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1、10申请公布号CN104177457A43申请公布日20141203CN104177457A21申请号201310194340822申请日20130523C07H17/00200601C07H1/06200601A61K31/7052200601A61P31/04200601A61P31/0020060171申请人长春海悦药业有限公司地址130012吉林省长春市高新区创举街672号72发明人姜波李宏武薛金玲田晶张春苗54发明名称一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途57摘要本发明属于医药技术领域，公开了一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途，该原料中针对杂质3脱氧阿奇霉素、杂质2脱乙基2丙基阿奇霉素、。
2、杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素、杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素、杂质阿奇霉素3N氧化物、杂质3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素的含量做出了限定，研究表明，本发明的药物原料对于肝脏影响很小，制备成的制剂具有更优秀的产品质量。51INTCL权利要求书1页说明书11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书11页10申请公布号CN104177457ACN104177457A1/1页21一种阿奇霉素药物原料，其中阿奇霉素原料中杂质3脱氧阿奇霉素含量小于等于040（杂质B），杂质2脱乙基2丙基阿奇霉素含量小于等于020（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量小于050（杂质E），杂质。
3、13O脱克拉定塘阿奇霉素含量小于030（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量小于030（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量小于020。2根据权利要求1所述的一种阿奇霉素药物原料，其特征在于该药物原料制备成药物制剂。3根据权利要求1所述的一种阿奇霉素药物原料在制备治疗儿童感染革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原体、肺炎支原体、军团菌的药物中的应用。4根据权利要求2所述的一种阿奇霉素药物原料，其中药物制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。5根据权利要求4所述的一种阿奇霉素药物原料，其中粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400600重量。
4、份，枸橼酸350450重量份，氢氧化钠170220重量份。6根据权利要求4所述的一种阿奇霉素药物原料，其中粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400600重量份，L精氨酸和L谷氨酸300350重量份。7根据权利要求6所述的一种阿奇霉素药物原料，其中L精氨酸和L谷氨酸的重量比为11。权利要求书CN104177457A1/11页3一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途技术领域0001本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿奇霉素药物原料及其制剂和用途。背景技术0002阿奇霉素（AZITHROMYCIN，AZM）是大环内酯类抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、金葡菌、肺炎球菌有高度的杀菌活，对衣。
5、原体、肺炎支原体、军团菌肺炎作用也很强大。因其强大的抗菌作用及不良反应发生率较红霉素明显下降，故阿奇霉素已成为临床常用抗生素之一。0003但是随着阿奇霉素临床应用日趋广范，其不良反应也日趋增多，且新的不良反应屡有报道。除了一般的胃肠道不适和轻微的皮肤过敏外，近年来国内文献报道的阿奇霉素许多新的不良反应1、过敏反应，包括过敏性休克、过敏性致死、过敏性皮疹、荨麻性药疹、多形性红斑皮疹等。2、发热。3、抽搐。4、听力损害。5、急性喘息发作并呼吸衰竭。6、心血管反应。7、血液系统反应。8、肝脏损害。等等。0004近年来，小儿呼吸道感染的发病率逐年增加，发病年龄趋小，常见病原菌为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌。
6、及金葡菌，特别是支原体感染有流行趋势。控制这些病原体最有效的药物是大环内酯类抗生素，但是随着耐药菌株的产生，红霉素疗效有下降趋势，并且由于胃肠道反应较明显，静滴时局部刺激性强，长期应用易引起肝、肾功能受损，故小儿耐受性较差。阿奇霉素具有独特的药代动力学特性，耐酸，组织渗透性好，尤其在肺部肺组织中浓度高且持久，血浆半衰期长，可达70H，并且有抗生素的后效应。口服的阿奇霉素可以用于儿童，FDA建议16岁以下儿童不应使用阿奇霉素的注射制剂，但在国内的临床中，很多医生都在使用阿奇霉素的注射制剂。文献报道，阿奇霉素的注射剂用于儿童，出现大量的不良反应，给患儿和家长带来了巨大的痛苦。因此，针对阿奇霉素原料。
7、进行深入研究，从而得到可以用于16岁以下儿童的阿奇霉素原料，有着重要临床意义。发明内容0005基于上述原因，申请人经过多年的研究，得到一种阿奇霉素药物原料，该原料中对多种杂质进行进一步限定，试验研究表明，该药物原料对于肝脏的损伤较小，制备成的制剂具有更优秀的质量，可以作为儿童用药物制剂的原料使用。0006本发明通过下述技术方案实现的。0007一种阿奇霉素药物原料，其中杂质3脱氧阿奇霉素含量小于等于040（杂质B），杂质2脱乙基2丙基阿奇霉素含量小于等于020（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量小于050（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量小于030（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧。
8、化物含量小于030（杂质L），杂质3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量小于020。0008阿奇霉素药物原料中阿奇霉素（C38H72N2O12）的含量大于等于96且小于等于102。0009上述所述的阿奇霉素药物原料制备成药物制剂。说明书CN104177457A2/11页40010上述所述的阿奇霉素药物原料在制备治疗儿童感染革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、金葡菌、肺炎球菌、衣原体、肺炎支原体、军团菌的药物中的应用。0011上述所述的阿奇霉素药物原料在制备治疗儿童化脓性链球菌引起的急性咽炎、急性扁桃体炎、敏感细菌引起的鼻窦炎、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌。
9、以及肺炎支原体所致的肺炎、沙眼衣原体及非多种耐药淋病奈瑟菌所致的尿道炎和宫颈炎、敏感细菌引起的皮肤软组织感染等药物中的应用。0012上述所述的阿奇霉素药物原料制备成药物制剂，其中药物制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。0013上述所述的阿奇霉素药物原料制备成的药物制剂，其中粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400600重量份，枸橼酸350450重量份，氢氧化钠170220重量份。0014上述所述的阿奇霉素药物原料制备成的药物制剂，其中粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400600重量份，L精氨酸和L谷氨酸300350重量份。0015上述所述的粉针剂中L精氨酸和L谷氨酸。
10、的重量比为11。0016上述所述的阿奇霉素药物原料其含量、其它杂质的含量、总杂质含量均符合BP（2012版）标准。0017上述优选原料中总杂质小于20。0018本发明是针对国内的两种不同合成工艺方法得到阿奇霉素原料进行研究（杂质谱不同），得到一种针对杂质谱进行进一步限定的药物原料。0019本发明所述的阿奇霉素药物原料制备成的药物制剂，可以用于16岁以上成人使用，也可以用于16岁以下儿童使用。0020上述所述的阿奇霉素药物原料，可以在本发明公开的技术方案的基础上，采用制备液相方法获得，也可以采用柱层析方法获得，或者按照下述方法获得取市售阿奇霉素原料，加入乙醇，加入L精氨酸，加入注射用水，加热至4。
11、050，冷藏，冷藏温度为05，静置1216小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。0021本发明下述试验是在多次试验的基础上，根据本发明所要保护的技术方案，进行的结果论证性试验。0022本发明药物原料对肝脏影响的试验研究试验1组市售阿奇霉素原料【杂质3脱氧阿奇霉素含量138（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量027（杂质O），3N,N脱二甲基阿奇霉素含量050（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量030（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量035（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量030，其余杂质未检出。】（购买自石药集团欧意药业有限公司，2。
12、0130415）。0023试验2组本发明阿奇霉素原料【杂质3脱氧阿奇霉素含量040（杂质B），杂质2脱乙基2丙基阿奇霉素含量017（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量048（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量027（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量030（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量019，其余杂质未检出。】制备方法取市售阿奇霉素原料（试验1组）20G，加入40ML乙醇，加入L精氨酸1G，加说明书CN104177457A3/11页5入注射用水100ML，加热至40，冷藏，冷藏温度为5，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉。
13、素原料。0024试验3组本发明阿奇霉素原料【杂质3脱氧阿奇霉素含量028（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量015（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量041（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量020（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量021（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量010，其余杂质未检出。】制备方法取市售阿奇霉素原料（试验1组）20G，加入40ML乙醇，加入L精氨酸12G，加入注射用水100ML，加热至45，冷藏，冷藏温度为5，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。0025试验4组本发明阿奇霉素原料【杂质3脱氧。
14、阿奇霉素含量028（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量014（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量033（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量014（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物未检出（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）未检出，其余杂质未检出。】制备方法取市售阿奇霉素原料（试验1组）20G，加入40ML乙醇，加入L精氨酸14G，加入注射用水100ML，加热至50，冷藏，冷藏温度为0，静置16小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。0026试验药物配置取上述不同试验组原料5G，加入100ML水，加入L精氨酸16G和L谷氨酸16G，搅拌均匀；。
15、空白对照组，不加入试验原料，由100ML水、L精氨酸16G和L谷氨酸16G制备而成。0027试验动物KM小鼠，雌雄各半，健康适龄，体重1822G，北京大学医学部实验动物中心提供。0028试验方法取小鼠，雌雄各半，按体重和性别随机分为空白对照组、试验药物组，每组10只，小鼠尾静脉给药，给药量为300MG阿奇霉素原料/KG，空白对照组给予等体积的注射用水，连续给药7天，于末次给药30分钟后，取血3000R/MIN离心10MIN，取血清，按相关照试剂盒说明书的操作说明，用自动生化分析仪测定血清ALT、AST，用紫外分光光度计测定ALB、ALP、TBI水平。取血后剖取小鼠肝脏称重并计算脏器指数。002。
16、9试验结果见表1和表2。0030表1对小鼠肝功指标的影响说明书CN104177457A4/11页6注与对照组比较P001，P005。0031表2脏/体比值试验结果说明书CN104177457A5/11页7注与对照组比较P001，P005；与试验1组比较P005。0032试验结论上述试验表明，阿奇霉素原料中杂质3脱氧阿奇霉素含量小于等于040（杂质B），杂质2脱乙基2丙基阿奇霉素含量小于等于020（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量小于050（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量小于030（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量小于030（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N。
17、）的含量小于020，对于肝脏的影响显著降低（与正常对照组比较无统计学意义），充分说明本发明原料具有很好的安全性。0033注上述原料也可以按照制备液相方法和硅胶柱层析方法得到。0034【杂质检测方法】取药物原料适量，用溶剂【注溶剂为（乙腈磷酸盐缓冲液）（004MOL/L磷酸氢二钾溶液，用20磷酸调节PH值至82）（6040）。】溶解并定量稀释制成每1ML中含阿奇霉素75MG的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ML，置100ML量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定（中国药典2010年版二部附录D）测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以180G/L无水磷酸氢二钠溶液（P。
18、H89）为流动相A；以甲醇乙腈（250750）为流动相B，按下表进行梯度洗脱，柱温60，流速为每分钟10ML，检测波长为210NM。取阿奇霉素系统适用性对照品（含有杂质F、H和J），加乙腈1ML使溶解，作为系统适用性试验溶液；另取阿奇霉素定位对照品（含有杂质A、B、C、E、F、G、I、J、L、M、N、O和P）约8MG，用溶剂（173G/L的磷酸二氢铵溶液（PH100）乙腈甲醇（350300350）1ML溶解，作为定位溶液，取系统适用性试验溶液和定位溶液各50L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，杂质J峰高与杂质J、F之间最低点高度的比值不得小于14，阿奇霉素峰的保留时间应约为4550分钟，各杂质。
19、的相对保留时间分别为杂质L029（校正因子23）；杂质M037；杂质E043；杂质F051；杂质D054；杂质J054；杂质I061；杂质C073；杂质N076；杂质H079；杂质A083；杂质P092；杂质O123；杂质G126；杂质B131。精密量取供试品溶液和对照溶液各50L，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，以供试品溶液色谱图中杂质峰面积与对照溶液主峰面积的比值百分值。说明书CN104177457A6/11页80035表3梯度流动相时间（分钟）流动相A流动相B0255045505525304540556030804025607580812550755081935050注本发明所述杂质对照。
20、品购自中国食品药品检定研究院。0036表4杂质对照表说明书CN104177457A7/11页9【含量检测方法】照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录D）测定。0037色谱条件与系统适用性试验用十八烷基键合聚乙烯醇为填充剂；以乙腈磷酸盐缓冲液（004MOL/L磷酸氢二钾溶于，用10MOL/L氢氧化钾调节PH值至110）（6040）为流动相；检测波长为210NM。理论板数按阿奇霉素峰计算应不低于3000，拖尾因子应为09015。重复进样其峰面积的相对标准偏差不得过15。0038测定法取本品适量，精密称定，用溶剂溶解并制成每1ML中含阿奇霉素05MG的溶液，作为供试品溶液。精密量取10L注入。
21、液相色谱仪，记录色谱图；另取阿奇霉素对照品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算供试品中阿奇霉素（C38H72N2O12）的含量。0039注本发明所述对照品购自中国食品药品检定研究院。0040制备实施例下述实施例所用的原料为市售阿奇霉素原料【杂质3脱氧阿奇霉素含量138（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量027（杂质O），3N,N脱二甲基阿奇霉素含量050（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量030（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量035（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量030，其余杂质未检出。】（购买自石药集团欧意药业有限公司，20130415）实施例1本发明的。
22、阿奇霉素原料制备片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。0041（1）粉针剂组成为阿奇霉素药物原料400G，枸橼酸350G，氢氧化钠170G。取枸橼酸，加水，加入阿奇霉素原料药混合完全，加入氢氧化钠，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0042（2）粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400G，L精氨酸150G和L谷氨酸150G。取阿奇霉素原料药，加水，加入L精氨酸和L谷氨酸混合完全，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0043所用的阿奇霉素原料中杂质3脱氧阿奇霉素含量040（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量017（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量048（杂质E），杂。
23、质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量027（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量030（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量019，其余杂质未检出。0044制备方法取市售阿奇霉素原料20KG，加入40L乙醇，加入L精氨酸1KG，加入注射用水100L，加热至40，冷藏，冷藏温度为5，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。0045实施例2本发明的阿奇霉素原料制备片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。0046（1）粉针剂组成为阿奇霉素药物原料500G，枸橼酸380G，氢氧化钠200G。取枸橼酸，加水，加入阿奇霉素原料药混合完全，加。
24、入氢氧化钠，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0047（2）粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料500G，L精氨酸170G和L谷氨酸170G。说明书CN104177457A8/11页10取阿奇霉素原料药，加水，加入L精氨酸和L谷氨酸混合完全，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0048所用的阿奇霉素原料中杂质3脱氧阿奇霉素含量040（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量017（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量048（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量027（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量030（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量019，其余杂质未检出。0049。
25、制备方法取市售阿奇霉素原料20KG，加入40L乙醇，加入L精氨酸1KG，加入注射用水100L，加热至40，冷藏，冷藏温度为5，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。0050实施例3本发明的阿奇霉素原料制备片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。0051（1）粉针剂组成为阿奇霉素药物原料600G，枸橼酸450G，氢氧化钠220G。取枸橼酸，加水，加入阿奇霉素原料药混合完全，加入氢氧化钠，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0052（2）粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料600G，L精氨酸175G和L谷氨酸175G。取阿奇霉素原料药，加水，加入L。
26、精氨酸和L谷氨酸混合完全，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0053制备方法取市售阿奇霉素原料20KG，加入40L乙醇，加入L精氨酸1KG，加入注射用水100L，加热至40，冷藏，冷藏温度为5，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。0054实施例4本发明的阿奇霉素原料制备片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。0055（1）粉针剂组成为阿奇霉素药物原料400G，枸橼酸350G，氢氧化钠175G。取枸橼酸，加水，加入阿奇霉素原料药混合完全，加入氢氧化钠，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0056（2）粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料400G。
27、，L精氨酸150G和L谷氨酸150G。取阿奇霉素原料药，加水，加入L精氨酸和L谷氨酸混合完全，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0057所用的阿奇霉素原料中杂质3脱氧阿奇霉素含量028（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量015（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量041（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量020（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量021（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量010，其余杂质未检出。0058制备方法取市售阿奇霉素原料20KG，加入40L乙醇加入，L精氨酸12KG，加入注射用水100L，加热至45，冷藏，冷藏温度为5，静置12小时，。
28、过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。说明书CN104177457A109/11页110059实施例5本发明的阿奇霉素原料制备片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。0060（1）粉针剂组成为阿奇霉素药物原料500G，枸橼酸380G，氢氧化钠200G。取枸橼酸，加水，加入阿奇霉素原料药混合完全，加入氢氧化钠，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0061（2）粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料500G，L精氨酸170G和L谷氨酸170G。取阿奇霉素原料药，加水，加入L精氨酸和L谷氨酸混合完全，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0062所用的阿奇霉素原料中杂质。
29、3脱氧阿奇霉素含量028（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量015（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量041（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量020（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量021（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量010，其余杂质未检出。0063制备方法取市售阿奇霉素原料20KG，加入40L乙醇，加入L精氨酸12KG，加入注射用水100L，加热至45，冷藏，冷藏温度为5，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。0064实施例6本发明的阿奇霉素原料制备片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、干混悬剂、注射液、输液剂、粉针剂。
30、。0065（1）粉针剂组成为阿奇霉素药物原料600G，枸橼酸445G，氢氧化钠220G。取枸橼酸，加水，加入阿奇霉素原料药混合完全，加入氢氧化钠，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0066（2）粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料600G，L精氨酸175G和L谷氨酸175G。取阿奇霉素原料药，加水，加入L精氨酸和L谷氨酸混合完全，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0067所用的阿奇霉素原料中杂质3脱氧阿奇霉素含量028（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量小于等于015（杂质O），杂质3N,N脱二甲基阿奇霉素含量041（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量020（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化。
31、物含量021（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉素（杂质N）的含量010，其余杂质未检出。0068制备方法取市售阿奇霉素原料20KG，加入40L乙醇，加入L精氨酸12KG，加入注射用水100L，加热至45，冷藏，冷藏温度为5，静置12小时，过滤，滤液弃去，固体40干燥，得到本发明所述的阿奇霉素原料。0069稳定性试验研究试验药物1组市售阿奇霉素原料【杂质3脱氧阿奇霉素含量138（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量027（杂质O），3N,N脱二甲基阿奇霉素含量050（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量030（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量035（杂质L），3脱二甲氨基3氧代阿奇霉。
32、素（杂质N）的含量030，其余杂说明书CN104177457A1110/11页12质未检出。】（购买自石药集团欧意药业有限公司，20130415）。0070粉针剂组成为阿奇霉素药物原料500G，枸橼酸380G，氢氧化钠200G。取枸橼酸，加水，加入阿奇霉素原料药混合完全，加入氢氧化钠，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0071试验药物2组市售阿奇霉素原料【杂质3脱氧阿奇霉素含量138（杂质B），2脱乙基2丙基阿奇霉素含量027（杂质O），3N,N脱二甲基阿奇霉素含量051（杂质E），杂质13O脱克拉定塘阿奇霉素含量030（杂质J），杂质阿奇霉素3N氧化物含量035（杂质L），3脱二甲氨基3氧代。
33、阿奇霉素（杂质N）的含量030，其余杂质未检出。】（购买自石药集团欧意药业有限公司，20130415）。0072粉针剂的组成为阿奇霉素药物原料500G，L精氨酸170G和L谷氨酸170G。取阿奇霉素原料药，加水，加入L精氨酸和L谷氨酸混合完全，过滤，分装，冷冻干燥，得到粉针剂。0073试验3组实施例2第一组粉针剂。0074试验4组实施例2第二组粉针剂。0075试验方法取上述制剂在高温（60）、光照（5000LX）、高湿（925RH）放置10天，检测不同试验组的杂质。试验结果见表5表7。0076表5高温试验结果表6强光试验结果表7高湿试验结果说明书CN104177457A1211/11页13注按。
34、照上述试验过程，针对本发明不同实施例的粉针剂，进行上述稳定性试验，试验数据相近（杂质变化率很小，小于20。）试验结论仔细分析上述试验结果数据，当阿奇霉素原料中杂质大于某个限度时制备成不同制剂，通过高温、强光、高湿试验时，杂质E、杂质J、杂质L、杂质N变化率增加显著（变化率大于60），而低于某个限度时，其杂质的的变化率很小（变化率小于20），充分说明原料的杂质的大小对于产品质量有着至关重要的影响（即原料中的杂质超过一定的限度，其产品中杂质增速过快，这和产品的降解率有关系）；上述研究进一步表明，采用L精氨酸和L谷氨酸作为助溶剂的阿奇霉素粉针剂，具有更加优秀的产品质量。0077本发明所述实施例包括但不限于上述。说明书CN104177457A13。