与它连接片段之间，以及连接到杂烷基中的最远端碳原子。实例包括：-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2-CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3和-CH2CH2-S(＝O)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如像-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。优选的杂烷基具有1至10个碳。
除非另外指明，否则本文所用的术语“烷氧基”单独或与其它术语组合使用意指具有如上文所定义的指定碳原子数并经由氧原子连接到分子的剩余部分的烷基，例如像甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)和高级同系物与异构体。优选的是(C1-C3)烷氧基，特别是乙氧基和甲氧基。
除非另外指明，否则本文所用的术语“卤代”或“卤素”单独或作为 另一取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子，优选地，氟、氯或溴，更优选地，氟或氯。
本文所用的术语“环烷基”指单环状或多环状非芳香族基团，其中形成环的各原子(即，骨架原子)是碳原子。在一个实施方案中，环烷基是饱和或部分不饱和环烷基。在另一实施方案中，环烷基与芳香族环稠合。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：
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单环状环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。二环状环烷基包括但不限于四氢萘基、茚满基和四氢并环戊二烯。多环状环烷基包括金刚烷和降莰烷。术语环烷基包括“不饱和非芳香族碳环基”或“非芳香族不饱和碳环基”，两个都指如本文定义的非芳香族碳环，所述非芳香族碳环含有至少一个碳碳双键或一个碳碳三键。
本文所用的术语“杂环烷基”或“杂环基”指含有1至4个各自选自O、S和N的环杂原子的杂脂环基。在一个实施方案中，各杂环烷基在它的环系统中具有4至10个原子，前提条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。在另一实施方案中，杂环烷基与芳香族环稠合。在一个实施方案中，氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且氮原子可任选地被季铵化。除非另外指明，否则杂环系统可连接在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子处。实质上杂环可以是芳香族或非芳香族杂环。在一个实施方案中，杂环是杂芳基。
3元杂环烷基的实例包括但不限于氮丙啶。4元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁烷和β内酰胺。5元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。杂环烷基的其它非限制性实例是：
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非芳香族杂环的实例包括单环状基团，如氮丙啶、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、1,4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、高哌嗪、高六氢吡啶、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧庚英和环氧己烷。
本文所用的术语“芳香族”指具有一个或多个多不饱和环并且具有芳香族特征的碳环或杂环，即具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n是整数。
除非另外指明，否则本文所用的术语“芳基”单独或与其它术语组合使用意指含有一个或多个环(通常1个、2个或3个环)的碳环芳香族系统，其中所述环可以侧基方式连接在一起如联苯或可被稠合如萘。芳基的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选的实例是苯基和萘基， 最优选的是苯基。
本文所用的术语“芳基-(C1-C3)烷基”意指其中1至3碳亚烷基链连接到芳基的官能团，例如-CH2CH2-苯基。优选的是芳基-CH2-和芳基-CH(CH3)-。术语“取代芳基-(C1-C3)烷基”意指芳基被取代的芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选的是取代芳基(CH2)-。类似地，术语“杂芳基-(C1-C3)烷基”意指其中1至3碳亚烷基链连接到杂芳基的官能团，例如-CH2CH2-吡啶基。优选的是杂芳基-(CH2)-。术语“取代杂芳基-(C1-C3)烷基”意指杂芳基被取代的杂芳基-(C1-C3)烷基官能团。优选的是取代杂芳基-(CH2)-。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳香族”指具有芳香族特征的杂环。多环状杂芳基可包括一个或多个部分饱和的环。实例包括以下部分：
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杂芳基的实例还包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(特别是2-嘧啶基和4-嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(特别是2-吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(特别是3-吡唑基和5-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基和1,3,4-噁二唑基。
多环状杂环和杂芳基的实例包括吲哚基(特别是3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基和7-吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(特别是1-异喹啉基和5-异喹啉基)、1,2,3,4-四氢异 喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(特别是2-喹喔啉基和5-喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8-萘啶基、1,4-苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5-萘啶基、苯并呋喃基(特别是3-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基和7-苯并呋喃基)、2,3-二氢苯并呋喃基、1,2-苯并异噁唑基、苯并噻吩基(特别是3-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基和7-苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(特别是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(特别是2-苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯烷基(pyrrolizidinyl)和喹啉烷基(quinolizidinyl)。
本文所用的术语“取代”意指原子或原子的组置换氢作为连接到另一基团的取代基。术语“取代”进一步指任何程度的取代，即单-取代、二-取代、三-取代、四-取代或五-取代，其中所述取代是允许的。取代基被独立地选择并且取代可在任何化学上可实现的位置处。在一个实施方案中，取代基的数目在1与4之间变化。在一个实施方案中，取代基的数目在1与3之间变化。在一个实施方案中，取代基的数目在1与2之间变化。
本文所用的术语“任选地取代”意指提及的基团可被取代或不被取代。在一个实施方案中，提及的基团任选地被零个取代基取代，即提及的基团不被取代。在另一实施方案中，提及的基团任选地被一个或多个个别地并独立地选自本文所述基团的额外基团取代。
在一个实施方案中，取代基独立地选自由以下组成的组：氧代、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、烷基(包括直链、支链和/或不饱和烷基)、取代或未取代环烷基、取代或未取代杂环烷基、氟烷基、取代或未取代杂烷基、取代或未取代烷氧基、氟烷氧基、-S-烷基、S(＝O)2烷基、-C(＝O)NH[取代或未取代烷基或取代或未取代苯基]、-C(＝O)N[H或烷基]2、-OC(＝O)N[取代或未取代烷基]2、-NHC(＝O)NH[取代或未取代烷基或取代或未取代苯基]、-NHC(＝O)烷基、-N[取代或未取代烷基]C(＝O)[取代或未取代烷基]、 -NHC(＝O)[取代或未取代烷基]、-C(OH)[取代或未取代烷基]2和-C(NH2)[取代或未取代烷基]2。在另一实施方案中，举例来说，任选取代基选自氧代、氟、氯、溴、碘、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CF3、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCH2CF3、-S(＝O)2-CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)-NHCH3、-NHC(＝O)NHCH3、-C(＝O)CH3和-C(＝O)OH。在又一个实施方案中，取代基独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、-OH、C1-6烷氧基、卤素、氨基、乙酰胺基、氧代和硝基。在又一实施方案中，取代基独立地选自由以下组成的组：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、乙酰胺基和硝基。如本文所用，在取代基是烷基或烷氧基时，碳链可以是支链、直链或环状，其中直链是优选的。
本发明化合物
本发明涉及可用于治疗和预防人类HBV的化合物的发现。在一个方面中，本发明化合物适用于HBV治疗，其通过破坏、加速、减少、延缓和/或抑制不成熟或成熟颗粒的正常病毒衣壳组装和/或拆卸，从而诱导异常衣壳形态并引起抗病毒效应(如破坏病毒粒子组装和/或拆卸，和/或病毒粒子成熟和/或病毒排出)。
本文公开的衣壳组装干扰剂可用作单一疗法和/或以新颖的跨类别组合方案的形式用于治疗人类HBV感染。与呈现不同作用机制(MOA)并且在病毒生命周期中的不同阶段起作用的药物的联合疗法由于附加或协同抗病毒作用可实现更大功效。临床评价的HIV治疗方案显示，联合疗法改良减小病毒载量的功效，并且显著减小抗病毒抗性的发生。用于治疗C型肝炎(HCV)病毒感染的联合疗法还显著提高持续抗病毒响应和根除率。因此，使用本发明HBV衣壳组装抑制剂与例如NA药物的组合可能比当前护理标准实现更显著的抗病毒作用和疾病根除率。
衣壳组装在HBV基因组复制中起重要作用。HBV聚合酶结合前 基因组HBV RNA(pgRNA)，并且pgRNA衣壳化必须在HBV DNA合成之前发生。此外，已充分确立，cccDNA复制中间体的核累积需要衣壳将HBV DNA穿梭到核，所述中间体负责在核苷抑制疗法存在下维持慢性HBV复制。因此，本发明HBV衣壳组装干扰剂在单独或与现存核苷药物组合使用时有可能通过病毒基因组复制的协同或附加抑制而具有增加HBV根除率并进一步减少cccDNA累积。本发明衣壳组装干扰剂还可改变正常核蛋白降解，潜在地引起改变的MHC-1抗原呈递，此转而可通过免疫刺激活性增加血清转化/根除率，更有效地除去感染细胞。
在一个方面中，药物抗性对慢性HBV感染的当前疗法产生重大威胁，并且跨类别的联合疗法是用于延缓药物抗性菌株的发生的行之有效的策略。本发明衣壳组装干扰剂在单独或与另一HBV疗法组合施用时可提供增强的药物抗性特性和改良的慢性HBV管理。
用于本发明内的化合物可使用有机合成领域中熟知的技术合成。合成所需的起始材料和中间体可从商业来源获得或根据本领域技术人员已知的方法合成。
在一个方面中，本发明化合物是式(I)化合物，或其盐、溶剂合物或N-氧化物：
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其中：
环A是单环状或二环状芳基或单环状或二环状杂芳基环；
环B是单环状或二环状芳基或单环状或二环状杂芳基环；
R1是SO2N(R6)R7或C(＝O)N(H)R6；
R2和R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-(L)m-OR8、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-CH(R8)2、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、-(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6烷基、-C1-C6氟烷基和-C1-C6杂烷基；
R3是C或S(＝O)；
R4是H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-C1-C3烷基-(C3-C6环烷基)或-(L)m-芳基，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基或芳基任选地被0至5个选自R2的取代基取代；
R6和R7独立地选自由以下组成的组：H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被0至5个选自R2的取代基取代，或连接到同一N原子的R6和R7基团与它们连接的N原子一起形成任选取代C2-C10杂环烷基环，其中所述环任选地包含选自O、C＝O、S(O)m、NR4S(O)m、NR4(C＝O)或N-R4的部分，并且其中所述环烷基或杂环烷基环任选地被0至5个选自R2的取代基取代；
各R8在每次出现时都独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被0至5个选自R2的取代基取代；或两个连接到同一N或C原子的R8基团与它们连接的N或C原子一起形成任选取代C2-C10杂环烷基或C3-C10杂环烷基，其中所述环任选 地包含选自O、C＝O、S(O)m、NR4S(O)m、NR4(C＝O)或N-R4的部分，并且其中所述环任选地被0至5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C2-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C2-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被0至5个选自R2的取代基取代；
x和y在每次出现时都独立地选自由0、1、2、3和4组成的组；
L在每次出现时都独立地是选自以下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)m-、-(C3-C7亚环烷基)、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；以及
m每次出现时都独立地是0、1或2。
在一个实施方案中，环A是任选地被0至3个选自R2的取代基取代的单环状芳基环。在另一实施方案中，环A是任选地被0至3个选自R2的取代基取代的单环状杂芳基环。在又一实施方案中，环A是任选地被0至3个选自R2的取代基取代的二环状芳基环。在又一实施方案中，环A是任选地被0至3个选自R2的取代基取代的二环状杂芳基环。在又一实施方案中，环A任选地被零个选自R2的取代基取代。
在一个实施方案中，环B是任选地被0至3个选自R5的取代基取代的单环状芳基环。在另一实施方案中，环B是任选地被0至3个选自R5的取代基取代的单环状杂芳基环。在又一实施方案中，环B是任选地被0至3个选自R5的取代基取代的二环状芳基环。在又一实施方案中，环B是任选地被0至3个选自R5的取代基取代的二环状杂芳基环。在又一实施方案中，环B任选地被零个选自R5的取代基取代。
在一个实施方案中，B是苯基；A是芳基或杂芳基；R1是SO2N(R6)R7或C(＝O)N(H)R6。
在一个实施方案中，A是苯基；B是苯基；R3是C；R1是SO2N(R6)R7或C(＝O)N(H)R6。
在一个实施方案中，A是苯基；B是苯基；x是零；R3是C；R1是SO2N(R6)R7或C(＝O)N(H)R6；其中取代基R1和R3相对于彼此在1,3-位(或间位-取代)。
在一个实施方案中，A是苯基；B是苯基；x是零；R3是C；R1是SO2N(R6)R7；其中取代基R1和R3相对于彼此在1,3-位(或间位-取代)。
在一个实施方案中，A是苯基；B是苯基；x是零；R3是C；R1是C(＝O)N(H)R6；其中取代基R1和R3相对于彼此在1,3-位(或间位-取代)。
在一个实施方案中，x是零。在另一实施方案中，x是1并且R2是卤基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式(II)化合物，或其盐、溶剂合物或N-氧化物：
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其中环B、R5、y、R4、R2、x和R6具有上文针对式I提供的定义。
在一实施方案中，式(II)化合物是式(IIa)化合物，或其盐、溶剂合物或N-氧化物：
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其中R5、y、R2在每次出现时都个别地并且x在每次出现时都个别地具有上文针对式I提供的定义，并且G1是碳或氮。
在另一实施方案中，式(II)化合物是式(IIb)化合物，或其盐、溶剂合物或N-氧化物：
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其中R5、y、R2、x和R6具有上文针对式I提供的定义，并且其中(CH2)1-6基团可任选地进一步被OH、C1-6烷基或OC1-6烷基取代。
在另一实施方案中，式(II)化合物是式(IIc)化合物，或其盐、溶剂合物或N-氧化物：
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其中R5、y、R2在每次出现时都个别地并且x在每次出现时都个别地具有上文针对式I提供的定义，并且G1是H、烷基或取代烷基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式(III)化合物，或其盐、溶剂合物或N-氧化物：
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在一个方面中，本文提供具有式IV的化合物：
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或其药学上可接受的盐；
其中
R4是H或C1-C6烷基；
其中各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：CH3、C1-C6烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、 -(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基和-C1-C6三卤代烷基；
L在每次出现时都独立地是选自以下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；
各R8在每次出现时都独立地是H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被0至5个选自R2的取代基取代；
R10是OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1至3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：OH、卤基、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基；
w是0、1或2；
x每次出现时都独立地选自由0、1、2、3和4组成的组；
y每次出现时都独立地选自由1、2和3组成的组；
z每次出现时都独立地选自由0、1、2和3组成的组；
m每次出现时都独立地是0、1或2。
在式IV的一个实施方案中，R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤基、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基；
在一个实施方案中，式IV化合物具有式IVa：
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或其药学上可接受的盐。
在式IV或IVa的实施方案中，
各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：CH3、C1-C6烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6和三卤代烷基；
R10是OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1至3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基、C(O)-C1-C6烷基和C(O)-C1-C6烷氧基；
在式IV或IVa的其它实施方案中，各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：CH3、C1-C6烷氧基、卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基和三氯甲基；
R10是OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6氟烷基、C1-C6二氟烷基、C1-C6三氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、 -NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基与C(O)-C1-C6烷氧基。
在式IV和IVa的其它实施方案中，R5(即(R5)y)是3-F、3-Cl、3-CH3、3-CH2F、3-CHF2、4-F、3-CH3-4-F、3-Cl-4-F、3-Br-4-F、3,4,5-三氟、3,4,5-三氯或3-氯-4,5-二氟。在另一实施方案中，w是1或2。
在式IV和IVa的另外其它实施方案中，
R11是键或C1-C3亚烷基；
R10是OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基或苯基，其中所述C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基或苯基任选地被1至5个选自卤素、-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基的取代基取代；以及
z是0或1。
在另一实施方案中，式IV化合物具有式IVb：
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或其药学上可接受的盐；
其中G1在每次出现时都独立地选自CH3、OCH3、卤素、CF3、 CCl3、CH2Cl、CCl2H、CF2H、CH2F和CF3；
G2是H、C1-C4烷基或卤素；
G3是OH、CH2OH或CH2CH2OH；
G4是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基或苯基，其中所述苯基任选地独立地被1至5个选自卤素、-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基的取代基取代；以及
y是1、2或3。
在式IVb的一实施方案中，其中G1在每次出现时都独立地选自卤素、CF3、CCl3、CH2Cl、CCl2H、CF2H、CH2F和CF3；
在另一实施方案中，式IV化合物具有式IVc：
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或其药学上可接受的盐；
其中X是卤素；
G1是氢或卤素；
G2是H、C1-C4烷基或卤素；以及
G4是H、卤素、C1-C4烷基或OH。
在式IVc的一个实施方案中，G2是C1-C4烷基或卤素，并且其中G2是在苯基环的2位、3位或4位。
在另一方面中，本文提供式V化合物：
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或其药学上可接受的盐；
其中
R4是H或C1-C6烷基；
G1是H或C1-C6烷基；
其中各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：-C1-C6烷基、卤素、-CN、-NO2、-(L)m-OR8、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-CH(R8)2、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、-(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基和-C1-C6三卤代烷基；
L在每次出现时都独立地是选自以下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3 亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；
各R8在每次出现时都独立地是H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基；
n是1、2、3、4、5或6；
x每次出现时都独立地选自由0、1、2、3和4组成的组；
y每次出现时都独立地选自由1、2和3组成的组；以及
m每次出现时都独立地是0、1或2。
在式(V)的一个实施方案中，
各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN、-NO2、C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基和-C1-C6三 氟烷基；以及
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-OH、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基。
在式(V)的另一实施方案中，
各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基和三氯甲基；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：-OH、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基。
在式(V)的又另一实施方案中，
各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：-OH、C1-C6烷基、卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基和三氯甲基；以及
各R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-C1-C6烷基或-C1-C6烷氧基。
在另一方面中，本文提供式VI化合物：
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或其药学上可接受的盐；
其中
R4是H或C1-C6烷基；
G1是H或C1-C6烷基；
其中各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-CH(R8)2、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、-(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基和-C1-C6三卤代烷基；
L在每次出现时都独立地是选自以下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；
各R8在每次出现时都独立地是H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、 -C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R10是OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1至3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基；
w是0、1或2；
x每次出现时都独立地选自由0、1、2、3和4组成的组；
y每次出现时都独立地选自由0、1、2、3和4组成的组；
z每次出现时都独立地选自由0、1、2和3组成的组；
m每次出现时都独立地是0、1或2。
在式VI的某些实施方案中，
各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基和-C1-C6三卤代烷基；
R10是OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6卤代烷基、 -C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1至3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基、C(O)-C1-C6烷基和C(O)-C1-C6烷氧基；
在式VI的另一实施方案中，
各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基和三氯甲基；
R10是OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6氟烷基、C1-C6二氟烷基、C1-C6三氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基与C(O)-C1-C6烷氧基。
在式VI的其它实施方案中，R5是3-F、3-Cl、3-CH3、3-CH2F、 3-CHF2、4-F、3-CH3-4-F、3-Cl-4-F、3-Br-4-F、3,4,5-三氟、3,4,5-三氯或3-氯-4,5-二氟。在另一实施方案中，w是1或2。
在式VI的又另一实施方案中，
R11是键或C1-C3亚烷基；
R10是OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基或苯基，其中所述C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基或苯基任选地被1至5个选自卤素、-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基的取代基取代；以及
z是0或1。
在另一实施方案中，式VI化合物具有式VIa：
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或其药学上可接受的盐；
其中G1在每次出现时都独立地选自CH3、OCH3、卤素、CF3、CCl3、CH2Cl、CCl2H、CF2H、CH2F和CF3；
G2是H、C1-C4烷基或卤素；
G3是OH、CH2OH或CH2CH2OH；
G4是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基或苯基，其中所述苯基任选地独立地被1至5个选自卤素、-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基的取代基取代；以及
y是1、2或3。
在一实施方案中，式VI化合物具有式VIaa：
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或其药学上可接受的盐；
其中G1在每次出现时都独立地选自C1-C6烷基、OC1-C6烷基、卤素、CF3、CCl3、CH2Cl、CCl2H、CF2H、CH2F和CF3；
G2是H、C1-C4烷基或卤素；
G3是OH、CH2OH或CH2CH2OH；
G4是H、OH、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基或苯基，其中所述苯基任选地独立地被1至5个选自卤素、-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基的取代基取代；以及
y是1、2或3。
在另一实施方案中，式VI化合物具有式VIb：
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或其药学上可接受的盐；
其中X是卤素；
G1是氢或卤素；
G2是H、C1-C4烷基或卤素；以及
G4是H、卤素、C1-C4烷基或OH。
在另一方面中，本文提供式VII化合物：
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或其药学上可接受的盐；
其中
R4是H或C1-C6烷基；
其中各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-CH(R8)2、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、-(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基和-C1-C6三卤代烷基；
L在每次出现时都独立地是选自以下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；
各R8在每次出现时都独立地是H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1至5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2 的取代基取代；
R10是H、C1-C6烷基、-(L)m-C(＝O)C1-C6烷基、-(L)m-C(＝O)C3-C10环烷基、-(L)m-C(＝O)OC1-C6烷基、-(L)m-C(＝O)OC3-C10环烷基，其中所述烷基或环烷基任选地被卤素、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基或-C1-C6三卤代烷基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被0至3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基；
x每次出现时都独立地选自由0、1、2、3或4组成的组；
y每次出现时都独立地选自由1、2和3组成的组；
z是0或1；以及
m每次出现时都独立地是0、1或2。
在式VII的一个实施方案中，各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基和-C1-C6三卤代烷基；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被0至3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基、C(O)-C1-C6烷基和C(O)-C1-C6烷氧基；
在式VII的一实施方案中，
各R5在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基和三氯甲基；
R11是键或C1-C3亚烷基；
R2在每次出现时都独立地选自由以下组成的组：卤素、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基和C(O)-C1-C6烷基与C(O)-C1-C6烷氧基。
在式VII的一实施方案中，R5是3-F、3-Cl、3-CH3、3-CH2F、3-CHF2、4-F、3-CH3-4-F、3-Cl-4-F、3-Br-4-F、3,4,5-三氟、3,4,5-三氯或3-氯-4,5-二氟。在另一实施方案中，R2是H、C1-C4烷基或卤素。在又一实施方案中，R10是C(＝O)C3-C10环烷基，其中所述环烷基任选地被卤素、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基或-C1-C6三卤代烷基取代。
应了解，本文中本发明的描述应以与化学键合的规律和规则一致的形式进行解释。在一些情况下，可能需要去除氢原子以在任一给定位置处容纳取代基。
注意到针对本文所述一般结构而言，被两个或更多个变量(R基团、G基团等)取代的环可指示例如相邻取代模式(例如化合物960D1和960D2)或成对(例如化合物916)取代模式。
式I至式VII，包括其药学上可接受的盐，以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体、阻转异构体或外消旋体的优选实施方案展示于以下表1中并且也认为是“本发明化合物”。(表1的一些化合物不包括羟基上的氢；应了解，“-O”指示所述位置处的羟基取代基)。
合成方法编码指实验部分中提供的合成方法。例如，“A19B03C15”指针对区域A使用中间体A19，针对区域B使用中间 体B03，和针对区域C使用中间体C15，并且“GA”指一般合成程序G和A。
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本发明进一步包括包含式(I)化合物或其盐、溶剂合物或N-氧化物的组合物。在一个实施方案中，组合物是药物组合物并且进一步包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明化合物的制备
式(II)化合物可通过方案1中说明的反应顺序制备。
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可使式(IV)化合物与氯磺酸反应，产生式(V)磺酰氯。可使式(V)化合物与式HNR6R6的仲胺或伯胺在例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或其混合物的溶剂中，优选在例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的叔碱存在下反应，得到式(VI)化合物，其可通过酰胺键与胺偶联，得到式(II)化合物。酰胺偶联可在以下条件下进行：在偶联剂，例如但不限于DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、HBTU(O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵)、HCTU(六氟磷酸(2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵)、TBTU(四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲)或PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-鏻))存在下在例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物的溶剂中，和在例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的叔碱的任选存在下。或者，可使式(V)磺酰氯与氯化试剂反应，得到式(VII)酰氯，所述氯化试剂例如但不限于亚硫酰氯、光 气、双光气或三光气。然后可使式(VII)化合物与胺在例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或其混合物的溶剂中，在不促进磺酰氯基团与胺反应的条件下反应，得到式(VIII)化合物，然后可使式(VIII)化合物与胺HNR6R6在例如但不限于四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、或其混合物的溶剂中并在例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的叔碱存在下反应，得到式(II)化合物。
式(III)化合物可通过方案2中说明的反应方案制备。
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可使式(IX)化合物与式HNR6R6的仲胺或伯胺在例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或其混合物的溶剂中，在例如但不限于DCC、EDC、HBTU、HATU、HCTU、TBTU或PyBOP的偶联剂存在下，在例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物的溶剂中和在例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的叔碱的任选存在下反应，得到式(X)化合物。可用例如但不限于氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱处理式(X)化合物，得到式(XI)化合物。可使式(XI)化合物与仲胺或伯胺在例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或其混合物的溶剂中，在例如但不限于DCC、EDC、HBTU、HATU、HCTU、TBTU或PyBOP的偶联剂存在下，在例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物的溶剂中和在例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的叔碱的任选 存在下反应，得到式(III)化合物。
本发明化合物可具有一个或多个立体中心，并且各中心可独立地以R构型或S构型形式存在。在一个实施方案中，本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应了解，本文所述化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用性质的外消旋、光学活性、区域异构体和立体异构体形式或其组合。
光学活性形式的制备可以任何合适方式，非限制性实例包括通过用再结晶技术分辨外消旋形式、从光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离实现。在一个实施方案中，利用一种或多种异构体的混合物作为本文所述的治疗性化合物。在另一实施方案中，本文所述的化合物含有一个或多个手性中心。所述化合物通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成和/或对映异构体和/或非对映异构体的混合物的分离。化合物和其异构体可通过任何方式获得，非限制性实例包括化学方法、酶方法、分步结晶、蒸馏和色谱法。
本文所述的方法和制剂包括使用具有任何本发明化合物结构的化合物的N-氧化物(若适当)、结晶形式(也称为多晶型物)、溶剂合物、非晶相和/或药学上可接受的盐，以及具有相同活性类型的所述化合物的代谢产物和活性代谢产物。溶剂合物包括水、醚(例如四氢呋喃、甲基叔丁基醚)或醇(例如乙醇)溶剂合物、乙酸盐等等。在一个实施方案中，本文所述化合物以与药学上可接受的溶剂如水和乙醇的溶剂化形式存在。在另一实施方案中，本文所述的化合物以非溶剂化形式存在。
在一个实施方案中，本发明化合物可以互变异构体的形式存在。所有互变异构体都包括在本文提出的化合物的范畴内。
在一个实施方案中，将本文所述化合物制备成前药。“前药”指在体内转化成母体药物的药剂。在一个实施方案中，在体内施用后，前 药以化学方式转化成化合物的生物、药物或治疗活性形式。在另一实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程以酶促方式代谢成化合物的生物、药物或治疗活性形式。
在一个实施方案中，例如，本发明化合物的芳香环部分上的位点易于进行各种代谢反应。在芳香环结构上并入适当取代基可减少、最小化或消除这种代谢途径。在一个实施方案中，适于减小或消除芳香环对代谢反应的易感性的取代基仅举例来说是氘、卤素或烷基。
本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子由具有相同原子数但原子质量或质量数与在自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子置换。适合包括在本文所述的化合物中的同位素的实例包括但不限于2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。在一个实施方案中，同位素标记的化合物可用于药物和/或底物组织分布研究中。在另一实施方案中，用例如氘的较重同位素取代得到更大代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求。在又一实施方案中，用例如11C、18F、15O和13N的正电子发射同位素取代在正电子发射断层扫描(PET)研究中用于检查底物受体占据情况。同位素标记的化合物通过任何合适方法或通过使用适当同位素标记的试剂代替以其它方式采用的未标记试剂制备。
在一个实施方案中，本文所述的化合物通过其它方式标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物和具有不同取代基的其它有关化合物使用本文所述和以下所述的技术和材料合成，例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-17卷(John Wiley and Sons,1991)；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)；Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley and Sons,1991),Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers公司，1989),3月,Advanced Organic Chemistry,第4版(Wiley1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry,第4版,第A和B卷(Plenum2000,2001)，和Green和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版(Wiley1999)(所有参考文献的所述公开内容都以引用方式并入)。物理引入在本文提供的式中发现的不同部分，通过使用适当的试剂和条件修改制备本文所述的化合物的一般方法。
本文所述的化合物使用从可商业来源获得或使用本文所述的程序制备的化合物开始的任何合适程序合成。
在一个实施方案中，保护反应性官能团如羟基、胺基、亚胺基、硫代或羧基以避免它们非所需地参与反应。使用保护基来阻断一些或所有反应性部分并防止所述基团参与化学反应，直到保护基被去除。在另一实施方案中，各保护基可通过不同方式去除。在完全不同的反应条件下裂解的保护基满足差异去除的要求。
在一个实施方案中，保护基通过酸、碱、还原条件(例如像氢解)和/或氧化条件去除。如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基的基团是酸不稳定性基团，并且用于在用Cbz基(其可通过氢解去除)和Fmoc基(其是碱不稳定性基团)保护的氨基存在下保护羧基和羟基反应性部分。在用如氨基甲酸叔丁酯的酸不稳定基或用酸和碱稳定但可水解去除的氨基甲酸酯阻断的胺基的存在下，羧酸和羟基反应性部分用碱不稳定性基团阻断，例如但不限于甲基、乙基和乙酰基。
在一个实施方案中，羧酸和羟基反应性部分用可水解去除的保护基如苄基阻断，同时能够与酸氢键结合的胺基用如Fmoc的碱不稳定性基团阻断。羧酸反应性部分通过转化成本文例示的简单酯化合物(其包括转化成烷基酯)进行保护，或用如2,4-二甲氧基苄基的可氧化去除的保护基进行阻断，同时共存氨基用氟化物不稳定性氨基甲酸甲 硅烷酯阻断。
烯丙基阻断基在酸和碱保护基存在下可用，因为前者稳定并随后通过金属或π酸催化剂去除。例如，烯丙基阻断的羧酸用Pd催化反应在酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或碱不稳定的乙酸酯胺保护基存在下去保护。保护基的又一形式是连接化合物或中间体的树脂。只要将残基连接到树脂，官能团就被阻断并且不反应。一旦从树脂释放，官能团就能反应。
阻断/保护基通常可选自：
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其它保护基加上适用于产生和去除保护基团的技术的详细说明描述于以下中：Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,NY,1999和Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994，所述公开内容以引用方式并入本文中。
分析
HBV衣壳蛋白组装试验
根据由Zlotnick和同事描述的方法(Nature Biotechnology2006, 24:358)研发荧光猝灭体外组装HBV分析。所述分析是基于以下观察：HBV核蛋白的C端在衣壳形成期间聚集在一起。这个分析利用突变C150HBV衣壳蛋白质，其中所有野生型半胱氨酸突变成丙氨酸，但C末端半胱氨酸残基被保存并用荧光BoDIPY-FL染料标记。HBVC150Bo蛋白具高荧光性，但是在衣壳组装过程期间荧光大大降低。因此，所述分析通过监测经标记衣壳C150Bo蛋白的荧光测量测试化合物调节衣壳组装的能力和效力。
在典型的分析中，将突变HBV C150蛋白(氨基酸1-150、C49A、C61A、C107A、150C)克隆到基于T7RNA-聚合酶的表达载体中，在大肠杆菌中表达并纯化成均质二聚体。将纯化HBV核蛋白脱盐并用BODIPY-FL染料标记。
在非限制性实施方案中，在96孔板格式中实施组装分析。在50mM Hepes缓冲液(pH7.5)和150mM NaCl中进行组装反应。将化合物与HBV CA蛋白一起预孵育15min，并通过添加NaCl开始组装反应。使反应在室温下继续1小时。
为了测定对衣壳组装的影响，最初在4种不同浓度下筛选各测试化合物：10μM、3μM、1μM和0.3μM，一式两份。主要目标是在10uM的组装分析中显示活性的化合物并且所述活性化合物的代表性组展示于表1中。在如本文别处描述的随访研究中确定识别的要目标。在所述实验中HBV CA组装的已知调节剂如HAP-1和BAY41-4109用作对照化合物并呈现与文献一致的EC50值。通过剂量-反应曲线分析确定测试化合物的EC50值。
HBV抗病毒测试
在细胞分析中测试在HBV组装分析中具有活性的化合物的活性和毒性。在第一抗病毒分析中，使用斑点印迹法估计化合物在产生HBV的肝癌细胞系中抑制HBV复制的能力。
简单地说，用含有不同浓度的测试化合物的完全培养基孵育汇合的单层HepG2-2.2.15细胞。三天后，将培养基更换成含有适当稀释测试化合物的新鲜培养基。在最初施用测试化合物六天后，收集细胞培养上清液并进行细胞裂解。将样品施加到Nylos膜上并通过UV交联将DNA固定到膜上。预杂交后，添加HBV探针并进行杂交过夜。将膜暴露于Kodak胶片；从HBV DNA含量(EC50)的减少计算抗病毒活性。从活性化合物的剂量反应曲线计算抗病毒活性的EC50。通过使用标准阳性对照化合物ETV、BAY41-4109和HAP-1监测随时间推移的分析性能。
在所述相同HepG2-2.2.15细胞系中使用如由制造商(Promega)推荐使用的基于CellTiter Blue的细胞毒性分析测量化合物细胞毒性(TC50)。为了确认并详述所述结果，使用稳定HBV细胞系HepG2.2.15并且通过实时PCR测量抗HBV效力和通过CellTiter Blue测量细胞毒性对活性化合物进行第二抗病毒分析。在此分析中，在细胞接种24小时后，将HepG2-2.2.15细胞与含有不同浓度的测试化合物的培养基一起培育，其中使用BAY41-4109和HAP-1作为阳性对照。三天后，将培养基更换成含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基。最初施用测试化合物六天后，收集细胞培养物，然后使用QIAamp96DNA Blood Kit(Qiagen)进行HBV DNA萃取。稀释萃取的HBV DNA并通过实时PCR进行分析。通过绘制Ct值对HBV质粒标准物量的曲线产生标准曲线。类似于上述方法通过应用染料摄取法(CellTiter Blue kit,Promega)测定细胞毒性。
HBV前基因组RNA(pgRNA)掺入的防止。
在HBV复制的两个不同细胞培养物模型中基于本发明化合物抑制细胞外和细胞内HBV DNA产生的能力评估本发明化合物的抗病毒活性。为了评估所述效应是否是因为细胞内衣壳组装被破坏，进行可对细胞内病毒衣壳以及衣壳化的前基因组RNA和DNA进行定量的颗粒-凝胶分析。所述分析依赖于病毒衣壳从无衣壳/核的亚单元和 病毒pg-RNA与DNA的琼脂糖凝胶分离。
治疗方法
本发明包括一种治疗有需要的个体的HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明还包括一种在有需要的个体中减少与HBV感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明进一步包括一种在有需要的个体中减少HBV感染复发的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明还包括一种在有需要的个体中减少HBV感染的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明进一步包括一种在有需要的个体中减少、减缓或抑制HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明还包括一种在有需要的个体中诱导缓解HBV感染导致的肝损伤的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明进一步包括一种在有需要的个体中减少HBV感染的长期抗病毒疗法的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明还包括一种在有需要的个体中根除HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的本发明化合物。
本发明进一步包括一种在有需要的个体中预防性治疗HBV感染的方法，其中所述个体患有潜伏的HBV感染，所述方法包括向所述 个体施用治疗有效量的本发明化合物。
在一个实施方案中，本文所述的方法进一步包括施用至少一种选自由以下组成的组的治疗剂：核苷酸/核苷类似物、进入抑制剂、融合抑制剂和所述或其它抗病毒机制的任一组合。在另一实施方案中，共同配制本发明化合物和至少一种额外治疗剂。在又一实施方案中，共同施用本发明化合物和至少一种额外治疗剂。
在一个实施方案中，个体对其它治疗类别的HBV药物(例如HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂、独特或未知机制的抗病毒化合物等等或其组合)具有难治性。在另一实施方案中，与其它治疗类别的HBV药物减少罹患HBV感染的个体的病毒载量的程度相比，本发明方法更大程度地减少个体的病毒载量。
在一个实施方案中，本发明方法减少罹患HBV感染的个体的病毒载量，因此允许使用较低剂量或联合疗法的不同方案。
在一个实施方案中，本发明方法比其它类别的HBV药物产生更低的病毒突变和/或病毒抗性的发生率，从而允许长期疗法并使治疗方案改变的需要最小化。
在一个实施方案中，本发明方法使血清转化率提高超过当前治疗方案的血清转化率。
在一个实施方案中，本发明方法使正常健康状况提高和/或正常化和/或恢复，引起正常健康状况的完全复原，恢复预期生活，和/或在需要的个体中使病毒感染消退。
在一个实施方案中，本发明方法从感染HBV的个体根除HBV，从而消除长期和/或终身治疗的需要，或缩短治疗的持续时间，和/或使其它抗病毒剂的剂量减少。
因此，在一个实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式II化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IIa化合物或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IIb化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IIc化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式III化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IV化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IVa化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IVb化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IVc化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式V化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式VI化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式VIa化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式VIb化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式VII化合物或其药学上可接受的盐。
因此，在一个实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物318。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物890。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物826。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物891。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物903。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物917。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物924。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物922。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物955D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物955D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物129。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物132。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物142。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物278。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物305。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物318。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物404。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物507。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物531。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物597D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物634。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物694。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物754。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物758。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物768。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物803。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物820。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物919。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物824_D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物824_D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物825_D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物825_D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物826。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物843。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物851。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1157。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物867_D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物867_D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物875。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1161。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物901。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物903。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物916。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物960D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV 感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物960D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物953。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物922。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物924。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物927。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物931。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物935。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物942。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物946D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物946D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物 955D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物955D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物952。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物958。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物964D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物964D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物976D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物988。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1008。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物 1021。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1022。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1035。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1078D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1086。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1091。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1105。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1114。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1126。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1134CT1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1134CT2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1149。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1281D1。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1281D2。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1116。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1130。
在另一实施方案中，本文提供一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1135D1。
联合疗法
本发明化合物旨在用于与一种或多种用于治疗HBV感染的额外化合物组合。所述额外化合物可包含本发明化合物或已知用于治疗、预防或减少HBV感染的症状或效应的化合物。所述化合物包括但不限于HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳组装调节剂和具有影响HBV生命周期和/或影响HBV感染结果的独特或未知机制的其它药剂。
在非限制性实例中，本发明化合物可与一种或多种选自由以下组成的组的药物(或其盐、溶剂合物或前药)组合使用：
HBV逆转录酶抑制剂、和DNA与RNA聚合酶抑制剂，包括但不限于：拉米夫定(3TC、干安能(Zeffix)、海托韦(Heptovir)、肝安能(Epivir)和肝安能-HBV)、恩替卡韦(博路定(Baraclude)、贝乐克(Entavir))、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)(肝适能(Hepsara)、普旺(Preveon)、双-POM PMEA)、替诺福韦双索酯富马酸盐(韦瑞德(Viread)、TDF或PMPA)；
干扰素，包括但不限于干扰素α(IFN-α)、干扰素λ(IFN-λ)和干扰素γ(IFN-γ)；
病毒进入抑制剂；
病毒成熟抑制剂；
文献描述的衣壳组装调节剂，例如但不限于BAY41-4109；
独特或未知机制的化合物，例如但不限于AT-61((E)-N-(1-氯-3-氧代-1-苯基-3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-烯-2-基)苯甲酰胺)、AT-130((E)-N-(1-溴-1-(2-甲氧基苯基)-3-氧代-3-(六氢吡啶-1-基)丙-1-烯-2-基)-4-硝基苯甲酰胺)和相似类似物。
在另一实施方案中，额外治疗剂选自免疫调节剂或免疫刺激剂疗法，其包括属于干扰素类别的生物试剂，如干扰素α2a或2b或改良 的干扰素(如聚乙二醇化干扰素α2a、α2b、λ)；或TLR调节剂(如TLR-7激动剂或TLR-9激动剂)，或阻止病毒进入或成熟或靶向HBV聚合酶的抗病毒剂(如核苷或核苷酸或非核苷(核苷酸)聚合酶抑制剂)和独特或未知机制的药剂(包括破坏HBV复制或持续性所需的其他必需病毒蛋白质或宿主蛋白质的功能的药剂)。
在联合疗法的实施方案中，逆转录酶抑制剂和/或DNA和/或RNA聚合酶抑制剂：齐多夫定、去羟肌苷、扎西他滨、ddA、司他夫定、拉米夫定、阿巴卡韦、恩曲他滨、恩替卡韦、阿立他滨、阿替韦拉平、利巴韦林、阿昔洛维、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、缬更昔洛韦、替诺福韦、阿德福韦、PMPA、西多福韦、依法韦仑、奈韦拉平、地拉韦啶或依曲韦林。
在联合疗法的另一实施方案中，TLR-7激动剂选自由SM360320(9-苄基-8-羟基-2-(2-甲氧基-乙氧基)腺嘌呤)与AZD8848([3-({[3-(6-氨基-2-丁氧基-8-氧代-7,8-二氢-9H-嘌呤-9-基)丙基][3-(4-吗啉基)丙基]氨基}甲基)苯基]乙酸甲酯)组成的组。
可例如使用合适方法计算协同效应，所述方法例如像Sigmoid-Emax方程(Holford和Scheiner,19981,Clin.Pharmacokinet.6:429-453)、Loewe相加方程(Loewe和Muischnek,1926,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326)和中值效应方程(Chou和Talalay,1984,Adv.Enzyme Regul.22:27-55)。可将上文提及的各方程应用到实验数据，得到有助于评估药物组合效应的相应图表。与上文提及的方程相关的相应图表分别是浓度效应曲线、等效线图曲线和联合指数曲线。
施用/剂量/制剂
施用方案可影响有效量的构成。可在HBV感染发作前或后向患者施用治疗性制剂。此外，可每天或依次施用若干分开剂量以及交错剂量，或可连续输注所述剂量，或者可以是快速浓注。此外，治疗性制剂的剂量可如治疗或预防情形的紧急程度所示按比例增加或减少。
可使用已知程序、以在患者中有效治疗HBV感染的剂量和持续时间进行向患者优选哺乳动物，更优选人类施用本发明组合物。达到治疗效果所需的治疗性化合物的有效量可根据以下因素变化：如患者的疾病或病症的状态；患者的年龄、性别和体重；和治疗性化合物在患者中治疗HBV感染的能力。可调整剂量方案以得到最佳治疗反应。例如，可每日施用若干分开剂量或可如治疗情况的紧急程度所示按比例减少所述剂量。本发明治疗性化合物的有效剂量范围的非限制性实例是约1至5,000mg/kg体重/天。本领域的技术人员应能够对有关因素进行研究并作出关于治疗性化合物的有效量的决定而无需过多实验。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可能有所变化，以便获得对于特定患者、组合物和施用模式有效达到期望治疗反应而对患者不具毒性的活性成分的量。
具体来说，所选剂量水平将取决于多种因素，包括采用的特定化合物的活性；施用时间；化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所述化合物组合使用的其它药物、化合物或材料；治疗的患者的年龄、性别、体重、病状、一般健康状况和先前用药史和医学领域中熟知的类似因素。
具有本领域中普通技术的医生例如内科医生或兽医可容易地确定并开出有效量所需药物组合物的处方。例如，医生或兽医可在水平低于达到期望治疗效果所需的水平下开始在药物组合物中采用的本发明化合物的剂量，并逐渐增加剂量直到达到所需效果。
在特定实施方案中，以剂量单位形式配置组合物对于易于施用和剂量一致尤其有利。本文所用的剂量单位形式指适合作为待治疗患者的单位剂量的物理离散单位；各单位含有经计算可产生期望治疗效果的预定量治疗性化合物以及所需药物媒介物。本发明剂量单位形式取决于并直接依赖于：(a)治疗性化合物的独特特征和欲达到的特定治疗 效果，和(b)混合/配制用于在患者中治疗HBV感染的所述治疗性化合物的领域中的固有限制。
在一个实施方案中，使用一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体配制本发明组合物。在一个实施方案中，本发明药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等等)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。例如可通过使用如卵磷脂等包衣，通过保持分散情况中的所需粒径和通过使用表面活性剂维持适当的流动性。可由多种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞，等等达到预防微生物作用。在许多情况下，所述组合物中优选包括等渗剂，例如糖、氯化钠或多元醇(如甘露醇和山梨醇)。可通过在组合物中包括延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝或明胶实现可注射组合物的吸收延长。在一个实施方案中，药学上可接受的载体不仅是DMSO。
在一个实施方案中，以范围是每天一至五次或更多次的剂量向患者施用本发明组合物。在另一实施方案中，以包括但不限于每天一次、每两天一次、每三天一次至每周一次和每两周一次的剂量范围向患者施用本发明组合物。本领域的技术人员将容易地明白，施用本发明各种组合组合物的频率可取决于多种因素在个体与个体之间变化，所述因素包括但不限于年龄、待治疗的疾病或病症、性别、整体健康状况和其它因素。因此，本发明不应理解为，限于任何特定剂量方案并且向任何患者施用的精确剂量和组合物将由主治医生考虑到关于患者的所有其它因素来决定。
用于施用的本发明化合物可在以下范围内：约1μg至约10,000mg、约20μg至约9,500mg、约40μg至约9,000mg、约75μg至约8,500mg、约150μg至约7,500mg、约200μg至约7,000mg、约3050μg至约6,000mg、约500μg至约5,000mg、约750μg至约4,000mg、 约1mg至约3,000mg、约10mg至约2,500mg、约20mg至约2,000mg、约25mg至约1,500mg、约30mg至约1,000mg、约40mg至约900mg、约50mg至约800mg、约60mg至约750mg、约70mg至约600mg、约80mg至约500mg、和其之间的任一和所有整个或部分增量。
在一些实施方案中，本发明化合物的剂量是约1mg至约2,500mg。在一些实施方案中，用于本文所述组合物中的本发明化合物的剂量小于约10,000mg、或小于约8,000mg、或小于约6,000mg、或小于约5,000mg、或小于约3,000mg、或小于约2,000mg、或小于约1,000mg、或小于约500mg、或小于约200mg、或小于约50mg。类似地，在一些实施方案中，如本文所述的第二化合物(即，用于治疗帕金森氏病(Parkinson's Disease)的药物)的剂量小于约1,000mg、或小于约800mg、或小于约600mg、或小于约500mg、或小于约400mg、或小于约300mg、或小于约200mg、或小于约100mg、或小于约50mg、或小于约40mg、或小于约30mg、或小于约25mg、或小于约20mg、或小于约15mg、或小于约10mg、或小于约5mg、或小于约2mg、或小于约1mg、或小于约0.5mg和其任一和所有整个或部分增量。
在一个实施方案中，本发明涉及包含以下的封装药物组合物：容纳单独或与第二药剂的组合的治疗有效量的本发明化合物的容器；和使用所述化合物在患者中治疗、预防或减少HBV感染的一或多种症状的说明书。
制剂可与适于经口、非经肠、经鼻、静脉内、皮下、经肠或本领域中已知的任何其它合适的施用模式的常规赋形剂即，药学上可接受的有机或无机载体物质混合使用。药物制剂可被消毒并且需要时与助剂例如，润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压缓冲液的盐、着色剂、调味剂和/或芳香物质等等混合。需要时其还可与其它活性剂例如其它镇痛剂组合。
施用本发明任何组合物的途径包括经口、经鼻、经直肠、阴道内、非经肠、经颊、舌下或局部。可配制用于本发明中的化合物用于通过任何合适途径施用，例如经口或非经肠，例如皮下、经黏膜(例如，经舌下、经舌、(穿)颊、(穿)尿道、阴道(例如，穿阴道和阴道周)、经鼻(内)和(穿)直肠)、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内、鞘内、皮下、肌内、皮内、动脉内、静脉内、支气管内、吸入和局部施用。
合适的组合物和剂型包括例如片剂、胶囊、囊片(caplet)、丸剂、凝胶盖(gel cap)、含片、分散液、混悬液、溶液、糖浆、颗粒剂、珠粒、透皮贴剂、凝胶、粉末、丸剂、乳浆剂、菱形片剂、霜剂、糊剂、膏剂、洗剂、盘、栓剂、用于经鼻或经口施用的液体喷雾、用于吸入的干粉或气溶胶制剂、用于膀胱内施用的组合物和制剂等等。应了解，可用于本发明中的制剂和组合物并不限于本文所述的特定制剂和组合物。
经口施用
就经口应用来说，尤其合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂、或胶囊、囊片和凝胶盖。旨在用于经口用途的组合物可根据本领域中已知的任一方法制备并且所述组合物可含有一种或多种选自由适于制造片剂的惰性、无毒药物赋形剂组成的组的试剂。所述赋形剂包括例如惰性稀释剂，如乳糖；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉；粘合剂，如淀粉；和润滑剂，如硬脂酸镁。片剂可无包衣或它们可通过已知技术包衣用于美化或延缓活性成分的释放。用于经口用途的制剂还可以以硬明胶胶囊的形式出现，其中活性成分与惰性稀释剂混合。
就经口施用来说，本发明化合物可以是以通过常规方式用药学上可接受的赋形剂制备的片剂或胶囊的形式，所述赋形剂如粘合剂(例如，聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素或磷酸钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠)；或润湿 剂(例如，月桂基硫酸钠)。需要时，片剂可使用合适的方法和包衣材料包衣，所述材料例如，可自Colorcon,West Point,Pa.购得的OPADRYTM膜包衣系统(例如，OPADRYTM OY型、OYC型、Organic Enteric OY-P型、Aqueous Enteric OY-A型、OY-PM型和OPADRYTM White、32K18400)。用于经口施用的液体制剂可以是以溶液、糖浆或混悬液的形式。液体制剂可通过常规方式用药学上可接受的添加剂制备，所述添加剂例如助悬剂(例如，山梨醇糖浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。
造粒技术在药物领域中已熟知用于更改活性成分的起始粉末或其它颗粒材料。通常将粉末与粘合剂材料混合成较大的永久自由流动的聚集物或细粒，称为“造粒”。例如，溶剂使用“湿法”造粒过程的特征一般在于用粘合剂材料将粉末结合，并且用水或有机溶剂在导致湿粒状物质的形成的条件下增湿，溶剂必需从湿粒状物质中蒸发。
熔融造粒一般存在于基本上在不存在添加水或其它液体溶剂下使用在室温下是固体或半固体(即具有相对低软化点范围或熔点范围)的材料，促进粉末化或其它材料的制粒。低熔点固体在加热到熔点范围内的温度时液化，起黏合剂或造粒介质的作用。液化固体自身在与它接触的粉末化材料表面上铺开，并在冷却时形成与初始材料结合在一起的固体粒状物质。然后可将所得熔融造粒提供到压片机或被囊封用于制备经口剂型。熔融造粒通过形成固体分散液或固体溶液提高活性物质(即药物)的溶解速率和生物利用度。
美国专利号5,169,645公开具有改良流动性质的可直接压缩的含蜡颗粒剂。在蜡以熔融形式与某些流动改良的添加剂混合，然后冷却混合物并对混合物进行造粒时获得颗粒剂。在某些实施方案中，在一种或多种蜡与一种或多种添加剂的熔融组合中，仅蜡本身熔融，并且在其它情形下，蜡和添加剂都熔融。
本发明还包括多层片剂，其包含使一种或多种本发明化合物缓释的层和使治疗帕金森氏病的药物速释的另一层。使用蜡/pH敏感性聚合物混合物，可获得包埋活性成分的胃不溶性组合物，确保它的延迟释放。
非经肠施用
就非经肠施用来说，本发明化合物可被配制用于注射或输注，例如静脉内、肌内或皮下注射或输注，或用于以浓注剂量和/或连续输注形式施用。可使用任选地含有其它配制剂如助悬剂、稳定剂和/或分散剂的油性或水性媒介物的混悬液、溶液或乳液。
其它施用形式
本发明的其它剂型包括如美国专利号6,340,475、6,488,962、6,451,808、5,972,389、5,582,837和5,007,790中所述的剂型。本发明的其它剂型还包括如美国专利申请号20030147952、20030104062、20030104053、20030044466、20030039688和20020051820中所述的剂型。本发明的其它剂型还包括如PCT申请号WO 03/35041、WO03/35040、WO 03/35029、WO 03/35177、WO 03/35039、WO 02/96404、WO 02/32416、WO 01/97783、WO 01/56544、WO 01/32217、WO98/55107、WO 98/11879、WO 97/47285、WO 93/18755和WO 90/11757中所述的剂型。
控释制剂和药物递送系统
在一个实施方案中，本发明制剂可以是但不限于短期、快速消除，以及控释，例如持续释放、延缓释放和脉冲释放制剂。
术语持续释放以它的常规含义使用，指在一段延长的时间内使药物逐渐释放，并且尽管不一定，可在一段延长的时间内造成大致上恒定的药物的血液水平的药物制剂。时间段可长达1个月或更长并且释放应比相同量的以浓注形式施用的药剂更长。
就持续释放来说，化合物可与向化合物提供续释放性质的合适聚合物或疏水材料一起配制。因此，用于本发明方法的化合物可以以微粒的形式例如通过注射或以圆片或圆盘的形式通过植入施用。
在本发明的一个实施方案中，将本发明化合物单独或与另一药剂组合使用持续释放制剂向患者施用。
术语延缓释放以它的常规含义用于本文中，指在药物施用后一定延缓之后提供药物的初始释放，并且尽管不一定，包括延迟约10分钟至约12小时的药剂。
术语脉冲释放以它的常规含义用于本文中，指以在药物施用后产生药物的脉冲血浆性质的方式提供药物释放的药剂。
术语速释以它的常规含义使用，指在药物施用后立即提供药物释放的药剂。
如本文所用的短期指在药物施用后最多并且包括以下的任一时间段：约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟和它们的任何或所有整个或部分增量。
如本文所用的快速消除指在药物施用后最多并且包括以下的任一时间段：约8小时、约7小时、约6小时、约5小时、约4小时、约3小时、约2小时、约1小时、约40分钟、约20分钟、或约10分钟和它们的任何和所有整个或部分增量。
剂量
本发明化合物的治疗有效量或剂量将取决于患者的年龄、性别和体重，患者的当前医学病状和受治疗的患者的HBV感染的进展。本领域技术人员将能够依据所述和其它因素确定适当剂量。
本发明化合物的合适剂量可在以下范围内：约0.01mg至约5,000mg每天，如约0.1mg至约1,000mg每天、例如约1mg至约500mg每天、如约5mg至约250mg每天。所述剂量可以以单次剂量或以多次剂量的形式，例如每天1至4次或更多次施用。在使用多次剂量时，各剂量的量可相同或不同。例如，1mg每天的剂量可以以两个0.5mg剂量的形式施用，其中剂量之间的间隔是约12-小时。
应了解，在非限制性实例中，可以每天、每隔一天、每2天、每3天、每4天或每5天的形式施用每天给药的化合物的量。例如，在每隔一天施用的情况下，可在星期一开始施用5mg每日剂量，在星期三第一次施用随后的5mg每日剂量，在星期五第二次施用随后的5mg每日剂量，等等。
在患者状况确实改善的情况下，根据医生的决定，任选地继续进行本发明的抑制剂的施用；或者，暂时减少或暂时推迟施用药物剂量一定时间(即，“休药期”)。休药期的长度任选地在2天与1年之间变化，仅举例来说包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在休药期期间的剂量减小包括10％至100％，仅举例地说包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
患者的病状一旦改善后，需要时就施用维持剂量。然后，因为病毒载量的作用，将施用剂量或施用频率或两者降低到保持疾病改善的程度。在一个实施方案中，在症状和/或感染有任何复发时，患者需要在长期基础上进行间歇治疗。
用于本发明方法中的化合物可以以单位剂型的形式配制。术语“单位剂型”指合适作为对患者进行治疗的单位剂量的物理离散单位，其中各单位含有经计算任选地与合适的药物载体结合产生所需治疗 效果的预定量的活性材料。单位剂型可针对单一日剂量或多个日剂量中的一各(例如，约1至4次或更多次每天)。在使用多个日剂量时，针对各剂量，单位剂型可以是相同的或不同的。
任选地在细胞培养物或实验动物中测定所述治疗方案的毒性和治疗功效，包括但不限于测定LD50(导致50％群体死亡的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，将其表示为LD50与ED50的比。呈现高治疗指数的衣壳组装抑制剂是优选的。从细胞培养分析和动物研究获得的数据任选地用于配制用于人类的一系列剂量。所述衣壳组装抑制剂的剂量优选地在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度范围内。取决于采用的剂型和利用的施用途径，剂量任选地在所述范围内变化。
本领域的技术人员只是使用常规的实验就可认识或能够确定本文所述具体程序、实施方案、申请专利范围和实例的多种等效形式。所述等效形式被认为在本发明的范畴内并且被随附申请专利范围所涵盖。例如，应了解，用本领域认可的替代物和只是使用常规实验对实验条件进行的修改在本申请的范畴内，所述实验条件包括但不限于反应时间、反应大小/体积，和实验试剂如溶剂、催化剂、压力、大气条件例如氮气氛，和还原剂/氧化剂。
应了解，无论本文哪里提供值和范围，所述值和范围涵盖的所有值和范围都意指涵盖在本发明的范畴内。此外，落在所述范围内的所有值，以及值的范围的上限或下限也都被本申请考虑在内。
以下实例进一步说明本发明的方面。但是，它们绝不限制本文所述的本发明的教义或公开内容。
实例
现参照以下实例对本发明进行描述。提供这些实例仅出于说明的目的，并且本发明并不限于这些实例，而是涵盖明显是本文提供的教 义的结果的所有变化。
材料：
除非另有说明，否则所有起始材料和树脂都获自商业供应商并且不进行纯化即使用。
文库一般设计
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区域A(胺和氨基醇)：
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区域B(核变化)：
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区域C(苯胺、胺和芳基羧酸)：
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分I中间体合成(区域A、B和C)
1区域A中间体的合成
1.1 A46/47/48的制备
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1.1.1 制剂2的合成程序
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在室温下向化合物1(5g，21.8mmol)和N,O_二甲基羟基胺(1.6g，26.2mmol)的DCM(50mL)溶液中添加HATU(9.9g，26.2mmol)和Et3N(2.65g，26.2mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。将混合物用水洗涤，并通过柱色谱纯化得到期望产物(3g，51％)。
1.1.2 化合物3的制备
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在0℃下向化合物2(500mg,1.84mmol)的无水THF(5mL)溶液中添加CH3MgBr(0.8mL，2.4mmol)。将形成的混合物升温到室温。用NH4Cl水溶液使反应淬灭。将有机层分离并用EtOAc(10mL x2)萃取。将合并的有机层浓缩得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物(300mg，72％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.04(br,2H),2.73(t,2H),2.43(m,1H),2.15(s,3H),1.82(m,2H),1.53(m,2H),1.45(s,9H)。
1.2.3 A46的制备
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在0℃下向化合物3(350mg，1.54mmol)的无水DCM(5mL)溶液中添加于二噁烷(2mL)中的HCl。将形成的混合物搅拌2h。将形成的混合物浓缩得到用于下一步骤中的期望产物(260mg，100％)。
根据与A46类似的程序制备A47/48。
1.2 A73-80的制备
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2.1 化合物2的制备
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在0℃至4℃下向于THF中的RMgBr(0.5M，20mmol)添加化合物1(2.0g，10.56mmol)的THF(20mL)溶液。在室温下将形成的混合物搅拌3h。通过NH4Cl溶液使反应淬灭，并用EtOAc(20mL x3)萃取混合物。将有机层浓缩得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物。
2.2 化合物3的制备
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在0℃下向化合物2(10mmol)的DMF(40mL)溶液中添加NaH(10mmol)。搅拌30min后，逐滴添加MeI(10mmol)的DMF(5mL)溶液，并在室温下搅拌4h。将混合物倒入水中并用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余 物通过柱色谱纯化得到期望产物。
2.3 A73-80的制备
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向化合物2或3的MeOH溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg)，并在H2和50psi下将形成的混合物搅拌过夜。过滤Pd并浓缩滤液得到期望产物。
1.3 A81/82的制备
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1.3.1 化合物2的制备
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在0℃下向化合物1(1.9g，10mmol)的DMSO(30mL)溶液中添加Me3SOI(3.3g，15mmol)，然后后添加NaH(0.6g，16mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到期望产物。(0.46g,23％)。1H NMR(400 MHz,CDCl3):δ:7.34(m,4H),7.30(m,1H),3.55(s,2H),2.62(s,2H),2.55(m,4H),1.83(m,2H),1.52(m,2H)。
1.3.2 化合物3的制备
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在室温下将化合物2(3.0g，14.76mmol)在H2SO4(60mL，0.2M)中的混合物搅拌过夜。用NaOH溶液将混合物中和至pH8。用EtOAc萃取形成的混合物。浓缩合并的有机层得到期望产物(1.5g，46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.32(m,4H),7.27(m,1H),3.52(s,2H),3.44(s,2H),2.64(m,2H),2.36(m,2H),2.03(m,2H),1.59(m,4H)。
1.3.3 A81的制备
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向化合物3(500mg，2mmol)的CH3OH(5mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(50mg)。使形成的混合物在H2气氛下氢化过夜。过滤催化剂并浓缩滤液得到期望产物(200mg，68％)。
1.3.4 化合物4的制备
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在室温下向A12(100mg，0.762mmol)和Et3N(116mg，1.14mmol)的MeOH(3mL)溶液中添加Boc2O(200mg，0.915mmol)。将形成的混合物搅拌过夜。浓缩混合物并用DCM(20ml)稀释。将所得混合物用水洗涤。浓缩有机层得到用于下一步骤的粗产物(180mg,68％)。
1.3.5 化合物5的制备
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在室温下向NaH(125mg，3.11mmol)的THF(3mL)悬浮液中添加化合物4的溶液(240mg，1.04mmol)。将形成的混合物搅拌10分钟。然后向上述混合物中添加CH3I(736mg，5.19mmol)。将混合物搅拌过夜。通过水使反应淬灭并浓缩形成的混合物得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物(200mg，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:3.72(m,2H),3.35(s,3H),3.29(s,2H),3.24(s,3H),3.06(m,2H),1.74(m,2H),1.47(m,1H),1.46(s,9H),1.42(m,1H)。
1.3.6 A82的制备
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将化合物5(200mg,0.77mmol)用于甲醇(10mL)中的4N HCl处理，在室温下搅拌20min。在真空中浓缩混合物得到HCl盐(150mg，99％)。
1.4 A67-72的制备
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1.4.1 化合物2的制备
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在-30℃下向无水THF溶液(20mL)中缓慢添加LDA(4mmol)。将溶液冷冻至-75℃然后逐滴添加于THF(10mL)中的化合物1(1.00g，3.89mmol)。在添加后，在-30℃下将反应混合物搅拌1h。逐滴添加于THF(10mL)中的RX(5mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。添加NH4Cl水溶液(30mL)并用乙酸乙酯(20mL3)萃取水层。干燥并浓缩有机层得到粗产物，通过硅胶上的柱对它进行纯化得到产物。
1.4.2 化合物3的制备
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将化合物2(4.87mmol)溶解于HCl/二噁烷(20mL)中。在室温下 将混合物搅拌2h。去除溶剂得到产物。
1.4.3 A67/68/69的制备
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在0下将LiAlH4(367.80mg,9.93mmol)悬浮于无水THF(30mL)中。缓慢添加于无水THF(10mL)中的化合物3(4.96mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。用水(0.37mL)和10％NaOH(0.37mL)使反应混合物淬灭，然后添加水(1.11mL)。在室温下将混合物搅拌30min并过滤。浓缩滤液得到产物。
1.4.4 化合物4的制备
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向TEA(6mmol)和Boc2O(5mmol)在DCM(40mL)中的混合物中添加A14/15/16(4.2mmol)，并在室温下搅拌过夜。将混合物用1NHCl、NaHCO3和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到期望产物。
1.4.5 化合物5的制备
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将NaH(13mmol)悬浮于无水THF(10mL)中并冷却到0℃。缓慢添加化合物4(6.55mmol)的无水THF(10mL)溶液。在0℃下将反应混合物搅拌20min然后逐滴添加MeI(1.4g，9.8mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤并浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到期望产物。
1.4.6 A70/71/72的制备
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将化合物5(3.4mmol)溶解于HCl/二噁烷(20mL)中。在室温下将混合物搅拌2h。去除溶剂得到产物。
1.5 A84-89的制备
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1.5.1 化合物2的制备
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在室温下向化合物1(2.0g，7.37mmol)和K2CO3(3.06g，22.11mmol)的丙酮(80mL)溶液中缓慢添加RX(2.30g，14.74mmol)。在回流下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL2)萃取。干燥并浓缩有机层得到产物。
1.5.2 化合物3的制备
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将化合物2(13.36mmol)溶解于20％HCl(50mL)中。在回流下将反应混合物搅拌2天。去除溶剂并将粗产物溶解于THF(100mL)和H2O(20mL)中。添加Boc2O(5.83g,26.73mmol)和Na2CO3(4.25g,40.10mmol)。在室温下将反应混合物搅拌过夜。通过柱纯化粗产物得到产物。
1.5.3 化合物4的制备
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在0℃下向化合物3(11.00mmol)的乙醇(50mL)溶液中缓慢添加KBH4(0.712g，13.20mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌0.5h并在室温下搅拌2h。将反应混合物倒入水(50mL)中并用DCM(50mL3)萃取。干燥并浓缩有机层得到产物。
1.5.4 A84/85/86的制备
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将化合物4(4.36mmol)溶解于HCl/二噁烷(20mL)中。在室温下将混合物搅拌2h。去除溶剂得到产物。
1.5.5 化合物5的制备
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在0℃下向化合物4(17mmol)的无水THF(10mL)溶液中缓慢添加NaH(20mmol)。在0℃下缓慢将反应混合物搅拌然后逐滴添加MeI(20mmol)。在室温下将得到的混合物搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤并浓缩。通过色谱纯化得到产物。
1.5.4 A87/88/89的制备
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将化合物5(5.5mmol)溶解于HCl/二噁烷(25mL)中。在室温下将混合物搅拌2h。去除溶剂得到产物。
1.6 A103/104的制备
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1.6.1 化合物2的制备
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向化合物1(1.9mmol)的溶液中添加于MeOH(20ml)中的NaOH(1.9mmol)，并在室温下搅拌30min。逐份添加NaBH4(14.4mmol)，并在室温下将混合物搅拌过夜。缓慢添加水，并在室温下搅拌30min。用EA萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到期望产物。
1.6.2 A104的制备
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向化合物2(450mg，2mmol)的MeOH(50mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg)，并在H2和50psi下将形成的混合物搅拌过夜。过滤催化剂并浓缩滤液得到期望产物(230mg，88％)。
根据与A104相同的程序制备A103。
1.7 A90/91/92的制备
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1.7.1 化合物2的制备
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在-78℃下向二异丙基酰胺锂溶液(13mL，2.0M于THF中，26mmol)中添加乙酸乙酯(2.11g，24mmol)的THF(30mL)溶液。在相同温度下搅拌30min后，添加化合物1(3.8g，20mmol)的THF(30mL)溶液并在-40℃下将混合物搅拌15h。用饱和NH4Cl(100mL)使反应溶液淬灭并用乙酸乙酯(250mL2)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。使用石油醚/乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂对残余物进行柱色谱，得到呈白色固体的化合物2。(4.2g，产率：80％)。
1.7.2 化合物3的制备
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将化合物2(2.63g，10mmol)溶解于THF(40mL)中，然后添加LiAlH4(380mg，10mmol)，在室温下将混合物搅拌1h。添加水(0.4g)，然后添加NaOH(0.4mL，10％)，将混合物搅拌30min，添加水(1.2mL)，过滤固体，浓缩滤液并用EtOAc(100mL)萃取，浓缩有机层得到期望化合物3(2.1g，产率：90％)
1.7.3 A90的制备
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向化合物3(460mg，2mmol)的CH3OH(5mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(50mg)。使形成的混合物在H2气氛下氢化过夜。过滤催化剂并浓缩滤液得到期望产物A90(190mg，68％)。
1.7.4 化合物4的制备
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将A90(1.45g，10mmol)溶解于MeOH(20mL)中，然后添加Boc2O(2.16g，10mmol)和TEA(1.5g，15mmol)。在室温下将混合物搅拌3h。将浓缩溶液并用EA溶解，用1N HCl和NaHCO3洗涤，在真空中浓缩得到期望化合物2(2.3g，产率：100％)。
1.7.5 化合物5的制备
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在室温下向NaH(240mg，6mmol)的THF(10mL)悬浮液中添加化合物4(490mg，2mmol)的溶液。将形成的混合物搅拌10分钟。然后向上述混合物中添加CH3I(852mg，6mmol)。将混合物搅拌过夜。通过水使反应淬灭，并浓缩形成的混合物，得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)对其进行纯化得到期望产物(437mg，80％)。
1.7.6 A92的制备
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将化合物5(2.73g,10mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后添加CF3COOH(20mL)，在室温下将混合物搅拌2小时。浓缩溶液得到期望的A92(1.6g，91％)。
1.7.7 化合物2的制备：
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在室温下向化合物6(2.4g，10mmol)的DMF(30mL)溶液中添加TEA(2.02g，20mmol)和TBSCl(1.5g，10mmol)。将形成的混合物搅拌12小时。通过水(100mL)使反应淬灭，并由EtOAc(100mL)萃取。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)对其进行纯化得到期望产物(2.0g，80％)。
1.7.8 化合物8的制备
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向化合物7(700mg，2mmol)的CH3OH(5mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(250mg)和Boc2O(512mg，2mmol)。使形成的混合物在H2气氛下氢化过夜。过滤催化剂并浓缩滤液得到期望产物4(575mg，81％)。
1.7.9 化合物9的制备
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在室温下向NaH(240mg，6mmol)的THF(10mL)悬浮液中添加化合物8(720mg，2mmol)的溶液。将形成的混合物搅拌10分钟。 然后向上述混合物中添加CH3I(852mg，6mmol)。将混合物搅拌过夜。通过水使反应淬灭，并浓缩形成的混合物，得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)对其进行纯化得到期望产物9(520mg，69％)。
1.7.10 A91的制备
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将化合物9(373mg，1mmol)溶解于DCM(5mL)中，然后添加CF3COOH(5mL)，在室温下将混合物搅拌2小时。浓缩溶液得到化合物A91(273mg，100％)。
1.8 A93/94的制备
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1.8.1 化合物2的制备
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在0℃下向(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯(4.5g，20mmol)的THF(50mL)溶液中添加NaH(960mg，24mmol)。将形成的混合物搅拌10分钟。向上述混合物中添加化合物1(4.1g，20mmol)。将混合物搅拌过夜。通过水使反应淬灭，并用EtOAc(200mL)萃取形成的混合物。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)对其进行纯化得到期望产物2(3.36g，71％)。
1.8.2 化合物3的制备
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将化合物2(2.59g，10mmol)溶解于THF(40mL)中，然后添加LiAlH4(380mg，10mmol)，在室温下将混合物搅拌1小时。添加水(0.4g)，然后添加NaOH(0.4mL，10％)，将混合物搅拌30min，添加水(1.2mL)，过滤固体，浓缩滤液并用EtOAc(100mL)萃取，浓缩有机层得到期望化合物5(2.07g，产率：90％)。
1.8.3 A93的制备
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向化合物3(2.31g，10mmol)的CH3OH(30mL)溶液中添加Pd/C(1.0g)。使形成的混合物在H2气氛下氢化过夜。过滤催化剂并浓缩滤液得到期望产物A93(1.28g，90％)。
1.8.4 化合物4的制备
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将A93(1.43g，10mmol)溶解于MeOH(20mL)中，然后添加Boc2O(2.16g，10mmol)和TEA(1.5g，15mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。在真空中将溶液浓缩。用EA溶解残余物，用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到期望化合物4(2.43g，产率：100％)。
1.8.5 化合物5的制备
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在室温下向NaH(1.2g，30mmol)的THF(50mL)悬浮液中添加化合物4(2.43g，10mmol)的溶液。将形成的混合物搅拌10分钟。然后向上述混合物中添加CH3I(4.2g，30mmol)。将混合物搅拌过夜。通过水使反应淬灭，并浓缩形成的混合物，得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)对其进行纯化得到期望产物(2.05g，80％)。
1.8.6 A94的制备
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将化合物5(2.57g，10mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后添加 CF3COOH(20mL)，在室温下将混合物搅拌2小时。在真空中浓缩溶液得到期望A94(1.57g，100％)。
1.9 A95/96的制备
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1.9.1 化合物2的制备
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在0℃下向化合物1(10.9g，100mmol)的THF(100mL)溶液中添加CbzCl(17.6g，100mmol)。将形成的混合物搅拌10分钟。然后向上述混合物中添加CH3MgBr(100mL，100mmol)。将混合物搅拌过夜。通过水使反应淬灭，并用EtOAc(200mL)萃取形成的混合物。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝4:1)对其进行纯化得到期望产物2(14.7mg，58％)。
1.9.2 化合物3的制备
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在室温下向Zn(6.5g，100mmol)的AcOH(50mL)悬浮液中添加化合物2(4.9g，20mmol)的溶液。将混合物搅拌过夜。过滤并浓缩反应物得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)对其进行纯化得到期望产物3(2.9g，62％)。
1.9.3 化合物4的制备
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在0℃下向(二乙氧基-磷酰基)-乙酸乙酯(4.5g，20mmol)的THF(50mL)溶液中添加NaH(960mg，24mmol)。将形成的混合物搅拌10分钟。向上述混合物中添加化合物3(4.94g，20mmol)。将混合物搅拌过夜。通过水使反应淬灭，并用EtOAc(200mL)萃取形成的混合物。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝5:1)对其进行纯化得到期望产物4(3.94g，62％)。
1.9.4 化合物5的制备
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将化合物4(3.17g，10mmol)溶解于THF(40mL)中，然后添加LiAlH4(380mg，10mmol)，在室温下将混合物搅拌1小时。添加水(0.4g)，然后添加NaOH(0.4mL，10％)，将混合物搅拌30min，添加水(1.2mL)，过滤固体，浓缩滤液并用EtOAc(100mL)萃取，浓缩有机层得到期望化合物5(2.47g，产率：90％)。
1.9.5 A95的制备
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向化合物5(2.75g，10mmol)的CH3OH(30mL)溶液中添加Pd/C(1.0g)。使形成的混合物在H2气氛下氢化过夜。过滤催化剂并浓缩滤液得到期望产物A33(1.28g，90％)。
1.9.6 化合物6的制备
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向化合物5(2.31g，10mmol)的CH3OH(30mL)溶液中添加Pd/C(1.0g)。使形成的混合物在H2气氛下氢化过夜。过滤催化剂并浓缩滤液得到期望产物(1.28g，90％)。
1.9.7 化合物7的制备
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将化合物6(1.43g，10mmol)溶解于MeOH(20mL)中，然后添加Boc2O(2.16g，10mmol)和TEA(1.5g，15mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。在真空中浓缩溶液，用EA溶解，用1N HCl和NaHCO3洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到期望化合物7(2.43g，产率：100％)。
1.9.8 化合物8的制备
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在室温下向NaH(1.2g，30mmol)的THF(50mL)悬浮液中添加化合物7(2.43g，10mmol)的溶液。将形成的混合物搅拌10分钟。然后向上述混合物中添加CH3I(4.2g，30mmol)。将混合物搅拌过夜。通过水使反应淬灭，并浓缩形成的混合物得到粗产物，通过柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)对其进行纯化得到期望产物(2.05g，80％)。
1.9.9 A96的制备
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将化合物8(2.57g，10mmol)溶解于DCM(20mL)中，然后添加CF3COOH(20mL)，在室温下将混合物搅拌2小时。浓缩溶液得到化合物H(1.57g，100％)。
1.10 A53/58的制备
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在密封管中将化合物1(1.2g，20mmol)和MeNH2于THF中的混合物加热到70℃过夜。在真空中将混合物浓缩。将残余物重新溶解于甲苯中，并在真空中浓缩得到期望产物A53(1.8g，98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm:3.79-3.84(m,1H),2.42-2.46(m,2H),3.35(s,3H),1.16(d,2H)。
根据与A53相同的程序制备A58。
1.11 A98的制备
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1.11.1 化合物3的制备
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在0℃下向化合物2(10mL，1M，10mmol)的THF溶液中添加化合物1(0.95g，5mmol)的THF(20mL)溶液。在室温下将形成的混 合物搅拌3h。通过NH4Cl溶液使反应淬灭，并用EtOAc(20mL x3)萃取混合物。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物(1.1g，78％)。LCMS:286.3[M+1]。
1.11.2 A98的制备
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向化合物3(1.1g，3.8mmol)的MeOH溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg)，并在H2气球下将形成的混合物搅拌过夜。过滤Pd并浓缩滤液得到期望产物(680mg，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.24-7.38(m,3H),6.95-7.00(m,1H),3.10-3.17(m,2H),2.98-3.01(m,2H),1.99-2.06(m,2H),1.72-1.79(m,2H)。
1.12 A97/99/101的制备
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1.12.1 化合物2的制备
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在-78和N2下向1-溴-4-氟苯(1.75g，10mmol)的THF溶液中添 加n-BuLi(4mL，10mmmol，2.5M)。搅拌15min后，在-78℃下逐滴添加化合物1(0.95g，5mmol)的THF(20mL)溶液。在室温下将形成的混合物搅拌3h。通过NH4Cl溶液使反应淬灭，并用EtOAc(20mLx3)萃取混合物。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物(0.9g，64％)。LCMS:286.3[M+1]。
1.12.2 A97的制备
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向化合物2(0.9g，3.1mmol)的MeOH溶液中添加Pd(OH)2/C(100mg)，并在H2气球下将形成的混合物搅拌过夜。过滤Pd并浓缩滤液得到期望产物(0.5g，82％)。LCMS:196.2[M+1]。
根据与A97类似的程序制备A99/101。
1.13 A100/102的制备
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1.12.1 化合物2的制备
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在室温和N2下向4-溴-1,2-二氟苯(3.86g，20mmol)的THF(50mL)溶液中添加I2(64mg，0.25mmol)，然后添加Mg(0.48g，20mmol)。搅拌1h后，Mg消失，在0℃下逐滴添加化合物1(1.9g，10mmol)的THF(20mL)溶液。在室温下将形成的混合物搅拌3h。通过NH4Cl溶液使反应淬灭，并用EtOAc(500mL x3)萃取混合物。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物(2.8g，93％)。LCMS:304.1[M+1]。
1.12.2 A100的制备
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向化合物2(2.8g，9.3mmol)的MeOH(200mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(0.5g)，并在H2气球下将形成的混合物搅拌过夜。过滤Pd并浓缩滤液得到期望产物(1.6g，80％)。LCMS:214.1[M+1]。
根据与A100相同的程序制备A102。
1.14 A114的制备
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1.14.1 化合物2的制备
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向化合物1(6.5g，79mmol)和化合物2(10.2g，69mmol)的MeOH(100mL)浆液中添加Na2CO3水溶液(6mL，2N，12mmol)，并在室温下搅拌24h。通过过滤收集固体，用MeoH洗涤并在真空中干燥，所述固体用于下一步骤(14g，粗制)。LCMS:230.2[M+1]。
1.14.1 化合物4的制备
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在0℃下向化合物3(14g，61mmol)于MeOH/THF(300mL/50mL)中的混合物中添加NaBH4(3.4g,90mmol)，并在室温下搅拌过夜。缓慢添加1N HCl使反应淬灭。在真空中浓缩混合物，并用EtOAc(500mLx3)萃取混合物。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯化得到产物4(8.0g，57％)。LCMS:236.1[M+1]。
1.14.3 A114的制备
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向化合物4(8.0g，34mmol)于MeOH(100mL)中的混合物中添 加浓HCl(10mL)，并加热回流2h。在真空中将混合物浓缩。将残余物用水溶解并用EA洗涤。在真空中将水相浓缩得到呈HCl盐形式的期望产物(2.8g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.33(bs,1H),3.66(bs,1H),2.08-2.16(m,2H),1.74-1.90(m,4H)。
1.15 A113的制备
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在密封管中将化合物1(4.2g，50mmol)和氨(25％，20mL)于MeOH(100mL)中的混合物加热到60℃过夜。在真空中将混合物浓缩。用0.5N HCl(20mL)溶解残余物并用EA洗涤。在真空中浓缩水相得到期望产物A44，其直接用于下一步骤(3.0g，59％)。
1.16 A121的制备
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1.16.1 化合物2的制备
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在0℃至4℃下向于THF中的MeMgBr(3mL，12mmol)中逐滴添加化合物1(1.0g，4.7mmol)的THF(20mL)溶液。在室温下将形成的混合物搅拌3h。通过NH4Cl溶液使反应淬灭，并用EtOAc(20mL x3)萃取混合物。浓缩有机层得到期望产物2，其未经进一步纯化就直接用于下一步骤(0.97g，94％)。
1.16.2 A121的制备
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向化合物2(970mg，4.43mmol)的DCM(10mL)溶液中添加TFA(5mL)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物得到产物A121(1.3g)，其直接用于下一步骤。
1.17 A125的制备
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1.17.1 化合物2的制备
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在室温下向化合物1(8.2g，0.1mol)和NBS(21.4g，0.12mol)的CCl4(100mL)溶液中添加AIBN(3.3g，20mmol)，并加热回流3h。将混合物用Na2SO3、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并浓缩得到期望产物2(8.5g，53％)，其直接用于下一步骤。
1.17.2 化合物3的制备
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向化合物2(4.0g，24.8mmol)和苯基甲胺(3.2g，29.8mmol)的无水THF(60mL)溶液中添加K2CO3(5.1g，37.2mmol)，并加热到60℃维持5h。冷却到室温后，将混合物用EA和H2O(80mL)稀释。用EA(100mL3)萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物，通过硅胶柱色谱(于PE中的20-50％EtOAc)对其进行纯化得到3(3.1g，68％产率)。LCMS:187[M+1]。
1.17.3 化合物4的制备
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将化合物3(1.0g，5.3mmol)溶解于DCM(20mL)中，添加CF3COOH(3.0g，26.7mmol)并在室温下搅拌30分钟。添加m-CPBA(1.5g，8.6mmol)并在室温下将混合物搅拌过夜。向反应混合物中添加NaHCO3水溶液并分离各相并用DCM(350mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥，过滤并在真空中浓缩得到粗氨基二醇。通过在SiO2(EA)上色谱进行纯化得到呈无色油状物的4(600mg，51％)。LCMS:222[M+1]。
1.17.4 A125的制备
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向化合物5(600mg，2.7mmol)的CH3OH(8mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(60mg)。使形成的混合物在H2气氛下氢化过夜。过滤催 化剂并浓缩滤液得到期望产物(340mg，95％)。
1.18 A127的制备
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1.18.1 化合物2的制备
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在0℃下向化合物1(7.0g，25.8mmol)的EtOH(100mL)溶液中逐份添加NaBH4(9.8g，258mmol)。将反应混合物在0下搅拌0.5h然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(100mL)中并用DCM(100mL3)萃取。干燥并浓缩有机层得到产物2(4.5g，75％)。
1.18.3 化合物3的制备
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在0℃下向化合物2(2.5g，10.8mmol)和咪唑(0.9g，12mmol)的无水DCM(30mL)溶液中逐滴添加TBSCl(1.7g，11.4mmol)。在完全添加后，将溶液升温到室温，并搅拌2h。将反应混合物用DCM溶解，用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并 浓缩得到期望产物3(3.3g，89％)。LCMS:345[M+1]。
1.18.4 化合物4的制备
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在0℃下向化合物3(3.3g，9.6mmol)和TEA(1.16g，11.5mmol)的无水THF(30mL)溶液中逐滴添加AcCl(0.83g，11.6mmol)。在完全添加后，将溶液升温到室温，并搅拌2h。将反应混合物用DCM溶解，用1N HCl、饱和Na2 CO3和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并浓缩得到期望产物4(3.5g，95％)。LCMS:388[M+1]
1.18.5 化合物5的制备
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向化合物4(3.5g，9.0mmol)的THF(40mL)溶液中添加TBAF(2.75g，10mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。将混合物倒入水中并用EA萃取。将合并的有机相用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到期望产物5。(2.4g，96％)。
1.18.6 化合物6的制备
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在-78℃和N2下向化合物5(1.0g，3.7mmol)的无水DCM(15mL)溶液中逐滴添加DAST(1.19g，7.4mmol，2.0当量)。在添加后，将溶液升温到室温并搅拌2h。将反应物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭，用DCM(30mL3)萃取，合并有机层，用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并浓缩得到期望产物6(870mg，87％)。
1.18.7 化合物7的制备
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向化合物6(870mg，3.2mmol)的MeOH/H2O(10mL，v:v＝4:1)溶液中添加NaOH(256mg，6.4mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。将反应混合物用1N HCl溶液中和并浓缩得到粗产物(720mg，96％)。
1.18.7 A127的制备
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向化合物7(720mg，3.1mmol)的DCM(6mL)溶液中添加TFA(5mL)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物得到粗产 物(800mg，粗制)，其直接用于下一步骤。
1.19 A119的制备
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1.19.1 化合物2的制备
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在0下向化合物1(4.0g，21.6mmol)的乙醇(40mL)溶液中缓慢添加NaBH4(1.64g，43.2mmol)。在室温下将反应混合物搅拌5h。将反应混合物用NH4Cl(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL3)萃取。干燥并浓缩有机层得到产物。
1.19.2 A119的制备
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将化合物2(4g21.6mmol)溶解于HCl/EA(25mL)中。在室温下将混合物搅拌2h。去除溶剂得到产物。
1.20 A110的制备
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1.20.1 化合物2的制备
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在室温下向化合物1(4.0g，0.024mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中添加m-CPBA(0.3mol)，在室温下将混合物搅拌12小时。将混合物用Na2SO3淬灭，用NaHCO3洗涤并浓缩得到化合物2(4.4g，100％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:3.73(m,2H),3.60(m,2H),3.23(m,2H),1.37(s,9H)。
1.20.2 化合物3的制备
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在0℃下向化合物2(2.0g，0.01mmol)的Et3N(20mL)溶液中添加吡啶HF Py(3mL)，并将混合物加热到80℃维持12小时。然后在真空中将混合物浓缩。将残余物用AcOEt稀释，用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝4:1)纯化残余物得到期望产物。
1.20.3 A110的制备
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在0℃下向化合物3(0.5g，0.002mol)的无水DCM(2mL)溶液中添加TFA(2mL)。将形成的混合物搅拌2h并浓缩得到用于下一步骤的期望产物(500mg，100％)。
1.21 A111的制备
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1.21.1 化合物2的制备
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在室温下向化合物1(4g，0.02mol)的DCM(40mL)溶液中添加TMSOTf(6.6g，0.03mol)、Et3N(6.0g，0.06mol)。将反应混合物搅拌1小时。然后浓缩混合物并通过柱色谱(PE:AcOEt＝10:1)纯化得到化合物2(4.3g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.79(s,1H),3.87(m,2H),3.52(m,2H),2.11(s,1H),1.43(s,9H),0.16(s,9H)。
1.21.2 化合物3的制备
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将化合物2(250mg，0.92mmol)、F试剂(360mg，0.92mmol) 于MeCN(20mL)中的混合物搅拌4小时。浓缩混合物并通过柱色谱(PE:AcOEt＝4:1)纯化得到化合物3(180mg，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.10～4.84(m,1H),3.63～3.66(m,1H),3.14～3.21(m,1H),2.48～2.52(m,1H),2.35～2.39(m,2H),1.42(s,9H)。
1.21.3 化合物4的制备
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在0℃下向化合物3(1g，4.6mmol)的乙醇(10mL)溶液中缓慢添加NaBH4(0.3g，7.8mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌0.5h并在室温下搅拌4小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用AcOEt萃取。干燥并浓缩有机层得到期望产物。
1.21.4 化合物A111的制备
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在0℃下向化合物4(0.6g，2.7mmol)的无水DCM(4mL)溶液中添加TFA(4mL)。将形成的混合物搅拌2h并浓缩得到用于下一步骤的期望产物(600mg，100％)。
2 区域B中间体的合成
2.1 B02、03、06、07、08、09、17、18的制备
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向冷却到0℃的氯磺酸(23.8mL，350mmol)中逐份添加2-氟苯甲酸(5g，35mmol)。在完全添加后，将黄色溶液升温到室温，然后加热到75℃过夜。将反应混合物冷却到室温然后逐滴添加到冰水(150mL)中。过滤白色沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥得到呈白色固体的期望产物B02(3.37g，40.4％)。
根据与B02相同的程序制备B03、06、07、08、09、17、18。
在更高许多的温度如140℃至150℃和更长反应时间如6-12h下产生B06/07/08/09。
2.2 B11的制备
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在-50和N2下向化合物1(5.0g，34mmol)的DCM(30mL)溶液中添加氯磺酸(8.5mL，130mmol)并在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物倒入冰水中，用DCM萃取，将有机相经过Na2SO4干燥并在 真空中浓缩。通过色谱纯化残余物得到期望产物的混合物(1.6g，含有3位异构体副产物，其未经分离即用于下一步骤)。
3 区域C中间体的制备
3.1 C59的制备
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3.1.1 化合物2的制备
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在-78℃和N2下向化合物1(5.0g，32.7mmol)的无水DCM(50mL)溶液中逐滴添加DAST(5.5g，34.3mmol)。在添加后，将反应混合物升温回室温并倒入含有30g冰的烧杯中，分解任何未反应的DAST。分离有机层，并将水层用45mL的DCM部分萃取两次。将合并的有机层用50mL水洗涤并经过无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发到干燥得到粗产物，通过硅胶色谱(用PE:EA＝100:1洗脱)对其进行纯化得到化合物2。(3.5g，产率：70％)
3.1.2 C59的制备
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将化合物2(3.5g，22.6mmol)、Fe粉(6.3g，0.11mol，5当量)和NH4Cl(5.9g，0.11mol)的MeOH(40mL)和水(10mL)溶液加热回流3h。过滤混合物。在真空中浓缩滤液并用DCM萃取。在真空中将有 机相浓缩并通过柱色谱纯化。
3.2 C60的制备
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3.2.1 化合物2的制备
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在0℃下向化合物1(9.6g，56.8mmol)的MeOH(100mL)溶液中逐份添加NaBH4。在添加后，在室温下将反应混合物搅拌1h。
将反应混合物用1N HCl淬灭并在真空中浓缩。用EtOAc(100mL3)萃取残余物。浓缩有机层得到粗产物，其直接用于下一步骤。(9.8g，粗制)
3.2.2 化合物3的制备
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在-78℃和N2下向化合物2(6.2g，36.3mmol)的无水DCM(80mL)溶液中逐滴添加DAST(11.7g，34.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并倒入含有30g冰的烧杯中，分解任何未反应的DAST。将混合物用45mL DCM的部分萃取两次。将合并的有机层用50mL水洗涤并经过无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发到干燥得到粗产物，通过硅胶色谱(用PE:EA＝100:1至50:1洗脱)对其进行纯化得到化合物3。(4.5g，产率：71％)
3.2.3 C60的制备
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将化合物2(4.2g，24.3mmol)、Fe粉(7.0g，0.12mol，5当量)和NH4Cl(6.8g，0.12mol)的MeOH(40mL)和水(10mL)溶液加热回流3小时。过滤，在真空中浓缩滤液得到固体，其直接用于下一步骤。
3.3 C61的制备
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3.3.1 化合物2的制备
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在-78℃和N2下向化合物1(0.5g，3.3mmol)的无水DCM(10mL)溶液中逐滴添加DAST(1.3g，7.95mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，并倒入含有5g冰的烧杯中，分解任何未反应的DAST。将混合物用DCM(45mL)萃取两次。将合并的有机层用50mL水洗涤并经过无水硫酸镁干燥。在减压下蒸发到干燥得到粗产物，通过硅胶色谱(用PE:EA＝100:1洗脱)对其进行纯化得到化合物2(0.45g，产率：79％)。
3.3.2 C61的制备
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在室温和H2气氛下搅拌化合物2(0.45g，2.9mmol)和Pd/C(50mg)的EtOH(5mL)溶液过夜。通过过滤去除Pd/C。在真空中浓缩滤液得到期望产物，其直接用于下一步骤。
3.4 C62的制备
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3.4.1 化合物2的制备
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在0℃和N2下向化合物1(3.0g，17.8mmol)的无水DCM(50ml)溶液中添加DAST(6.3g，39.0mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌2h，通过饱和NaHCO3溶液淬灭，并用EA(100mL)稀释。分离有机层，经过Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过硅胶上快速柱色谱(PE:EA5:1至3:1)纯化残余物得到化合物2(3.2g，94.1％)。
3.4.2 C62的制备
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在50℃下将化合物2(3.2g，16.8mmol)、Zn((10.9g，168mmol)和NH4Cl(9.0g，168mmol)的溶液于水(20mL)和甲醇(50mL)中搅拌4h。过滤混合物，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到期望产物(2.6g，96.3％)。LCMS:162[M+1]。
3.5 C58的制备
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将化合物1(5.0g，25.83mmol)、Fe粉(14.47g，258.3mmol，10当量)和NH4Cl(13.95g，258.3mmol)的EtOH(80mL)和水(10mL)溶液加热回流3h。将反应混合物过滤并浓缩。将残余物溶解于水(50mL)中并用乙酸乙酯(50mL2)萃取。干燥并浓缩有机层得到直接用于下一步骤的产物。LCMS:164[M+1]。
3.6 C64/65的制备
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3.6.1 化合物2的制备
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将化合物1(5.0g，3.5mmol)溶解于浓H2SO4(16mL)中并加热到60℃。经过30min的时间段以三份的形式添加N-溴琥珀酰亚胺(7.5，4.2mmol)。在N2下加热3h后，将反应混合物倒入冰水中。将产物 用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，并经过Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(于PE中的0-10％EtOAc)纯化得到产率是45％的作为产物2的橙色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.31(d,1H,J＝1.2Hz),7.80-7.99(m,1H),7.64-7.60(m,1H)。
3.6.2 化合物3的制备
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将化合物2(1.0g，4.5mmol)、NH2Boc(660mg，5.7mmol)、Cs2CO3(2.05g，6.3mmol)、Pd2(dba)3(124mg，0.135mmol)和X-Phos(193mg，0.405mmol)于30mL二噁烷中的混合物加热到100℃过夜。在冷却到室温后，将水性层用EA萃取三次。将有机层用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并蒸发得到粗产物，通过硅胶柱色谱(于PE中的0-10％EtOAc)纯化得到3(300mg，13％)。LCMS:258[M+1]。
3.6.3 化合物4的制备
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在-78℃和N2下向化合物3(500mg，1.95mmol)的无水DCM(10mL)溶液中逐滴添加DAST(1.25g，7.78mmol，4.0当量)。在添加后，将溶液升温到室温并搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3(30mL)淬灭，用DCM(10mL3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到期望产物4(380mg，70％)。LCMS:280.1[M+1]。
3.6.4 C64的制备
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向化合物4(280mg，1.0mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(5ml)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。浓缩反应混合物得到粗产物G(145mg，81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94-6.67(t,1H),5.58-6.54(m,2H),3.75(br,2H)LCMS:180.1[M+1]。
3.6.5 化合物5的制备
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在0℃下向化合物2(1.0g，3.5mmol)的MeOH(20mL)溶液中缓慢添加NaBH4(200mg，5.0mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌0.5h然后在室温下搅拌2h。将反应混合物用1N HCl(20mL)淬灭并在真空中浓缩。用DCM(30mL3)萃取残余物。干燥并浓缩有机层得到产物5(1.05g，粗制)。
3.6.6 化合物6的制备
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在0℃下向化合物5(2.0g，9.0mmol)和TEA(1.36g，13.5mmol)的无水THF(20mL)溶液中逐滴添加AcCl(0.85g，10.8mmol)。在添加后，将溶液升温到室温，并搅拌2h。将反应物用EtOAc(100mL)溶解，用1N HCl、5％NaOH和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真 空中浓缩得到期望产物6(2.3g，96％)。LCMS:265/267[M+1]。
3.3.7 化合物7的制备
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将化合物6(6.0g，22.3mmol)、NH2Boc(3.3g，27.9mmol，1.2当量)、Cs2CO3(10.2g，31.2mmol)、Pd2(dba)3(613mg，0.7mmol，3％)和Xant-Phos(955mg，2.01mmol，9％)于200mL二噁烷中的混合物加热到100℃过夜。在冷却到室温后，过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶柱色谱(于PE中的0-10％EtOAc)纯化残余物得到7(4.5g，66％产率)。LCMS:302[M+1]。
3.3.8 化合物8的制备
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向化合物7(490mg，1.63mmol)的THF(50mL)溶液中添加NaOH水溶液(80mg，2.0mmol，10％)，并在室温下搅拌过夜。通过1N HCl溶液酸化反应混合物并在真空中浓缩。用EA萃取残余物。将有机层用水和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到期望产物8(380mg，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.33(m,1H),7.07-7.05(m,1H),4.75(s,2H),1.51(s,9H)。LCMS:260[M+1]。
3.3.9 化合物9的制备
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在-78℃和N2下向化合物8(380mg，1.47mmol)的无水DCM(5mL)溶液中逐滴添加DAST(473mg，2.94mmol，2.0当量)。在添加后，将溶液升温到室温并搅拌2h。在0℃下将反应混合物倒入饱和NaHCO3(20mL)中，用DCM(10mL3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到期望产物9(370mg，96％)。LCMS:262[M+1]。
3.3.10 C65的制备
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向化合物9(370mg，1.7mmol)的DCM(5mL)溶液中添加TFA(5mL)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物得到粗产物C65(130mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.42-6.38(m,2H),5.38(d,J＝1.2Hz,1H),5.26(d,2H,J＝1.2Hz)LCMS:162[M+1]。
部分II目标的一般程序
一般程序A
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1.1 制备化合物2的一般程序
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将化合物1(4.53mmol)于SOCl2(10mL)中的混合物加热回流过夜。浓缩混合物得到粗产物，其直接用于下一步骤。
1.2.制备化合物3的一般程序
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向化合物2(1.08g，4.52mmol)的甲苯(10mL)沸腾溶液中添加苯胺(4.52mmol)，并回流2h。在真空中浓缩混合物得到固体，其直接用于下一步骤。
1.3 制备化合物iii的一般程序
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在室温下向化合物3(0.3mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中添加胺(0.3mmol)和Et3N(30mg，0.33mmol)，并在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用水洗涤。在真空中将有机相浓缩 得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化得到期望产物。
一般程序B
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1.1 制备化合物2的一般程序
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向化合物1(10mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中添加胺(10mmol)和TEA(11mmol)，并在室温下搅拌过夜。将混合物用1N HCl和饱和NaHCO3洗涤，并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱纯化得到期望产物。
1.2 制备化合物3的一般程序
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向化合物2(5mmol)的MeOH(40mL)溶液中添加NaOH水溶液(7mmol，1N)，并在室温下搅拌过夜。通过1N HCl溶液将反应混合物 酸化到pH6并用DCM萃取。将合并的有机相在真空中浓缩得到产物。
1.3 制备化合物iii的一般程序
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向化合物3(1mmol)和苯胺(1mmol)的DCM(10mL)溶液中添加HATU(1.1mmol)，然后添加DIPEA(1.5mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用水洗涤。浓缩有机层得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化得到期望产物。
一般程序C
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1.1 制备化合物2的一般程序
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在室温下向化合物1(1.80g，10mmol)和六氢吡啶(2.1g，25mmol)的DCM(50mL)溶液中添加HATU(3.8g，10mmol)。将形成的混合物搅拌过夜。将混合物用1N HCl、NaOH(5％)和盐水洗涤，并在真空中浓缩得到期望产物(2.1g，85％)。LCMS:248[M+1]。
1.2 制备化合物3的一般程序
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向甲基化合物2(2.1g，8.5mmol)的CH3OH(40mL)和H2O(10mL)溶液中添加LiOH H2O(0.6g，15mmol)。将形成的混合物搅拌过夜。将所得混合物通过1N HCl酸化并在真空中浓缩。用DCM萃取残余物。在真空中浓缩合并的有机相得到粗产物，其直接用于下一步骤(1.7g，86％)。LCMS:234[M+1]。
1.3 制备化合物iii的一般程序
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向化合物3(0.3mmol)、胺(0.3mmol)和Et3N(30mg，0.33mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中添加HATU(0.33mmol)，并在室温下将化合物搅拌2h。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用水洗涤。在真空中将有机相浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化得到期望产物。
一般程序D
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1.1 制备化合物2的一般程序
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向4-甲酰基苯甲酸甲酯(150mg，0.914mmol)、氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(120mg，1.10mmol)和Et3N(111mg，1.10mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中添加NaBH(OAc)3(580mg，2.74mmpl)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。通过NaHCO3溶液使反应淬灭，并用CH2Cl2(10mL x3)萃取形成的混合物。浓缩有机层得到粗产物，通过制备型TLC对其进行纯化得到期望产物(150mg，74％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:7.97(d,2H),7.34(d,2H),3.89(s,3H),3.68(s,2H),3.63(m,2H),3.04(m,2H)。
1.2 制备化合物3的一般程序
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向4-((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯甲酸甲酯(150mg，0.68mmol)的CH3OH(3mL)和H2O(1mL)溶液中添加LiOH H2O(57mg， 1.36mmpl)。将形成的混合物搅拌过夜。将所得混合物通过1N HCl酸化并在真空中浓缩。用DCM萃取残余物。在真空中浓缩合并的有机相得到粗产物，其直接用于下一步骤(150mg，粗制)。
1.3 制备化合物iii的一般程序
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在室温下向((3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基)苯甲酸(150mg，0.723mmol)和3-溴胺(187mg，1.09mmol)的DMF(3mL)溶液中添加HATU(413mg，1.09mmol)和DIEA(187mg，1.45mmol)。将形成的混合物搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用水(5mL x2)洗涤。浓缩有机层得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化得到期望产物(15mg，6％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:11.03(br,1H),10.49(s,1H),8.11(s,1H),7.98(d,2H),7.75(m,1H),7.67(d,2H),7.29(m,2H),4.45(m,3H),4.16(m,2H),3.87(m,2H).LCMS:361/363[M+1/M+1+2]。
一般程序E
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1.1 制备化合物2的一般程序
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将化合物1(1.0g，3.54mmol)溶解于10g(65.22mmol)POCl3中，然后将混合物升温到100℃并搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂并将残余物准备用于下一步骤。
1.2 制备化合物3的一般程序
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向化合物2(138mg，050mmol)的5mL DCM溶液中添加苯胺(0.55mmol)和Et3N(51mg，050mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。向混合物中添加水并用DCM萃取，将有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物准备用于下一步骤。
1.3 制备化合物iii的一般程序
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在室温下向化合物3(0.3mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中添加胺(0.3mmol)和Et3N(30mg，0.33mmol)，并在室温下将混合物搅拌2h。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释并用水洗涤。在真空中将有机相浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化得到期望产物。
一般程序F
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1.1 化合物2的制备
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向冷却到0℃的氯磺酸(65g，0.56mol)中逐份添加化合物1(10.2g，73mmol)。在完全添加后，将黄色溶液升温到室温，然后加热到70℃过夜。将反应混合物冷却到室温然后逐滴添加到冰(0.5L)中。过滤白色沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥得到呈白色固体的期望产物(13.7g，80％)。
1.2 化合物3的制备
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将化合物2(13.7g，57.6mmol)于SOCl2(60mL)中的混合物加热回流过夜。浓缩混合物得到粗产物，其直接用于下一步骤。
1.3 化合物4的制备
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向化合物3(5.5g，21mmol)的无水甲苯(50mL)沸腾溶液中添加苯胺(2.0mg，21mmol)溶液。再将形成的混合物搅拌30分钟。将混合物冷却到室温并用EtOAc(50mL)稀释。用冰水(20mL)洗涤混合物。浓缩有机层得到期望产物，其直接用于下一步骤(7.0g，67％)。
1.4 化合物5的制备
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在室温下向化合物4(7.0g，22mmol)的无水CH2Cl2(80mL)溶液中添加六氢吡啶-4-醇(2.2g，22mmol)和Et3N(3mL)。将形成的混合物搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释并用水(50mL2)洗涤。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物(4.5g，53％)。
1.5 化合物6的制备
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在0℃下向化合物5(4.5g，12.1mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中添加Et3N(2.5mL)，然后添加CH3COCl(1.2g，12.1mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。用Na2CO3水溶液洗涤混合物，并通过1N HCl酸化水层。将形成的混合物用CH2Cl2(100mL3)萃取两次。浓缩合并的有机层得到粗产物，通过硅胶色谱对其进行纯化得到期望产物(3.0g，60％)。
1.6 化合物7的制备
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将化合物6(310mg，0.73mmol)的POCl3(3.5mL)溶液加热到80℃维持3小时。浓缩有机层得到期望产物，其直接用于下一步骤(340mg，粗制)。
1.7 化合物8的制备
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在0℃下向化合物7(340mg，0.73mmol)的无水THF(5mL)溶液中逐滴添加O-(三甲基甲硅烷基)羟基胺(94mg，0.9mmol)。在室温下将形成的混合物搅拌过夜。用1N HCl溶液洗涤混合物，并通过Na2CO3酸化水层。用CH2Cl2(10mL3)萃取形成的混合物。浓缩合并的有机层得到期望产物。(360mg，粗制)
1.8 化合物9的制备
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在室温下向化合物8(360mg)的NMP(3mL)溶液中添加t-BuOK(80mg，0.71mmol)，并将混合物加热到80℃维持3h。将混合物用EtOAc(20mL)稀释并用水洗涤。在真空中将有机相浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化得到期望产物。(50mg，产率：20％)
1.9 738的制备
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在室温下将化合物9(50mg，0.12mmol)、NaOH(10mg，0.24mml)的1mL MeOH和1ml水溶液搅拌16小时。去除溶剂并通过制备型HPLC纯化得到20mg738(20mg，40％)。LCMS:374[M+1]。
根据与738类似的程序制备737。
一般程序G
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1.1 化合物2的制备
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向冷却到0℃的氯磺酸(82.4g，0.71mol)中逐份添加化合物1(5.0g，25mmol)。在完全添加后，将黄色溶液升温到室温，然后加热到150℃维持5h。将反应混合物冷却到室温然后逐滴添加到冰(60g)中。过滤白色沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥得到呈黄色固体的期望产物(6.0g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:8.89(d,J＝2.0Hz1H),8.25(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H)。
1.2 化合物3的制备
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将化合物2(6.0g，20.1mmol)于SOCl2(60mL)中的混合物加热回流维持3h。浓缩混合物得到粗产物，其直接用于下一步骤。向化合物3(6.4g，20.1mmol)的无水甲苯(60mL)沸腾溶液中添加3,4,5-三氟苯胺(2.9g，20.1mmol)。将形成的混合物加热到100℃维持6h。将混合物冷却到室温，然后浓缩得到期望产物，其直接用于下一步骤(7.5g，87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO):δppm:10.78(s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(m,4H)。
1.3 化合物6的制备
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在室温下向化合物4(2.0g，4.7mmol)的MeCN(20mL)溶液中添加六氢吡啶-4-醇(0.47g，4.7mmol)和Et3N(1.4mL)。将形成的混合物搅拌2h。将混合物用EA(150mL)稀释并用水(50mL2)洗涤。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物(1.7g，74％)。
1.4 927的制备
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在N2下向化合物6(200mg，0.41mmol)的MeOH(10mL)溶液中添加Et3N(165mg，1.62mmol)和Pd(dppf)Cl2(33mg，0.04mmol)。在80℃和50Psi压力CO下将形成的混合物搅拌12h。将混合物冷却到室温并过滤。浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化得到期望产物(150mg，79％)。LCMS:473.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO):δppm:10.86(s,1H),8.31(s,1H),8.29(s,1H),7.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(t,J＝5.0Hz,2H),4.73(d,J＝4.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.61(m,1H),3.35(m,2H),2.95(m,2H),1.75(m,2H),1.38(m,2H)。
1.5 1420的制备
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在N2和0℃下向化合物927(200mg，0.42mmol)的THF(10mL)溶液中添加LiBH4(38mg，1.72mmol)，在室温下将形成的混合物搅拌过夜。将反应混合物用EA(100mL)稀释并用盐水(50mL2)洗涤。将有机层经过Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化得到期望产物(45mg，24％)。LCMS:445.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(m,2H),5.06(s,2H),3.76(m,1H),3.53(m,2H),3.05(m,2H),1.90(m,2H)1.59(m,2H)。
制备777的特定实验程序
1.1 化合物2的制备
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在0℃下向氯磺酸(23.8mL，350mmol)中逐份添加2-氟苯甲酸(5g，35mmol)。在添加后，将黄色溶液升温到室温，然后在75℃下加热12h。将反应混合物冷却到室温然后倒入到冰水(150mL)上。过滤白色沉淀，用水洗涤，并在真空中干燥得到期望产物(3.37g，40.4％)。
1.2 化合物3的制备
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将化合物2(238mg，1mmol)于SOCl2(10mL)中的混合物加热回流维持12h。浓缩混合物得到粗产物，其直接用于下一步骤。
1.3 化合物5的制备
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向化合物3(260mg，1mmol)的回流甲苯(10mL)溶液中添加化合物4(147mg，1mmol)。将所得溶液在回流下加热2h然后在真空中浓缩得到固体，其未经纯化即直接用于下一步骤。
1.4 777的制备
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在室温下向粗化合物5(370mg，1mmol)和化合物6(101mg，1mmol)的MeCN(15mL)溶液中添加Et3N(150mg，1.5mmol)。在添加 后，将所得混合物搅拌2h，此时LCMS指示反应完全。蒸发溶液并通过制备型HPLC纯化残余物得到期望产物777(251mg，61％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.11-8.14(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.51-7.59(m,3H),3.66-3.71(m,1H),3.36-3.42(m,2H),2.85-2.91(m,2H),1.89-1.94(m,2H),1.15-1.64(m,2H)。LCMS:433[M+1]。
制备化合物890的特定实验程序
1.1 制备化合物2的程序
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将化合物1(10.0g，42.0mmol)于SOCl2(60mL)中的混合物加热回流过夜。在真空中将混合物浓缩。将残余物用甲苯(30mL)溶解，
并在真空中浓缩得到粗产物，其直接用于下一步骤。
1.2 制备化合物3的程序
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向粗化合物2(42mmol)的甲苯(100mL)沸腾溶液中添加苯胺(6.17g，42mmol)的甲苯(40mL)悬浮液，并回流2h。在真空中浓缩混合物得到固体，其直接用于下一步骤。
1.3 制备890的程序
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在室温下向化合物3(42mmol)的MeCN(250mL)溶液中添加胺4(4.3g，42mmol)和Et3N(6.18g，61.2mmol)，并在室温下将混合物搅拌3h。在真空中将溶液浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到呈白色固体的期望产物(15.7g，86.5％)。
H-NMR(甲醇-d4400MHz):8.41-8.39(dd,J＝6.5,2.4Hz,1H),8.26-8.23(m,1H),7.61-7.50(m,3H),3.74-3.72(m,1H),3.56-3.52(m,2H),3.06-3.01(m,2H),1.91-1.87(m,2H),1.59-1.56(m,2H)。
LCMS:433.0[M+1]。
制备894的特定实验程序
1.1 制备化合物2的程序
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将化合物1(3.0g，12.6mmol)于SOCl2(80mL)中的混合物加热 回流过夜。在真空中将混合物浓缩。将残余物用甲苯(30mL)重新溶解，并在真空中浓缩得到粗产物，其直接用于下一步骤。
1.2 制备化合物3的程序
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向粗化合物2(12.6mmol)的回流甲苯(10mL)溶液中添加3,4-二氟苯胺(1.6g，12.6mmol)。将所得溶液在回流下加热2h然后在真空中浓缩得到固体，其未经纯化即直接用于下一步骤。
1.3 制备894的程序
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在室温下向粗化合物3(600mg，2.0mmol)和化合物4(203mg，2.0mmol)的MeCN(10mL)溶液中添加Et3N(303mg，3.0mmol)。在室温下将混合物搅拌3h，此时LCMS指示反应完全。在真空中将溶液浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到呈白色固体的期望产物(430mg，60.3％)。
H-NMR(甲醇-d4400MHz):8.40-8.42(m,1H),8.23-8.25(m,1H),7.75-7.82(m,1H),7.42-7.52(m,2H),7.25-7.28(m,1H),3.74-3.74(m,1H),3.52-3.56(m,2H),3.01-3.07(m,2H),1.1.87-1.91(m,2H), 1.56-1.59(m,2H)。LCMS:415.0[M+1]。
备化合物891的实验程序
1.1 制备化合物2的程序
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将化合物1(20.0g，84.0mmol)于SOCl2(120mL)中的混合物在回流下加热维持3h。在真空中将混合物浓缩。将残余物用甲苯(60mL)溶解，并在真空中浓缩得到粗产物，其直接用于下一步骤。
1.2 制备化合物3的程序
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向粗化合物2(84mmol)的回流甲苯(200mL)溶液中添加3-氯-4-氟苯胺(12.3g，42mmol)。将所得混合物回流5h。在真空中浓缩混合物得到固体，其直接用于下一步骤。
1.3 制备化合物891的程序
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在室温下向粗化合物3(2.0g，5.5mmol)和化合物4(0.55g，5.5mmol)的MeCN(30mL)溶液中添加Et3N(0.83g，8.2mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，此时LCMS指示反应完全。在真空中将溶液浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到呈白色固体的期望产物(1.41g，60.3％)。
H-NMR(DMSO-d6400MHz):10.66(s,1H),8.37-8.33(m,2H),8.04-8.02(m,1H),7.72-7.62(m,2H),7.47-7.38(m,1H),4.75-4.74(d,J＝4.0Hz,1H),3.65-3.55(m,1H),3.37-3.27(m,2H),2.98-2.88(m,2H),1.75-1.65(m,2H),1.45-1.35(m,2H)。LCMS:431.0[M+1]。
制备化合物903的特定实验程序
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在室温下向化合物1(4.5g，12.2mmol)和化合物2(1.5g，12.2mmol)的MeCN(70mL)溶液中添加Et3N(3.1g，30.7mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，此时LCMS指示反应完全。在真空中将溶液浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到呈白色固体的期望产物(2.69g，52.7％)。
H-NMR(甲醇-d4400MHz):8.59-8.33(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.51-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,1H),4.27-4.24(m,1H),3.42-3.37(m,3H),3.25-3.20(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.82-1.78(m,1H)。
LCMS:419.0[M+1]。
制备化合物953的实验程序
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在室温下向化合物1(5.5g，15.1mmol)和化合物2(1.6g，14.7mmol)的MeCN(80mL)溶液中添加Et3N(3.8g，37.7mmol)。在室温下将混合物搅拌2h，此时LCMS指示反应完全。在真空中将溶液浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物得到呈白色固体的纯产物(1.1g，18.3％)和不纯产物(约1.0g)。
H-NMR(甲醇-d4400MHz):8.46-8.41(m,1H),8.35-8.25(m,1H),7.99-7.92(m,1H),7.68-7.52(m,2H),7.29-7.24(t,J＝8.4Hz,1H),4.55-4.45(m,1H),4.16-4.12(m,2H),3.76-3.71(m,2H)。LCMS:403.0[M+1]。
制备化合物960_D1和化合物960_D2的实验程序
1.1 化合物2的制备
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在室温下向化合物1(40g，188mmol)的DCM(400mL)溶液中添加TMSOTf(44g，198mmol)，然后添加Et3N(38.0g，0.377mol)。将反应混合物搅拌1小时。然后浓缩反应物得到粗产物化合物2(48.0g，88.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.79(s,1H),3.87(m,2H),3.52(m,2H),2.11(s,1H),1.43(s,9H),0.16(s,9H)。
1.2 化合物3的制备
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将化合物2(48g，167mmol)和F试剂(69g，184mmol)于MeCN(500mL)中的混合物搅拌4小时。浓缩混合物并通过柱色谱(PE:AcOEt＝5:1)纯化得到化合物3(14g，36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.10-4.84(m,1H),3.63-3.66(m,1H),3.14-3.21(m,1H),2.48-2.52(m,1H),2.35-2.39(m,2H),1.42(s,9H)。
1.3 化合物4的制备
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在0℃下向化合物3(8.6g，36.1mmol)的乙醇(90mL)溶液中缓慢添加NaBH4(2.13g，56.7mmol)。在室温下将反应混合物搅拌4小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用AcOEt萃取。干燥有机层并在真空中浓缩。通过柱色谱纯化残余物得到呈顺式异构体和反式异构体的混合物形式的期望产物(8.3g，97.6％)。
1.4 化合物5的制备
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向化合物4(650mg，2.73mmol)的无水DCM(6mL)溶液中添加TFA(4mL)。将混合物搅拌2h并浓缩得到用于下一步骤的期望产物 (300mg，80％)。
1.5 960_D1的制备
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在室温下向化合物6(1.54g，4.2mmol)和化合物5(500mg，4.2mmol)的MeCN(25mL)溶液中添加Et3N(848mg，8.4mmol)。在室温下将混合物搅拌3h，此时LCMS指示反应完全。在真空中将溶液浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到呈白色固体的期望产物(580mg，42.3％)。将HPLC中的第一个峰命名为960_D1，同时第二个峰是960_D2(12.83mg，21.2％)。
960_D1:H-NMR(DMSO-d6400MHz):10.79(s,1H)，8.37-8.29(m,2H),7.72-7.68(m,3H),5.17-5.16(d,J＝4.0Hz,1H),4.71-4.58(m,1H),3.69-3.53(m,3H),3.200-3.10(m,1H),2.95-2.93(m,1H),1.71-1.66(m,2H)。
LCMS:451.1[M+1]。
960_D2:H-NMR(DMSO-d6400MHz):10.82(s,1H),8.38-8.32(m,2H),7.75-7.69(m,3H),5.39-5.38(d,J＝4.0Hz,1H),4.48-4.67(d,J＝4.0Hz,1H),3.71(s,1H),3.35(s,2H),3.23-3.20(t,J＝4.0Hz,2H),1.88-1.85(m,1H),1.56-1.52(m,1H)。
LCMS:451.1[M+1]。
制备化合物1161/911的特定实验程序
1.1 化合物2的制备
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在0℃至4℃下向于THF(50mL)中的CH3MgBr(3M，60mmol)中缓慢添加化合物1(10.0g，53mmol)的THF(50mL)溶液。在室温下搅拌所得混合物1h。通过NH4Cl溶液淬灭反应混合物，并用EtOAc(100mLx3)萃取。浓缩有机层得到粗产物，通过柱色谱进行纯化得到期望产物(2.24g，产率：20.7％)。LCMS:206.0[M+1]。
1.2 化合物3的制备
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向化合物2(2.26g，11mmol)的MeOH(40mL)溶液中添加Pd(OH)2(350mg)，并在H2和50psi下搅拌72h。过滤混合物并浓缩滤液得到期望产物(1.26g，产率：100％)。
H-NMR(CDCl3400MHz):2.85-2.91(m,2H),2.70-2.76(m,2H),2.47-2.51(m,4H),1.18(s,3H)。
1.3 制备化合物1161的程序
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在室温下向化合物3(350mg，3mmol)和化合物4(1.28g，3.5mmol)的MeCN(15mL)溶液中添加Et3N(2mL)。在室温下将混合物搅拌1h。将反应混合物用EA(150mL)溶解并用盐水(70mL*2)洗涤。将有机层经过Na2SO4干燥，在真空中浓缩并通过硅胶色谱纯化得到期望产物(652mg，48.7％)。
1H NMR(甲醇-d4400MHz):8.43-8.41(dd,J＝6.5,2.4Hz,1H),8.27-8.25(m,1H),7.65-7.60(m,2H),7.55-7.50(dd,J＝9.8,8.8Hz,1H)，3.60-3.57(m,2H),3.04-2.97(m,2H),1.68-1.63(m,4H),1.22(s,3H)。
LCMS:447.0[M+1]。
1.4 制备911的程序
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在室温下向化合物3(335mg,2.9mmol)的MeCN(14mL)溶液中添加化合物5(1.22g，3.4mmol)和Et3N(2mL)，并在室温下将混合物搅拌1h。将反应混合物用EA(150mL)稀释并用盐水(70mL*2)洗涤。将有机层经过Na2SO4干燥，浓缩并通过硅胶色谱纯化得到期 望产物(686mg，54.9％)。
H-NMR(甲醇-d4 400MHz):8.44-8.41(dd,J＝6.5,2.1Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),7.99-7.97(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),7.65-7.62(m,1H)，7.54-7.50(t,J＝9.3Hz,1H)，7.29-7.24(t,J＝9.0Hz,1H)，3.60-3.57(m,2H),3.04-2.98(m,2H),1.72-1.65(m,4H),1.22(s,3H)。LCMS:445.0[M+1]/447.0[M+3]。
制备化合物916的实验程序
1.1 化合物2的制备
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在0℃下向Me3SOI(87.5g，396mmol)的DMSO(400mL)溶液中添加NaH(17g，706mmol)，并在室温下搅拌1h。然后向溶液中添加Bu4NBr(8.05g，26mmol)，然后添加化合物1(50.0g，265mmol)的DMSO(200mL)溶液，并在室温下将混合物搅拌1.5h。将混合物缓慢倒入水中并用EA萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩得到期望产物(50.5g，93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:7.28-7.17(m,5H),2.57-2.45(m,6H),1.77-1.74(m,2H),1.50-1.46(m,2H),1.20-1.17(m,2H)。
1.2 化合物3的制备
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在室温下将化合物2(30.5g，150mmol)于H2SO4(37.5g，380mmol，0.2M)中的混合物搅拌过夜。将混合物用Na2CO3中和到pH10并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并浓缩得到期望产物(20.0g，58％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δppm:7.29-7.22(m,5H),3.50(s,2H),3.44(s,2H),3.31-3.27(m,2H),2.61-2.58(m,2H),2.41-2.36(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.51-1.49(m,2H)。
1.3 化合物4的制备
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向化合物3(20g，90mmol)的CH3OH(800mL)溶液中添加无水Pd(OH)2(2g)。在15Psi压力H2气氛下将形成的混合物氢化过夜。过滤催化剂并浓缩滤液得到期望产物(12g，98％)。
1.4 化合物916的制备
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在室温下向化合物5(7.8g，21.2mmol)的MeCN(100mL)溶液中添加胺4(2.8g，21.2mmol)和Et3N(4.3g，42.4mmol)，并在室温下将混合物搅拌3h。在真空中将溶液浓缩。通过硅胶层析用PE：EA＝3:1至1:2洗脱纯化残余物得到呈白色固体的期望产物(6.2g)，通过从 EA(30mL)再结晶对其进行纯化得到呈白色固体的纯产物(4.1g，产率：41％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):8.48-8.39(m,1H),8.33-8.21(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.59-7.52(m,1H),3.72-3.69(m,2H),3.35(s,2H),3.03-2.94(m,2H),1.78-1.67(m,2H),1.63-1.60(m,2H)
LCMS:463.1[M+1]。
制备化合物826/922的特定实验程序
实验资料：
1.1 化合物2的制备
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在室温下向化合物1(10g，0.06mol)的CH2Cl2(40mL)溶液中添加m-CPBA(9.0g,0.66mol)，在室温下将混合物搅拌12小时。将混合物用Na2SO3淬灭，用NaHCO3洗涤并浓缩得到化合物2(10g，90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:3.73-3.75(m,2H),3.59-3.60(m,2H),3.20-3.25(m,2H),1.37(s,9H)。
1.2 化合物3的制备
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在0℃下向化合物2(10.0g，0.054mol)的Et3N(60mL)溶液中添 加Py HF(20mL)，并将混合物加热到80℃维持12小时。然后在真空中将混合物浓缩。将残余物用AcOEt稀释，用NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过柱色谱(PE:EA＝4:1)将残余物纯化得到化合物3(4g，36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.79-4.90(m,1H),4.31-4.34(m,1H),3.46-3.56(m,4H),2.25(s,1H),1.40(s,9H)。
1.3 化合物4的制备
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在0℃下向化合物3(2g，0.01mol)的无水DCM(10mL)溶液中添加TFA(10mL)。将形成的混合物搅拌2h并浓缩得到用于下一步骤的呈TFA盐形式的期望产物(2.4g)。
1.4 826的制备
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在室温下向化合物5(900mg，2.3mmol)和化合物4(580mg)的MeCN(50mL)溶液中添加Et3N(690mg，6.9mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。在真空中将溶液浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝3:1)将残余物纯化得到呈白色固体的826(0.6g，60％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δppm:8.40(s,1H),8.21-8.23(d,J＝7.6Hz,1H),8.06-8.13(m,2H),7.69-8.06(m,2H),4.77-4.88(m,1H),4.23-4.25(m,1H),3.43-3.66(m,3H),3.32-3.33(m,1H)。
1.5 922的制备
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在室温下向化合物6(900mg，2.47mmol)和化合物4(620mg)的MeCN(50mL)溶液中添加Et3N(750mg，7.41mmol)。在室温下将混合物搅拌3小时。将溶液用AcOEt稀释，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱(PE:EA＝3:1)将残余物纯化得到呈白色固体的922(0.6g，50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:8.40(s,1H),10.68(s,1H),8.39-8.42(m,2H),8.03-8.05(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.43-7.48(m,1H),5.61-5.62(d,J＝3.6Hz1H),4.87-5.01(m,1H),4.20-4.22(m,1H),3.57-3.65(m,2H),3.48-3.49(m,1H),3.45-3.47(m,1H)。LCMS:435.0[M+1]。
制备958的特定实验程序
1.1 化合物2的制备
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向化合物1(6.5g，79mmol)和化合物2(10.2g，69mmol)的MeOH(100mL)浆液中添加Na2CO3水溶液(6mL，2N，12mmol)，并在室温下搅拌24h。将固体通过过滤收集，用MeOH洗涤并在真空中干燥，所述固体用于下一步骤(14g，粗制)。
LCMS:230.2[M+1]。
1.2 化合物4的制备
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在0℃下向化合物3(14g，61mmol)于MeOH/THF(300mL/50mL)中的混合物中添加NaBH4(3.4g,90mmol)，并在室温下搅拌过夜。缓慢添加1N HCl使反应淬灭。将所得混合物在真空中浓缩。将残余物用水溶解并用EtOAc洗涤。用EtOAc(500mL x2)萃取水相。将合并的有机相浓缩得到粗产物，通过柱色谱对其进行纯得到化合物4(8.0g，57％)。LCMS:236.1[M+1]。
1.3 化合物5的制备
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向化合物4(8.0g，34mmol)于MeOH(100mL)中的混合物中添加浓HCl(10mL)，并加热回流2h。在真空中将混合物浓缩。将残余物用水溶解并用EA洗涤。在真空中将水相浓缩得到呈HCl盐形式的期望产物(2.8g，82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm:4.33(bs,1H),3.66(bs,1H),2.08-2.16(m,2H),1.74-1.90(m,4H)。
1.4 958的制备
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在室温下向化合物6(626mg，1.72mmol)和化合物5(174mg，1.72mmol)的MeCN(7mL)溶液中添加Et3N(260mg，2.58mmol)，并在室温下将混合物搅拌2h。在真空中将溶液浓缩。在真空中将有机相浓缩得到粗产物，通过制备型HPLC对其进行纯化得到期望产物(355mg，48％)。
H NMR(MeOD-d4400MHz):8.47-8.45(m,1H)，8.230-8.22(m, 1H),7.98-7.96(m,1H),7.62-7.61(m,1H),7.50-7.48(m,1H),7.46-7.26(m,1H),4.13-4.10(m,1H),3.72-3.68(m,1H),2.10-2.08(m,1H),1.08-1.64(m,4H).1.64-1.43(m,1H)。
LCMS:431.0[M+1]。
实例：
HBV组装分析
如本文在别处描述，在HBV组装分析中分析选择的本发明化合物。在96孔板格式中实施组装分析。在50mM Hepes缓冲液(pH7.5)和150mM NaCl中进行组装反应。将化合物与HBV CA蛋白一起预孵育15min，并通过添加NaCl开始组装反应。使反应在室温下继续1小时。96孔板组装分析的Z'因子始终大于0.7并且在板间和日间都稳健并可重现。
为了测定对衣壳组装的影响，最初在4种不同浓度下筛选各测试化合物：10μM、3μM、1μM和0.3μM，一式两份。主要目标是在10μM下的组装分析中显示>50％活性的化合物并且将所述活性化合物的代表性组说明在表2中。
表2
“活性”表示HBV组装分析中的活性(‘+’指示在10μM下活性>50％)
化合物活性 化合物活性
065+ 078+
079+ 119+
121+ 126+
129+ 148+
191+ 208+
242+ 258+
282+ 318+
332+ 349+
366+ 407+
419+ 451+
462+ 478+
501+ 541+
553+ 595+
610D2+ 646+
659D2+ 677R+
688+ 713D2+
719D1+ 725D1+
743D1+ 758+
765+ 775+
803+ 820D2+
824D2+ 826+
843+ 867D2+
885+ 890+
900+ 901+
903+ 914+
916+ 927+
928+ 935+
946D2+ 953+
955D1+ 955D2+
958+ 959+
960D1+ 960D2+
989D1+ 1042+
1057+ 1087+
1094S+ 1099+
1106+ 1113+
1114+ 1116+
1129+ 1130+
1134CT2+ 1135D1+
1149+ 1153+
1157+ 1161+
1189+ 1283+
1338+ 1339+
1345+ 1374CT1+
1374CT2+ 1378CT2+
1379+ 1380+
1404+ 1410+
1413+ 1420+
实例：
斑点印迹分析
在细胞分析中测试在HBV组装分析中显示具有活性的选择的化合物的活性和毒性。在第一抗病毒分析中，使用斑点印迹法估计化合 物在产生HBV的肝癌细胞系中抑制HBV复制的能力。
用含有不同浓度的测试化合物的完全培养基孵育汇合的单层HepG2-2.2.15细胞。三天后，将培养基更换成含有适当稀释的测试化合物的新鲜培养基。在最初施用测试化合物六天后，收集细胞培养上清液并进行细胞裂解。将样品施加到Nylos膜上并通过UV交联将DNA固定到膜上。预杂交后，添加HBV探针并进行杂交过夜。将膜暴露于Kodak胶片；从HBV DNA含量(EC50)的减少计算抗病毒活性。从活性化合物的剂量反应曲线计算抗病毒活性的EC50。通过使用标准阳性对照化合物ETV、BAY41-4109和HAP-1监测随时间推移的分析性能。结果在表3中说明。
在所述相同HepG2-2.2.15细胞系中使用如由制造商(Promega)推荐使用的基于CellTiter Blue的细胞毒性分析测量细胞毒性(CC50)。表3中的所有化合物都证明在5μM下毒性较低。
表3
“活性”表示斑点印迹分析中的活性(‘+’指示在10μM下活性>50％)
化合物活性 化合物活性
065+ 078+
079+ 119+
121+ 126+
129+ 148+
191+ 208+
242+ 258+
282+ 318+
332+ 349+
366+ 407+
419+ 451+
462+ 478+
501+ 541+
553+ 595+
610D2+ 646+
659D2+ 677R+
688+ 713D2+
719D1+ 725D1+
743D1+ 758+
765+ 775+
803+ 820D2+
826+ 843+
867D2+ 885+
890+ 900+
901+ 903+
914+ 916+
927+ 928+
935+ 946D2+
953+ 955D1+
955D2+ 958+
959+ 960D1+
960D2+ 989D1+
1042+ 1057+
1087+ 1094S+
1099+ 1106+
1113+ 1114+
1116+ 1129+
1130+ 1134CT2+
1135D1+ 1149+
1153+ 1157+
1161+ 1189+
1283+ 1338+
1339+ 1345+
1374CT1+ 1374CT2+
1378CT2+ 1379+
1380+ 1404+
1410+ 1413+
1420+ 824D2+
实例：
HBV前基因组RNA(pgRNA)掺入的防止
在HBV复制的两种不同细胞培养物模型中评估本发明化合物抑制细胞外和细胞内HBV DNA产生的能力。进行可对细胞内病毒衣壳以及衣壳化的前基因组RNA和DNA进行定量的颗粒-凝胶分析。所述分析依赖于病毒衣壳从无衣壳/核的亚单元和病毒pg-RNA与DNA的琼脂糖凝胶分离。
所述分析揭示，本发明化合物防止前基因组RNA包装到病毒衣壳中，而对细胞内核颗粒含量无显著影响。所述效应与本发明化合物 的生物化学活性一致，所述化合物充当误导体外组装导致形成异常、无功能颗粒的变构效应物。有效抗病毒效应是由于病毒DNA合成需要pg-RNA衣壳化。
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尽管已参照特定实施方案公开了本发明，但显然，本领域的其他技术人员可设计出本发明的其它实施方案和变化形式而不背离本发明的真实精神和范畴。附加权利要求旨在理解成包括所有所述实施方案和等同变化形式。