一种5,6二氟代2氮杂双环221庚烷3羧酸衍生物及制备方法.pdf

本发明涉及一种5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及其制备方法，主要解决2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物只有碳原子和氢原子等疏水性基团，导致代谢稳定性差的技术问题。5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物化学结构式如下所示：，R1为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；R2为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基或2，4-二甲氧基苄基中的一种。本发明还提供了其制备方法和应用。

1.  一种5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其特征是：化学结构式如下所示：

R₁为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；
R₂为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基或2，4-二甲氧基苄基中的一种。

2.  根据权利要求1所述的一种5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其特征是：结构式所示化合物包括但不限于下述化合物之一：
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯；
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯;
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯;
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯;
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯;
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯;
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯;
 (1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯;
 (1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
上述提及的化合物结构式如下所示：
。

3.  权利要求1所述的5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：反应步骤如下所示：

在上述工艺中，将5,6-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯经氟化反应得到5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，再经水解得到羧酸，脱去保护，得到游离的氨基化合物，经过改变保护基或酯基的转换，得到目标产物；
式中PG表示保护基，为2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；Rn 为甲基、乙基或苄基中的一种；R₁为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；R₂为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基或2，4-二甲氧基苄基中的一种。

4.  根据权利要求3所述的5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：所述的氟化反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂选自乙醚、丙醚、丁醚、二氧六环、1，2二甲氧基乙醚、二氯甲烷、1，2二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、苯和甲苯中的一种或几种；反应温度从-78℃到120℃；反应试剂为二乙胺基三氟化硫、二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫、4-吗啉三氟化硫、二（4-吗啉基）二氟化硫和三苯基磷/氟化钾中的一种或两种。

5.  根据权利要求4所述的5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：非质子溶剂为二氯甲烷或乙醚。

6.  根据权利要求4所述的5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：氟化反应的试剂为二乙胺基三氟化硫。

7.  根据权利要求3所述的5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：其中所指的脱保护基，用催化氢化的方法脱除2，4-二甲氧基苄基、苄基或叔苄氧羰基中的一种保护基，用盐酸或三氟醋酸脱除2，4-二甲氧基苄基和叔丁氧羰基两种保护基。

8.  根据权利要求3所述的5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：所述的水解反应在溶剂中进行，溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、丙酮、丁酮、乙醚、二氧六环、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜和水中的一种或两种混合物，水解需加碱性化合物，所述碱性化合物为NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃或Li₂CO₃中的一种，水解反应的温度从室温到100℃。

9.  根据权利要求8所述的5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：水解反应的温度为室温至60℃。

一种5,6-二氟代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法
技术领域
本发明涉及一种二氟代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及制备方法，特别是5,6-二氟代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸及其衍生物及制备方法。
背景技术
桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有2-氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。
专利 WO2005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式1作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)相关疾病的药物成分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病（NIDDM）；
。
专利US5260293j报道了吡嗪, 哒嗪，嘧啶的氮杂双环衍生物式2能够激动中枢神经的蕈毒碱乙酰胆碱受体，因而可用于治疗中枢神经或精神性疾病，如，早老性痴呆症，运动机能亢奋，癫狂等。
  专利US5583140报道双环化合物式3具有尼古丁受体激动特性或者增加神经传导物的分泌等生物活性，从而可以用于中枢神经紊乱性疾病，或者能够增加患者的尼古丁受体，保护神经细胞。
WO2006096807报道的氮杂双环化合物式4是整合素α4受体的拮抗剂，特别是α4β1和α4β7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素α4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。

EP0978280报道的氮杂双环化合物式5是尼古丁乙酰胆碱受体激动剂，因而可用于治疗神经退行性疾病如，早老性痴呆症，帕金森症，以及镇痛等。
文献医药化学杂志（J. Med. Chem.; EN; 34; 1; 1991; 140-151）报道化合物式6的类似物是5-HT3受体拮抗剂，而临床上有大量的运用于癌症化疗呕吐的药物是5-HT3受体拮抗剂，而且这类拮抗剂还有潜在运用于偏头痛，精神分裂症和焦虑症.
文献医药化学杂志（J. Med. Chem.; EN; 40; 12; 1997; 1906-1918）报道这一系列的氮杂双环化合物式7能够抑制人白细胞弹性蛋白酶，和脂质过氧化，从而阻止由于肺气肿，呼吸困难，组织纤维化导致的肺部损伤；
     。
《生物有机化学与医药化学通讯》（Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 7; 15; 1997; 1989-1994）报道化合物式8抗心律不齐活性，同时是钾和钙通道阻止特性。《生物有机化学与医药化学通讯》（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11 (2001) 2597–2602）报道了结构式9为促性腺激素释放激素（GnRH; or LHRH）的非肽类受体拮抗剂，可望用于治疗激素依赖的癌症，子宫内膜异位，子宫纤维瘤等。

《生物有机化学与医药化学通讯》（Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 14; 3; 2004; 591 – 596）报道氮杂双环氨基酸磺县酰胺化合物式11是整合素α4受体的拮抗剂，特别是α4β1和α4β7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素α4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。
《生物有机化学与医药化学通讯》（Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 15; 15; 2005; 3501 – 3505）报道式11 是melanocortin-4 receptor (MC4R)选择性激动剂，可望用于肥胖症或者性功能障碍的治疗。

专利EP937069  报道的化合物式12及其类似物是神经激肽的拮抗剂，因而是潜在的治疗呼吸道疾病的药物，如哮喘。《生物有机化学与医药化学通讯》（Bioorg. Med. Chem.; EN; 13; 24; 2005; 6693 - 6702）报道的化合物式13，《生物有机化学与医药化学通讯》（Bioorg. Med. Chem.; EN; 14; 12; 2006; 4208 – 4216）报道的化合物式14，是整合素α4受体的拮抗剂，特别是α4β1和α4β7受体的拮抗剂，这些化合物可用于治疗整合素α4受体的拮抗剂相关的疾病，如发炎，自身免疫性疾病，或细胞增生性病变。
虽然从上面的例子中我们可以看到氮杂双环结构在大量的活性化合物中发现，然而，目前的双环化合物的结构中都只有碳原子和氢原子等疏水性基团，由于结构的刚性，因此这些化合物在作为药物研究模板时有一定的局限性，需要特定的结构修饰进一步改善其类药性质。鉴于此，我们在模板中引入氟元素而制备了新一类的氮杂双环结构化合物。由于氟原子的引进，不仅改变了化合物的物理性能，更重要的是改变了这一系列化合物的体内代谢，分布以及稳定性能，同时，由于氟原子还能与生物体内的氨基酸形成氢键，因而可能改变化合物与体内生物大分子的作用性能或机制。
 因此，需要进行特定的结构修饰以进一步改善其代谢稳定性问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种二氟代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及其制备方法，主要是5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸及其衍生物的制备方法，主要解决2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物只有碳原子和氢原子等疏水性基团，导致代谢稳定性差的技术问题。
针对以上技术问题，本发明提供一种5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物及其制备方法和应用。
具体来说，在本发明的第一个方面，提供了一种5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，其特征是：化学结构式如下所示：

R₁为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；
R₂为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基或2，4-二甲氧基苄基中的一种。
本发明涉及上述化合物式I所示的5,6-二氟代-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，包括但不限于：
（A-1）(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯；
（A-2）(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
(A-3) (1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯;
（A-4）(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯;
（A-5）(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯;
（A-6）(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
（A-7）(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯;
（A-8）(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸甲酯;
（A-9）(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-（2，4-二甲氧基苄基）-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯;
(A-10) (1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯;
(A-11) (1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸;
上述提及的化合物结构式如下所示：
。
在本发明的第二个方面，提供了一种5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物的制备方法，其特征是：反应步骤如下所示：

在上述工艺中，将5,6-二羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸酯经氟化反应得到5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸衍生物，再经水解得到羧酸，如果脱去保护，就可以得到游离的氨基化合物，经过改变保护基或酯基的转换，得到目标产物；式中PG表示保护基，为2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；优选叔丁氧羰基（Boc）。Rn 为甲基、乙基或苄基中的一种。R₁为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔丁氧羰基或苄氧羰基中的一种；R₂为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基或2，4-二甲氧基苄基中的一种。
其中的氟化反应，其反应用的溶剂为非质子溶剂，包括乙醚，丙醚，丁醚，二氧六环，1，2二甲氧基乙醚，二氯甲烷、1，2二氯乙烷，氯仿，四氢呋喃、苯，甲苯中的一种或几种，优选二氯甲烷，乙醚；反应温度从-78℃到120℃；反应试剂为二乙胺基三氟化硫（DAST）、二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫（Deoxofluor (CH₃OCH₂CH₂)₂ N-SF₃)、4-吗啉三氟化硫（4-morpholinosulfur trifluoride）、二（4-吗啉基）二氟化硫（difluoro-di-morpholin-4-yl-4-sulfane），三苯基磷/氟化钾（PPh₃/KF）中的一种，或两种混用。优选二氯甲烷为溶剂，二乙胺基三氟化硫（DAST）为氟化试剂，室温搅拌过夜。
所用的脱除保护基的方法为常规方法，如用催化氢化的方法脱除2，4-二甲氧基苄基、苄基、叔苄氧羰基（Cbz）三种，用酸（盐酸，三氟醋酸等）脱除2，4-二甲氧基苄基、叔丁氧羰基（Boc）两种保护基。
而对于水解反应，其溶剂为甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，异丁醇，叔丁醇，甲氧基乙醇等各种醇类，丙酮，丁酮，乙醚，二氧六环，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，水等各种极性溶剂中的一种或两种混合物，优选甲醇和水的混合物；水解所用的碱为NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、K₂CO₃或Li₂CO₃中的一种，优选NaOH。水解反应的温度从室温到100℃，优选室温至60℃。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-80、60-110、80-120和110-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-2、1-3、1-4、1-5、2-3、2-4、2-5、3-4、3-5和4-5。在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本发明中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，但是优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。
本发明的有益效果：本发明首次制备2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的5,6-位双氟代的化合物，由于氟原子的引进，不仅改变了化合物的物理性能，更重要的是改变了这一系列化合物的体内代谢，分布以及稳定性能，同时，由于氟原子还能与生物体内的生物大分子的氨基酸残基形成氢键，因而可能改变化合物与体内生物大分子的作用性能或机制。本发明化合物对人肺癌细胞A549 细胞的生长具有微弱的抑制作用，为制备具有生物活性的药物奠定了基础。
具体实施方式
下面列举实施例以对本发明做详细描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯的制备反应式：

操作步骤：-45℃，将(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二羟基-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(1.51g,5mmol) 溶于15mL二氯甲烷滴加到1mL二乙胺基三氟化硫（DAST）的二氯甲烷溶液中，在-45℃搅拌6小时，升到室温过夜。反应结束后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应液中，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱，得产品(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯0.8g,产率为53.3%。
1HNMR (CDCl3): δ5.10-4.72 (m, 2H), 4.50-4.08 (m, 4H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 9H), 1.33-1.20 (m, 3H).  
MASS：306.2（M+1）。
实施例2
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯的制备反应式：

操作步骤：-45℃，将(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二羟基-2--苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯(1.67g,5mmol) 溶于15mL二氯甲烷滴加到1.5g二(甲氧基乙基)胺基三氟化硫（Deoxofluor）的二氯甲烷溶液中，在-45℃搅拌6小时，升到室温过夜。反应结束后，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应液中，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱，得产品(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯0.7g,产率为46.7%。
MASS：340.1（M+1）。
实施例3
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸苄酯的制备反应式：

具体参照实施例1，反应溶剂用乙醚，氟化试剂用二乙胺基三氟化硫（DAST），产率为42.5%。
MASS：402.1（M+1）。
实施例4
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯的制备反应式：

具体参照实施例1，反应溶剂用二氯甲烷，氟化试剂用4-吗啉三氟化硫（4-morpholinosulfur trifluoride），产率为34.6%。
MASS：296.1（M+1）。
实施例5
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸的制备反应式：

操作步骤：将化合物(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯（0.31 g,1 mmol）溶于10 mL甲醇和5 mL水中，再加入氢氧化钠（0.08 g,2 mmol），反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后，旋蒸除去甲醇，用乙酸乙酯萃取，水相用1mol/L的盐酸溶液调pH到6，冷冻干燥得产品0.26 g,产率为95%。
1HNMR (CDCl3): δ9.30 (brs, 1H), 5.01-4.87 (m, 2H), 4.50-4.41 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 9H). 
MASS：278.2（M+1）。
实施例6
(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯的制备反应式：

操作步骤：将化合物(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯（0.31g,1mmol）溶于10mL盐酸乙醚中，搅拌2小时。反应液旋干得(1R,3S,4S,5R,6S)-5,6-二氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸乙酯0.24g，产率为100%。
1HNMR (CDCl3): δ5.54-5.29 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 4H), 3.09-3.07 (m, 1H), 2.40-1.88 (m, 2H), 1.34 (t, J = 6.9Hz, 3H). 
MASS：206.0（M+1）。
为了更好地理解本发明的实质，下面是化合物A-2 对肿瘤细胞株A549 生长的抑制作用的药理实验结果，说明其在制药领域中的新用途。
化合物A-2对人肺癌细胞A549 细胞的细胞毒活性
A549 细胞用RPMI 1640 培养基培养，培养基中含10％的胎牛血清，100 U/ 毫升青霉素和100 U/ 毫升的链霉素。细胞以每孔2500 个细胞加入到96 孔板中，在37 摄氏度含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养24 小时。细胞存活率的测定用MTS 法。细胞经过24 小时的孵育后，将新配的化合物A-2的二甲亚砜溶液加入到孔中，浓度从10 微摩尔/ 升开始，以三倍的稀释度分别稀释到1.5纳摩尔/ 升, 总共9 个浓度。在37 摄氏度含体积百分比5％二氧化碳的潮湿空气的培养箱中培养72 小时后，加入20 微升单溶液96 孔细胞增殖检测试剂盒（CellTiter 96 AquenousOne Solution Reagent），再继续在37 摄氏度培养4 小时后，所形成的有色甲（formazan）用生物化学发光测量仪（Spectra Max）在590 纳摩尔波长下比色，细胞存活率由样品相对于对照品的比值计算。化合物A-2 对A549 细胞最大抑制率为：1.5%。
实验结论：本实验表明此类化合物对人肺癌细胞A549 细胞的生长具有微弱的抑制作用，通过进一步的结构改进和修饰，有潜力发展成为新的具有抗肿瘤作用的药物。