一种6乙基4羟基5氟2氯嘧啶铵盐的合成方法.pdf

本发明公开了一种结构如式(I)所示的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，以2-氟-3-氧代戊酸酯为起始原料，与O-甲基异脲在醇钠的醇溶液中缩合制得中间体(II)；中间体(II)经酸催化水解制得中间体(III)；中间体(III)用氯代试剂进行氯代反应制得化合物(IV)；化合物(IV)在碱性水溶液中经羟基取代制得中间体(V)，中间体(V)用氨水铵化成盐制得所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐。本发明采用了廉价易得的起始原料，并避免了格式试剂及碘的使用，简化了操作，减

1.  一种结构如式(I)所示的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，是由结构如式(IV)所示的化合物在碱性水溶液中经羟基取代制得中间体(V)，中间体(V)用氨水铵化成盐制得所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐；其特征在于所述的化合物(IV)通过如下方法制备：以2-氟-3-氧代戊酸酯为起始原料，与O-甲基异脲或其盐在醇钠的醇溶液中缩合制得中间体(II)；中间体(II)经酸催化水解制得中间体(III)；中间体(III)与氯代试剂进行氯代反应制得化合物(IV)；


2.  如权利要求1所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述的醇钠的醇溶液为甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液；所述2-氟-3-氧代戊酸酯与醇钠的投料摩尔比为1∶2～3。

3、  如权利要求1所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述2-氟-3-氧代戊酸酯与O-甲基异脲或其盐的反应温度为0～65℃。

4、  如权利要求1所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述2-氟-3-氧代戊酸酯与O-甲基异脲或其盐的投料摩尔比为1∶1～3。

5、  如权利要求1～4之一所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述2-氟-3-氧代戊酸酯与O-甲基异脲硫酸单甲酯盐反应制备中间体(II)。

6、  如权利要求1所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述酸催化水解反应中，采用的酸催化剂为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或任意几种组成的混酸。

7、  如权利要求1或6所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述酸催化水解反应的反应温度为20～50℃。

8、  如权利要求1所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述氯代反应的反应温度在20～120℃。

9.  如权利要求1或8所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述氯代反应中，采用的氯代试剂为三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种，所述中间体(III)与氯代试剂的投料摩尔比为1∶2～6。

10、  如权利要求9所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，其特征在于：所述氯代反应中，加入N，N-二甲基苯胺作为辅助试剂，所述中间体(III)与N，N-二甲基苯胺的投料摩尔比为1∶2～3。

一种6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法
技术领域
本发明具体涉及抗真菌药伏立康唑的中间体6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐(以下简称EFCP)的合成方法。
背景技术
抗真菌药物是近年来世界各国大力发展的一类基本药物。近年来由于细胞毒药物、免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛应用，器官移植术、导管技术、静脉高营养等治疗手段的开展，以及临床严重疾病如肿瘤、血液病、艾滋病、糖尿病、老年疾病的发病率不断上升，使深部真菌感染呈增长趋势，特别是癌症、艾滋病患者极易受真菌感染。近年来，三唑类抗真菌药较两性霉素B和氟胞嘧啶抗菌活性更强、毒性更低，因而被广泛地应用于临床，但第一代三唑类药物抗菌谱窄、生物利用度低，并有药物相互作用和耐药性等问题，已不能满足临床的需要。
伏立康唑(Voriconazole，结构式如下)是新型的第二代三唑类广谱抗真菌新药，是氟康唑的衍生物，由美国辉瑞公司开发。本药于20世纪90年代初筛选得到，1995年进入临床试验，1996年进行III期临床研究，2000年底同时在欧、美提出了新药销售申请，2002年8月在美国首次上市。伏立康唑在生物体内、外抗真菌活性强大，对广泛的致病性酵母、丝状真菌和二形真菌等均具有活性，且对耐药性真菌亦有效，对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑，其抗菌谱类似伊曲康唑甚至更好，并对临床上难以治疗的烟曲霉菌感染也有较好的疗效，已成为侵入性曲霉病的一线治疗药物。本品口服吸收良好，生物利用度达到96％，片剂可以与针剂互换或序贯治疗，大幅降低了医疗费用。在抗真菌药物中，伏立康唑唯一能通过血脑屏障，在脑组织中达到治疗浓度，用于中枢神经系统曲霉菌、新生隐球菌感染。伏立康唑作为新一代的三唑类抗真菌药，它具有传统抗真菌药(如两性霉素B、氟康唑等)所无法具有的优点如抗菌谱广，生物利用度高，能透过血脑屏障等，目前深受重视。

本发明涉及的产品6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐(EFCP)，其结构如上所示，英文名为2-Chloro-6-ethyl-5-fluoro-4-hydroxypyrimidine Ammonium salt)，是合成伏立康唑的关键中间体。目前国内外合成的方法不多，已报道的唯一的合成方法(Organic ProcessResearch&Development 2001，5，28-36)是以5-氟脲嘧啶为起始原料，先用POCl₃氯代制得5-氟-2，4-二氯嘧啶，然后在四氢呋喃溶剂中与乙基溴化镁格氏试剂反应在6位引入乙基，再用碘氧化制得6-乙基-5-氟-2，4-二氯嘧啶，再用碱液水解，与氨水成盐制得目标物。该路线反应式如下：

该方法采用5-氟脲嘧啶为原料，价格较高，而且采用四氢呋喃为溶剂，毒性大且价格贵，反应还需要价格昂贵的碘作为氧化剂，因此反应成本很高；此外，使用格氏试剂要严格无水无氧，反应条件要求较高，操作不便，且废液毒性大。
在上述路线中，由于碘价格很贵，因此目前对于该路线的一些改进主要在碘的替代上。国内有研究小组(《化学试剂》，2004，265-266)采用碘化钾/高锰酸钾来氧化，但是其氧化效果远不及碘，收率很低而且产生大量废液。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一条勿需格式反应并适宜于工业化生产EFCP的技术路线。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种结构如式(I)所示的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐的合成方法，以2-氟-3-氧代戊酸酯为起始原料，与O-甲基异脲或其盐在醇钠的醇溶液中缩合制得中间体(II)；中间体(II)经酸催化水解制得中间体(III)；中间体(III)用氯代试剂进行氯代反应制得化合物(IV)；化合物(IV)在碱性水溶液中经羟基取代制得中间体(V)，中间体(V)用氨水铵化成盐制得所述的6-乙基-4-羟基-5-氟-2-氯嘧啶铵盐；反应式如下：

所述的2-氟-3-氧代戊酸酯的结构式中，其中的R选自C₁～C₄的烷基，优选甲基或乙基。
下面分别对上述各反应步骤进行具体说明：
在第一步缩合反应中，所述的醇钠的醇溶液优选甲醇钠的甲醇溶液或乙醇钠的乙醇溶液，更优选甲醇钠的甲醇溶液。醇钠的用量不宜过量太多，否则副反应会增加，导致产率降低。所述2-氟-3-氧代戊酸酯与醇钠的投料摩尔比优选为1∶2～3。
本发明所述2-氟-3-氧代戊酸酯与O-甲基异脲或其盐的投料摩尔比优选为1∶1～3，最优选1∶1.5，其中O-甲基异脲的盐的摩尔数以其中O-甲基异脲的当量计。本发明所述的O-甲基异脲的盐为O-甲基异脲与酸形成的盐，如O-甲基异脲硫酸盐、O-甲基异脲盐酸盐、O-甲基异脲氢溴酸盐、O-甲基异脲硫酸单甲酯盐等，优选O-甲基异脲硫酸单甲酯盐。O-甲基异脲硫酸单甲酯盐的制备根据专利报道(DE19853984)的方法，以尿素与硫酸二甲酯(投料摩尔比约为1∶1)在40～50℃下搅拌反应6～8小时，得到的粘稠状混合液即为O-甲基异脲硫酸单甲酯盐粗品，该粗品不需精制，可直接用于反应。所述2-氟-3-氧代戊酸酯与O-甲基异脲硫酸单甲酯盐(含量按90％计算)的投料摩尔比优选为1∶1～3，最优选1∶1.5。
所述2-氟-3-氧代戊酸酯与O-甲基异脲或其盐的缩合反应温度一般控制在0～65℃，优选35～65℃，最优选65℃；反应时间推荐为2～6小时。
所述缩合反应在反应完全后通过后处理即可得到化合物(II)，所述的后处理可采用如下方法：停止反应后，蒸去醇，残留物用水溶解，用盐酸调pH值至3左右，析出固体，冷却，过滤得中间体(II)。为提高收率，还可对所得滤液进行浓缩、冷却、过滤以进一步得到中间体(II)。
在第二步酸催化水解反应中，所采用的酸催化剂为矿物酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、高氯酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸中的一种或任意几种组成的混酸，所述酸的质量浓度一般在20％～50％，优选30％～40％；通常酸的用量推荐为1.5～3，更优选2ml/g中间体(II)。优选酸催化剂为盐酸，优选其质量浓度在20～37％。
所述酸催化水解反应的反应温度一般控制在20～50℃，最优选40℃。
第三步氯代反应中，采用的氯代试剂优选为三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷中的一种，最优选三氯氧磷；所述中间体(III)与氯代试剂的投料摩尔比为1∶2～6，优选1∶3～6，最优选1∶5。
所述氯代反应中，优选加入N，N-二甲基苯胺作为辅助试剂，所述中间体(III)与N，N-二甲基苯胺的投料摩尔比为1∶2～3，最优选为1∶2。
氯代反应的反应温度一般控制在20～120℃，优选80～110℃，最优选100℃。
氯代反应完毕后，可通过如下方法进行后处理：蒸出大部分过量的氯代试剂，冷却至0～10℃，往反应液中加入CHCl₃和稀盐酸，再加入活性炭搅拌，静置，过滤，分出CHCl₃层，减压蒸出CHCl₃，得中间体(IV)。
本发明第四步羟基取代反应和第五步铵化成盐反应，可采用现有技术，如文献(Organic Process Research&Development 2001，5，28-36)公开的方法进行实施。
本发明具体推荐第四步羟基取代反应采用如下技术特征：采用的碱性水溶液为氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，优选氢氧化钠溶液；中间体(IV)与碱的投料摩尔比为1∶2～5，优选1∶2～3；反应温度在20～100℃，优选60～90℃，最优选80℃；反应完毕后，先用甲苯洗，用稀盐酸调pH至酸性，再用二氯甲烷萃取，其萃取液经活性炭脱色后直接用于下一步反应。
第五步铵化成盐反应中，搅拌下把中间体(IV)的二氯甲烷萃取液慢慢滴入到浓氨水中，即可得到铵盐产品(I)；所采用的浓氨水浓度为28％。反应温度在-5～20℃，优选0℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明采用了廉价易得的起始原料，并避免了格式试剂及碘的使用，简化了操作，减少了环境污染，有利于工业化生产；并且生产成本较低，产品质量好。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例：EFCP的具体合成路线
实施例1.1缩合反应

往一250ml反应瓶中加入160ml甲醇，搅拌下分批加入6.2g(0.270mol)金属钠，待钠反应完后，反应液用冰水浴冷却至5℃左右，再分别加入42g(0.203mol)O-甲基异脲硫酸单甲酯盐(含量90％，HPLC，下同)和20g(0.135mol)2-氟-3-氧代戊酸甲酯，加完后保持25℃以下反应半小时，再加热回流反应(65℃)3小时。停止反应，减压蒸去甲醇，残留物用200ml水溶解，用6M的HCl调pH值至3左右，析出固体，用冰水浴冷却2小时后过滤，得9.8白色粉末状固体。母液经浓缩、冷却、过滤，又得到1.7g白色固体。共得11.5g中间体(II)，重量收率57.5％。
M.p.：174-176℃。
IR(KBr，cm^-1)：3417，2985，2955，2876，1683，1615，1584，1453，1321，1176，1041，758，603。
¹HNMR(CDCl₃)：δ3.96(s，3H)，2.60(dq，2H)，1.21(t，3H)ppm。
MS：172(M⁺，100)171，142，129，114，100，86，70，58。
实施例1.2缩合反应
往一250ml反应瓶中加入160ml甲醇，搅拌下分批加入9.3g(0.405mol)金属钠，待钠反应完后，反应液用冰水浴冷却至5℃左右，再分别加入42g(0.203mol)O-甲基异脲硫酸单甲酯盐和20g(0.135mol)2-氟-3-氧代戊酸甲酯，加完后保持在25℃以下反应半小时，再加热回流反应(65℃)3小时。停止反应，减压蒸去甲醇，残留物用200ml水溶解，用6M的HCl调pH值至3左右，析出固体，用冰水浴冷却2小时后过滤，所得母液再经浓缩处理，共得9.7g白色粉末状中间体(II)，重量收率48.5％。
实施例1.3缩合反应
往一250ml反应瓶中加入160ml甲醇，搅拌下分批加入6.2g(0.270mol)金属钠，待钠反应完后，反应液用冰水浴冷却至5℃左右，再分别加入84g(0.406mol)O-甲基异脲硫酸单甲酯盐和20g(0.135mol)2-氟-3-氧代戊酸甲酯，加完后保持25℃以下反应半小时，再加热回流反应3小时。停止反应，减压蒸去甲醇，残留物用200ml水溶解，用6M的HCl调pH值至3左右，析出固体，用冰水浴冷却2小时后过滤，所得母液再经浓缩处理，共得10.3g中间体(II)，重量收率51.5％。
实施例1.4缩合反应
往一250ml反应瓶中加入160ml甲醇，搅拌下分批加入6.2g(0.270mol)金属钠，待钠反应完后，反应液用冰水浴冷却至5℃左右，再分别加入28g(0.135mol)O-甲基异脲硫酸单甲酯盐和20g(0.135mol)2-氟-3-氧代戊酸甲酯，加完后保持35℃下反应6小时。停止反应，减压蒸去甲醇，残留物用200ml水溶解，用6M的HCl调pH值至3左右，析出固体，用冰水浴冷却2小时后过滤，所得母液再经浓缩处理，共得8.5g中间体(II)，重量收率42.5％。
实施例1.5缩合反应
往一5立升反应瓶中加入3200ml甲醇，用冰水浴冷却，搅拌下分批加入124g(5.39mol)金属钠，使体系保持回流反应。待钠反应完后，反应液用冰盐浴冷却至0℃左右，再分别加入840g(4.06mol)O-甲基异脲硫酸单甲酯盐和400g(2.70mol)2-氟-3-氧代戊酸甲酯，加完后保持25℃以下反应1小时，再加热回流反应5小时。停止反应，减压蒸去甲醇，残留物用4000ml自来水溶解，用6M的HCl溶液调pH值至3左右，析出大量沉淀，用冰水浴冷却4小时后过滤，所得母液再经浓缩处理，共得247g白色粉末状中间体(II)，重量收率61.8％。
实施例2.1水解反应

往一500ml反应瓶中投入40g中间体(II)，再加入80ml 36％HCl，开启搅拌，加热使反应温度保持在40℃左右。反应过程中固体慢慢溶解，反应液近乎澄清，后有大量气体产生。用少量水把瓶壁上的固体洗下。慢慢有固体析出，继续反应约2小时后，反应液用冰水浴冷却2小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，得31.5克固体粉末。母液经脱色，浓缩，又得2.5g固体。共得34.0g中间体(III)，重量收率85％。
M.p.：250-254℃。
IR(KBr，cm^-1)：3412，2991，2822，1716，1672，1469，1428，1384，1230，1114，884，813，600，518。
¹HNMR(CDCl₃)：δ2.39(dq，2H)，1.13(t，3H)ppm。
MS：158，114，86，73，70，67，60，56。
实施例2.2水解反应
往一500ml反应瓶中投入40g中间体(II)，再加入80ml20％HCl，开启搅拌，加热使反应温度保持在40℃左右。反应过程中固体慢慢溶解，有大量气体产生。用少量水把瓶壁上的固体洗下。慢慢有固体析出，继续反应约12小时后，反应液用冰水浴冷却2小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，得30.1克固体粉末。母液经脱色，浓缩，又得2.8g固体。共得32.9g中间体(III)，重量收率82.3％。
实施例2.3水解反应
往一500ml反应瓶中投入40g中间体(II)，再加入80ml 36％HCl，开启搅拌，保持温度在20℃下反应。反应过程中固体慢慢溶解，有大量气体产生。用少量水把瓶壁上的固体洗下。慢慢有固体析出，继续反应约6小时后，反应液用冰水浴冷却2小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，得31.2克固体粉末。母液经脱色，浓缩，又得2.0g固体。共得33.2g中间体(III)，重量收率83.0％。
实施例2.4水解反应
往一500ml反应瓶中投入40g中间体(II)，再加入80ml 36％HCl，开启搅拌，保持温度在50℃下反应。反应过程中固体慢慢溶解，有大量气体产生。用少量水把瓶壁上的固体洗下。慢慢有固体析出，继续反应约2小时后，反应液用冰水浴冷却2小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，得30.2克固体粉末。母液经脱色，浓缩，又得2.5g固体。共得32.3g中间体(III)，重量收率81.8％。
实施例2.5水解反应
往一5立升反应瓶中投入400g中间体(II)，再加入800ml 36％HCl，开启搅拌，加热使反应温度保持在40℃左右。反应过程中固体慢慢溶解，反应液逐渐变澄清，后有大量气体产生。用适量水把瓶壁上的固体洗下。慢慢有固体析出，反应约4小时后，反应液用冰水浴冷却2小时，过滤，滤饼用冷水淋洗，得315克固体粉末。母液经脱色，浓缩，又得15g固体。共得330g中间体(III)，重量收率82.5％。
实施例3.1氯代反应

往一250ml反应瓶中加入10.8g(0.068mol)中间体(III)，52.0(0.340mol)g POCl₃，开始搅拌并加热反应。待反应液温度升至90℃时，慢慢滴加16.5g(0.136mol)N，N-二甲基苯胺，约半小时滴完。保持反应温度在100℃左右继续加热反应5小时。常压下蒸出大部分过量的POCl₃，用冰水浴冷却至0～10℃，往反应液中加入60mlCHCl₃，搅拌下滴加3N的稀盐酸60ml。加入活性炭搅拌30分钟，静置，过滤，分出CHCl₃层，水层再用CHCl₃萃取两次，合并CHCl₃层，用水洗两次，减压蒸出CHCl₃，得13g中间体(IV)，重量收率120％。¹H NMR(CDCl₃)δ1.30(t，3H)，2.90(dq，2H)ppm。
实施例3.2氯代反应
往一250ml反应瓶中加入10.8g(0.068mol)中间体(III)，31.2g(0.204mol)POCl₃，开始搅拌并加热反应。待反应液温度升至90℃时，慢慢滴加16.5g(0.136mol)N，N-二甲基苯胺，约半小时滴完。保持反应温度在100℃左右继续加热反应6小时。常压下蒸出大部分过量的POCl₃，用冰水浴冷却至0～10℃，往反应液中加入60mlCHCl₃，搅拌下滴加3N的稀盐酸60ml。加入活性炭搅拌30分钟，静置，过滤，分出CHCl₃层，水层再用CHCl₃萃取两次，合并CHCl₃层，用水洗两次，减压蒸出CHCl₃，得12.3g中间体(IV)，重量收率113.8％。
实施例3.3氯代反应
往一250ml反应瓶中加入10.8g(0.068mol)中间体(III)，52.0g(0.340mol)POCl₃，开始搅拌并加热反应。保持反应温度在100℃左右继续加热反应5小时。常压下蒸出大部分过量的POCl₃，用冰水浴冷却至0～10℃，往反应液中加入60mlCHCl₃，搅拌下滴加3N的稀盐酸60ml。加入活性炭搅拌30分钟，静置，过滤，分出CHCl₃层，水层再用CHCl₃萃取两次，合并CHCl₃层，用水洗两次，减压蒸出CHCl₃，得10.1g中间体(IV)，重量收率93.5％。
实施例3.4氯代反应
往一5立升反应瓶中加入216g(1.367mol)中间体(III)，1045g(6.835mol)POCl₃，开始搅拌并加热反应。待反应液温度升至90℃时，慢慢滴加330g(2.734mol)N，N-二甲基苯胺，约1小时内滴完。保持反应温度在100℃左右继续加热反应6小时。常压下蒸出大部分过量的POCl₃，用冰水浴冷却至0～10℃，往反应液中加入1200mlCHCl₃，搅拌下滴加3N的稀盐酸1200ml。加入活性炭搅拌30分钟，静置，过滤，分出CHCl₃层，水层再用CHCl₃萃取两次，合并CHCl₃层，用水洗两次，减压蒸出CHCl₃，得261g中间体(IV)，重量收率120.8％。
实施例4.1取代反应

往反应瓶中加入20.0g中间体(IV)以及75ml的4N的NaOH溶液，加热至80℃下反应至TLC点板显示反应结束。停止反应，冷却至室温，反应液用50ml甲苯洗一次，加入100ml二氯甲烷，再用4N的稀盐酸调pH值至1-2，分出二氯甲烷层，水层再用100ml二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，再加入2.0g活性炭脱色，即得中间体(V)的二氯甲烷溶液。该溶液勿需浓缩，可直接用于下一步反应。如将此中间体分离纯化出来，则可以制得白色至浅黄色固体(V)。
M.p.：120-122℃。
IR(KBr，cm^-1)：3444，2984，2879，1669，1606，1552，1276，1215，973，894，741。
¹H NMR(CDCl₃)：δ1.30(t，3H)，2.90(dq，2H)ppm。
实施例5.1成盐反应

往反应瓶中加入前一步制备的中间体(V)的二氯甲烷溶液，用冰水浴冷却至0℃左右。搅拌下，往其中慢慢滴加浓氨水(28％)，有白色或浅黄色固体析出，滴加至pH值到9～10时，停止。过滤，烘干得16.5g目标产物(I)。
M.p.：179-182℃。
IR(KBr，cm^-1)：2980，2874，1604，1534，1410，1279，1251，1035，975，897，752。