一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法 【技术领域】
本发明涉及厄他培南单钠盐的一种结晶体及其制备方法， 属于有机化学技术领域。 背景技术
厄他培南单钠盐 (Ertapenem Sodium) 是由英国 AstraZeneca 公司发明， 后转让给 默克公司作进一步研究开发， 是新的带有 4 位 (R) 甲基的注射用广谱长效碳青霉烯类抗生 素， 2002 年在美国首次上市， 具有抗菌谱广、 对肾脱氢肽酶 -1(DHP-1) 稳定、 药动学参数优 良、 临床治疗效果好、 耐受性好、 不良反应少、 半衰期长、 可一天给药一次等特点， 临床上用 于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染， 对社区获得性混合感染可获满意疗效。厄他培 南单钠盐的结构式如下所示 ：
专利文献 WO2008062279 中公开了无定型厄他培南单钠盐， 这种无定型物质不稳 定， 容易变色且纯度低。
专利文献 WO03026572 公开了厄他培南单钠盐 A 型及 B 型结晶， A 型结晶的制备方 法是先将部分正丙醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中， 冷却到 -5℃， 用酸调节 pH 值＝ 5 ～ 6， 随后加入 0.5 ～ 3 倍量甲醇 ( 相对水的体积 ) 和 0.5 ～ 3 倍量正丙醇结晶。B 型结晶的 制备方法是将 A 型结晶用含有 5 ～ 25％水分的异丙醇洗涤而得。
专利文献 CN1821248 公开了厄他培南单钠盐 C 型结晶， 制备方法是用选自乙酸甲 酯、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮或其含水混合物的有机溶剂洗涤 A 型或 B 型结晶而得。该专利还 公开了一种降低晶型 A， B 和 C 中残留溶剂的方法， 即将氮气流在低温下通过湿的晶体， 得到 符合药用标准的产品。
专利文献 WO2009150630 公开了厄他培南单钠盐 D 型结晶， 制备方法是先将部分甲 醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中， 用酸调节 pH 值＝ 5 ～ 6， 随后加入适量甲醇及正丙醇析 晶， 过滤并用丙酮洗涤， 真空干燥得到。
已报道的厄他培南单钠盐的 A、 B、 C 和 D 四种晶型中均含有残留的有机溶剂， 其中 晶型 A、 B 和 C 经过氮气流干燥可将残留溶剂降低至符合药用标准， 但是未报道晶型是否保 留以及由此产生的稳定性问题。而无定形厄他培南单钠盐稳定性差。因此仍然有必要研究 制备方法简单、 残留溶剂低、 稳定性好、 可顺利工业化生产的厄他培南单钠盐的新晶型， 以 保证原料药及其制剂在制备和储藏中的稳定性， 以提高厄他培南单钠盐的药物质量和临床 效果。
发明内容 针对现有技术所存在的上述问题和缺陷， 本发明的目的是提供一种残留溶剂低、 稳定性好的新型厄他培南单钠盐结晶体及提供一种工艺简单、 制备成本低廉、 适合工业化 生产的该结晶体的制备方法。
为实现上述发明目的， 本发明采用的技术方案如下 ：
本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体， 具有图 1 所示的粉末 X 射线衍射谱图。
进一步说， 本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体， 还具有图 2 所示的 FT-IR 谱图。
更进一步说， 本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体， 在粉末 X 射线衍射下， 在衍射 角度 2θ 为 4.4° ±0.1°， 5.2° ±0.1°， 7.4° ±0.1°， 8.1° ±0.1°， 10.9° ±0.1°， 12.6° ±0.1°， 14.7° ±0.1°， 15.5° ±0.1°， 17.3° ±0.1°， 19.3° ±0.1°处有主 峰。
一种本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法， 包括如下步骤 ：
a) 在 0 ～ 5℃， 将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中 ；
b) 冷却至 -2 ～ 10℃， 用酸性溶液调节 pH ＝ 5 ～ 6( 优选 pH ＝ 5.4 ～ 5.6)， 再加 入活性炭脱色、 过滤 ；
c) 加入甲醇， 冷却至 0 ～ -40℃ ( 优选 -5 ～ -20℃ ) ； 其中加入的甲醇体积是步骤 a) 所用水的体积的 0.5 ～ 3 倍 ；
d) 滴加正丙醇， 搅拌析晶 ； 其中滴加的正丙醇体积是步骤 a) 所用水的体积的 0.5 ～ 3 倍 ；
e) 过滤， 用有机溶剂洗涤滤饼， 油泵抽干溶剂， 即得所述的厄他培南单钠盐结晶 体。
作为优选方案， 所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法， 包括如下步骤 ：
a) 在 0 ～ 5℃， 将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中 ；
b) 冷却至 -2 ～ 10℃， 用酸性溶液调节 pH ＝ 5 ～ 6， 再加入活性炭脱色、 过滤 ；
c) 加入甲醇， 冷却至 0 ～ -40℃ ； 其中加入的甲醇体积是步骤 a) 所用水的体积的 0.5 ～ 3 倍 ；
d) 加入晶种， 然后滴加正丙醇， 搅拌析晶 ； 其中滴加的正丙醇体积是步骤 a) 所用 水的体积的 0.5 ～ 3 倍 ；
e) 过滤， 用有机溶剂洗涤滤饼， 油泵抽干溶剂， 最后通露点为 0 ～ 30℃的含水惰性 气流 4 ～ 48h， 即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体。
所述的厄他培南单钠盐原料为任意已知的晶型或无定型厄他培南单钠盐或它们 的混合物。
所述的含钠无机碱推荐为碳酸钠、 碳酸氢钠或氢氧化钠， 优选碳酸氢钠或碳酸钠。
所述的厄他培南单钠盐原料与含钠无机碱的摩尔比为 1 ∶ 1 ～ 1 ∶ 4。
步骤 a) 所用水的质量为厄他培南单钠盐原料质量的 6 ～ 12 倍， 优选 8 ～ 10 倍。
所述的酸性溶液选自甲酸、 乙酸、 丙酸、 盐酸或甲酸、 乙酸、 丙酸、 盐酸的 C1 ～ C4 有 机醇溶液中的任意一种， 优选甲酸或乙酸的甲醇溶液。
所述的酸性溶液的摩尔浓度推荐为 1 ～ 25mol/L， 优选为 3 ～ 10mol/L。
所述的有机溶剂选自丙酮、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 乙醚、 甲基叔丁基醚、 二氯甲烷、
甲醇、 乙醇中的任意一种或几种的混合溶剂。
与现有技术相比， 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有残留溶剂量低及稳定 性好等优点。 另外， 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法具有工艺简单、 制备成 本低廉、 适合工业化生产等优点。 附图说明 图 1 为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的粉末 X 射线衍射谱图 ；
图 2 为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的 FT-IR 谱图 ；
图 3 为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的核磁共振氢谱图 ；
图 4 为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的质谱图 ；
图 5 为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于 -18℃放置 6 个月后的粉末 X 射线 衍射谱图。
图 6 为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性气流前的粉末 X 射线衍射谱 图。
具体实施方式 下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例中所用的厄他培南单钠盐原料可以是无定型或已知的任一晶型的厄他培 南单钠盐或它们的混合物， 其制备方法可参照 US6504027、 WO2002057266、 WO2008062279、 CN200510030660、 CN200710045327、 《中国药科大学学报》 ， 2007， 38(4) ： 305 ～ 310 等文献中 所述。
实施例中所用的分析仪器型号及测定条件如下 ：
1. 粉末 X 射线衍射分析
仪器 ： Dedye-Scherrer INEL CPS-120 粉末 X 射线衍射仪。
扫描条件 ： 辐射源 α1( 波长)、 α2( 波长)， 强度比 α1/α2 为0.5， Cu(40KV， 30mA)。
2.FT-IR 分析
仪器 ： Perkin-Elmer， Spectrum 型。
测定条件 ： KBr 压片。 1
3. H-NMR 分析
仪器 ： 瑞士布鲁克 AV400， 400MHz 核磁分析仪。
测定溶剂 ： D2O。
4.MS 分析
仪器 ： Waters 公司 UPLC-TQD 型液相色谱质谱联用仪。
质谱条件 ： 正离子全扫描模式 (ESI 离子源 )， 分子量范围 ： 100 ～ 1500amu。毛 细管电压 ： +3.5/-3.0(KV) ； 锥孔电压 ： +20/-25(V) ； 二级锥孔电压 ： ±3(V) ； 六级杆电压 ： ±0.3(V) ； 源温度 ： 150℃ ； 脱溶剂温度 ： 350℃ ； 脱溶剂气流 ： 800L/Hr ； 锥孔气流 ： 50L/Hr。
实施例 1
将 1.86g NaHCO3 溶于 60ml 蒸馏水中 ； 冷却至 0 ～ 5 ℃， 加入厄他培南单钠盐原料 10.0g， 溶清 ； 在 0 ～ 5℃用 3mol/L 的乙酸 - 甲醇溶液调节 pH ＝ 5.5 ； 加入 2g 活性炭脱 色 20min， 在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭 ； 加入 100ml 甲醇， 冷却至 -20 ～ -15℃， 滴加 50ml 正丙醇， 慢速搅拌 40min， 有大量固体析出， 再滴加剩余的 100ml 正丙醇， 滴毕搅拌析晶 40min ； 过滤， 用少量丙酮洗涤滤饼， 油泵抽干溶剂， 得 7.4g 白色固体 ； 最后通露点 4 ～ 6℃ 的含水氩气流 24h， 即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体 7.2g。
实施例 2
将 0.88g NaOH 溶于 120ml 蒸馏水中 ； 冷却至 0 ～ 5 ℃， 加入厄他培南单钠盐原 料 10.0g， 溶清 ； 在 0 ～ 5℃用 3mol/L 的乙酸 - 甲醇溶液调节 pH ＝ 5.5 ； 加入 2g 活性炭脱 色 20min， 在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭 ； 加入 100ml 甲醇， 冷却至 -20 ～ -15℃， 加入 0.1g 晶种， 并滴加 150ml 正丙醇， 滴毕搅拌析晶 40min ； 过滤， 用少量丙酮洗涤滤饼， 油泵抽 干溶剂， 得 7.2g 白色固体 ； 最后通露点为 0 ～ 4℃的含水氩气流 24h， 即得到所述的厄他培 南单钠盐结晶体 7.0g( 记为批次 1)。
按照以上步骤再重复两次， 可分别得到厄他培南单钠盐结晶体 7.4g( 记为批次 2) 及 7.1g( 记为批次 3)。
本实施例所制备的 3 批次的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量见表 1 所示。
样品 批次 1 批次 2 批次 3
甲醇 213 206 240 丙酮 390 153 238 正丙醇 993 ND ND 乙酸乙酯 ND ND ND 四氢呋喃 ND ND ND表 1 溶剂残留量 ( 单位为 ppm)由表 1 可见 ： 本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量低， 符合药用标准。 将本实施例所制备的 3 批次的厄他培南单钠盐结晶体分别在 -18℃存放 6 个月， 每 隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度， 检测结果见表 2 所示。
表 2 厄他培南单钠盐的纯度
样品 批次 1 批次 2 批次 3
0 个月 98.3 98.5 98.6 1 个月 98.2 98.4 98.5 2 个月 98.2 98.4 98.4 3 个月 98.1 98.3 98.3 6 个月 98.0 98.2 98.3由表 2 可见 ： 本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的稳定性良好。 实施例 3 将 4.4g Na2CO3 溶于 60ml 蒸馏水中， 配制成含钠无机碱水溶液 ； 冷却至 0 ～ 5℃，加入厄他培南单钠盐原料 10.0g， 溶清 ； 在 0 ～ 5℃用 3mol/L 的甲酸 - 甲醇溶液调节 pH ＝ 5.6 ； 加入 2g 活性炭脱色 20min， 在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭 ； 加入 180ml 甲醇， 冷却 至 -10 ～ -5℃， 加入 0.1g 晶种， 滴加 180ml 正丙醇， 滴毕慢速搅拌析晶 40min ； 过滤， 用少 量乙醇洗涤滤饼， 油泵抽干溶剂， 得 6.9g 白色固体 ； 最后通露点为 10 ～ 14℃的含水氩气流 6h， 即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体 6.8g( 记为批次 4)。
按照以上步骤再重复两次， 可分别得到厄他培南单钠盐结晶体 7.0g( 记为批次 5) 及 7.1g( 记为批次 6)。
本实施例所制备的 3 批次的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量见表 3 所示。
表 3 溶剂残留量 ( 单位为 ppm)
样品 批次 4 批次 5 批次 6
甲醇 24 100 74 乙醇 828 1600 980 正丙醇 986 1000 850 乙酸乙酯 6 ND ND 四氢呋喃 ND ND ND由表 3 可见 ： 本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量低， 符合药用标准。 将本实施例所制备的 3 批次的厄他培南单钠盐结晶体分别在 -18℃存放 6 个月， 每 隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度， 检测结果见表 4 所示。
表 4 厄他培南单钠盐的纯度
样品 批次 4 批次 5 批次 6
0 个月 98.4 98.6 98.7 1 个月 98.2 98.4 98.5 2 个月 3 个月 98.1 98.3 98.4 98.0 98.2 98.3 6 个月 97.9 98.0 98.2由表 4 可见 ： 本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的稳定性良好。
本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图 1 所示的粉末 X 射线衍射谱图 ： 在 2θ 为 4.43 °， 5.23 °， 7.37 °， 8.14 °， 10.97 °， 12.59 °， 14.74 °， 15.46 °， 17.31 ° 和 19.34°处有特征峰。
本 发 明 提 供 的 厄 他 培 南 单 钠 盐 结 晶 体 具 有 图 2 所 示 的 FT-IR 谱 图 ： 在 (cm-1)3422， 2969， 1751， 1686， 1560， 1387 和 773 处具有特征峰。
本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图 3 所示的核磁共振氢谱图 ： δ1.03(d， 3H， CH3， J ＝ 7.2) ； 1.13(d， 3H， CH3， J ＝ 6.4) ； 2.04(m， 1H， C4’ -H) ； 2.88(m， 1H， C4’ -H) ； 3.18(m， 1H， C3’ -H) ； 3.28(dd， 1H， C2’ -H， J ＝ 6.0， 2.4) ； 3.33(dd， 1H， C5-H， J＝
12.0， 5.2) ； 3.69(dd， 1H， C6-H， J ＝ 12.0， 6.6) ； 3.92(m， 1H， C4-H， J ＝ 6.4) ； 4.04(dd， 1H， C2’ -H， J ＝ 9.2， 2.4) ； 4.08(m， 1H， CH-OH) ； 4.49(t， 1H， C5’ -H， J ＝ 8.1) ； 7.32(t， 1H， C5” -H， J ＝ 7.9) ； 7.49(d， 1H， C4” -H， J ＝ 8.1) ； 7.57(d， 1H， C6” -H， J ＝ 7.7) ； 7.74(s， 1H， C2” -H)。
本 发 明 提 供 的 厄 他 培 南 单 钠 盐 结 晶 体 具 有 图 4 所 示 的 质 谱 (MS， ESI) 图 ： 473.99(M-H)， 475.99(M+H)。
图 5 为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于 -18℃放置 6 个月后的粉末 X 射线 衍射图谱， 比较图 1 和图 5 可见 ： 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于 -18℃放置 6 个月 后的粉末 X 射线衍射图谱基本没变， 具有稳定性。
图 6 为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性气流前的粉末 X 射线衍射图 谱， 比较图 1 和图 6 可见 ： 本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性气流前后的粉末 X 射线衍射图谱基本没变， 具有稳定性。
最后应当说明的是 ： 以上实施例只用于对本发明进行进一步说明， 不能理解为对 本发明保护范围的限制， 本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改 进和调整均属于本发明的保护范围。