一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法.pdf

1、10申请公布号CN102363617A43申请公布日20120229CN102363617ACN102363617A21申请号201110351370622申请日20111109C07D477/20200601C07D477/0220060171申请人上海希迈医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区张衡路1999号9幢3层申请人江苏迪赛诺制药有限公司72发明人安晓霞吕锋胡猛刘军毕光庆74专利代理机构上海海颂知识产权代理事务所普通合伙31258代理人何葆芳54发明名称一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法57摘要本发明公开了一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法。所述的厄他培南单钠盐结晶体具有

2、图1所示的粉末X射线衍射谱图。所述晶体的制备是先在05，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；冷却至210，用酸性溶液调节PH56，再加入活性炭脱色、过滤；加入甲醇，冷却至040；滴加正丙醇，搅拌析晶；过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂。本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有残留溶剂量低及稳定性好等优点；所述的制备方法具有工艺简单、制备成本低廉、适合工业化生产等优点，具有工业应用价值。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图3页CN102363635A1/2页21一种厄他培南单钠盐结晶体，其特征在于具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。2根据

3、权利要求1所述的厄他培南单钠盐结晶体，其特征在于还具有图2所示的FTIR谱图。3根据权利要求1所述的厄他培南单钠盐结晶体，其特征在于在粉末X射线衍射下，在衍射角度2为4401，5201，7401，8101，10901，12601，14701，15501，17301，19301处有主峰。4一种权利要求1所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤A在05，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；B冷却至210，用酸性溶液调节PH56，再加入活性炭脱色、过滤；C加入甲醇，冷却至040；其中加入的甲醇体积是步骤A所用水的体积的053倍；D滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积

4、是步骤A所用水的体积的053倍；E过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，即得所述的厄他培南单钠盐结晶体。5根据权利要求4所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤A在05，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；B冷却至210，用酸性溶液调节PH56，再加入活性炭脱色、过滤；C加入甲醇，冷却至040；其中加入的甲醇体积是步骤A所用水的体积的053倍；D加入晶种，然后滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积是步骤A所用水的体积的053倍；E过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，最后通露点为030的含水惰性气流448H，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体。6根据权利要求4

5、或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于所述的厄他培南单钠盐原料为任意已知的晶型或无定型厄他培南单钠盐或它们的混合物。7根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于所述的含钠无机碱为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠。8根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于步骤A所用水的质量为厄他培南单钠盐原料质量的612倍。9根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于所述的厄他培南单钠盐原料与含钠无机碱的摩尔比为1114。10根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于所述的酸性溶液选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸

6、或甲酸、乙酸、丙酸、盐酸的C1C4有机醇溶液中的任意一种。11根据权利要求10所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于所述的酸性溶液选自甲酸或乙酸的甲醇溶液。权利要求书CN102363617ACN102363635A2/2页312根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于所述的酸性溶液的摩尔浓度为125MOL/L。13根据权利要求4或5所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲醇、乙醇中的任意一种或几种的混合溶剂。权利要求书CN102363617ACN102363635A1/6页4

7、一种厄他培南单钠盐结晶体及其制备方法技术领域0001本发明涉及厄他培南单钠盐的一种结晶体及其制备方法，属于有机化学技术领域。背景技术0002厄他培南单钠盐ERTAPENEMSODIUM是由英国ASTRAZENECA公司发明，后转让给默克公司作进一步研究开发，是新的带有4位R甲基的注射用广谱长效碳青霉烯类抗生素，2002年在美国首次上市，具有抗菌谱广、对肾脱氢肽酶1DHP1稳定、药动学参数优良、临床治疗效果好、耐受性好、不良反应少、半衰期长、可一天给药一次等特点，临床上用于治疗成人中度至重度敏感菌引起的感染，对社区获得性混合感染可获满意疗效。厄他培南单钠盐的结构式如下所示00030004专利文献

8、WO2008062279中公开了无定型厄他培南单钠盐，这种无定型物质不稳定，容易变色且纯度低。0005专利文献WO03026572公开了厄他培南单钠盐A型及B型结晶，A型结晶的制备方法是先将部分正丙醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中，冷却到5，用酸调节PH值56，随后加入053倍量甲醇相对水的体积和053倍量正丙醇结晶。B型结晶的制备方法是将A型结晶用含有525水分的异丙醇洗涤而得。0006专利文献CN1821248公开了厄他培南单钠盐C型结晶，制备方法是用选自乙酸甲酯、乙腈、四氢呋喃、丙酮或其含水混合物的有机溶剂洗涤A型或B型结晶而得。该专利还公开了一种降低晶型A，B和C中残留溶剂的方法，即将氮

9、气流在低温下通过湿的晶体，得到符合药用标准的产品。0007专利文献WO2009150630公开了厄他培南单钠盐D型结晶，制备方法是先将部分甲醇加入到厄他培南单钠盐水溶液中，用酸调节PH值56，随后加入适量甲醇及正丙醇析晶，过滤并用丙酮洗涤，真空干燥得到。0008已报道的厄他培南单钠盐的A、B、C和D四种晶型中均含有残留的有机溶剂，其中晶型A、B和C经过氮气流干燥可将残留溶剂降低至符合药用标准，但是未报道晶型是否保留以及由此产生的稳定性问题。而无定形厄他培南单钠盐稳定性差。因此仍然有必要研究制备方法简单、残留溶剂低、稳定性好、可顺利工业化生产的厄他培南单钠盐的新晶型，以保证原料药及其制剂在制备和

10、储藏中的稳定性，以提高厄他培南单钠盐的药物质量和临床效果。说明书CN102363617ACN102363635A2/6页5发明内容0009针对现有技术所存在的上述问题和缺陷，本发明的目的是提供一种残留溶剂低、稳定性好的新型厄他培南单钠盐结晶体及提供一种工艺简单、制备成本低廉、适合工业化生产的该结晶体的制备方法。0010为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下0011本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，具有图1所示的粉末X射线衍射谱图。0012进一步说，本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，还具有图2所示的FTIR谱图。0013更进一步说，本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体，在粉末X射线衍射下，在衍

11、射角度2为4401，5201，7401，8101，10901，12601，14701，15501，17301，19301处有主峰。0014一种本发明所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，包括如下步骤0015A在05，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；0016B冷却至210，用酸性溶液调节PH56优选PH5456，再加入活性炭脱色、过滤；0017C加入甲醇，冷却至040优选520；其中加入的甲醇体积是步骤A所用水的体积的053倍；0018D滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积是步骤A所用水的体积的053倍；0019E过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，即得所述的厄他培南单钠盐结

12、晶体。0020作为优选方案，所述的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法，包括如下步骤0021A在05，将厄他培南单钠盐原料和含钠无机碱溶于水中；0022B冷却至210，用酸性溶液调节PH56，再加入活性炭脱色、过滤；0023C加入甲醇，冷却至040；其中加入的甲醇体积是步骤A所用水的体积的053倍；0024D加入晶种，然后滴加正丙醇，搅拌析晶；其中滴加的正丙醇体积是步骤A所用水的体积的053倍；0025E过滤，用有机溶剂洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，最后通露点为030的含水惰性气流448H，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体。0026所述的厄他培南单钠盐原料为任意已知的晶型或无定型厄他培南单钠盐或它们的混合

13、物。0027所述的含钠无机碱推荐为碳酸钠、碳酸氢钠或氢氧化钠，优选碳酸氢钠或碳酸钠。0028所述的厄他培南单钠盐原料与含钠无机碱的摩尔比为1114。0029步骤A所用水的质量为厄他培南单钠盐原料质量的612倍，优选810倍。0030所述的酸性溶液选自甲酸、乙酸、丙酸、盐酸或甲酸、乙酸、丙酸、盐酸的C1C4有机醇溶液中的任意一种，优选甲酸或乙酸的甲醇溶液。0031所述的酸性溶液的摩尔浓度推荐为125MOL/L，优选为310MOL/L。0032所述的有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、说明书CN102363617ACN102363635A3/6页6甲醇、乙醇中的任意

14、一种或几种的混合溶剂。0033与现有技术相比，本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有残留溶剂量低及稳定性好等优点。另外，本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的制备方法具有工艺简单、制备成本低廉、适合工业化生产等优点。附图说明0034图1为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的粉末X射线衍射谱图；0035图2为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的FTIR谱图；0036图3为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的核磁共振氢谱图；0037图4为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体的质谱图；0038图5为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于18放置6个月后的粉末X射线衍射谱图。0039图6为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体

15、在通惰性气流前的粉末X射线衍射谱图。具体实施方式0040下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。0041实施例中所用的厄他培南单钠盐原料可以是无定型或已知的任一晶型的厄他培南单钠盐或它们的混合物，其制备方法可参照US6504027、WO2002057266、WO2008062279、CN200510030660、CN200710045327、中国药科大学学报，2007，384305310等文献中所述。0042实施例中所用的分析仪器型号及测定条件如下00431粉末X射线衍射分析0044仪器DEDYESCHERRERINELCPS120粉末X射线衍射仪。0045扫描条件辐射源1波长、2波长

16、，强度比1/2为05，CU40KV，30MA。00462FTIR分析0047仪器PERKINELMER，SPECTRUM型。0048测定条件KBR压片。004931HNMR分析0050仪器瑞士布鲁克AV400，400MHZ核磁分析仪。0051测定溶剂D2O。00524MS分析0053仪器WATERS公司UPLCTQD型液相色谱质谱联用仪。0054质谱条件正离子全扫描模式ESI离子源，分子量范围1001500AMU。毛细管电压35/30KV；锥孔电压20/25V；二级锥孔电压3V；六级杆电压03V；源温度150；脱溶剂温度350；脱溶剂气流800L/HR；锥孔气流50L/HR。0055实施例10

17、056将186GNAHCO3溶于60ML蒸馏水中；冷却至05，加入厄他培南单钠盐原说明书CN102363617ACN102363635A4/6页7料100G，溶清；在05用3MOL/L的乙酸甲醇溶液调节PH55；加入2G活性炭脱色20MIN，在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭；加入100ML甲醇，冷却至2015，滴加50ML正丙醇，慢速搅拌40MIN，有大量固体析出，再滴加剩余的100ML正丙醇，滴毕搅拌析晶40MIN；过滤，用少量丙酮洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，得74G白色固体；最后通露点46的含水氩气流24H，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体72G。0057实施例20058将088GNAOH溶于1

18、20ML蒸馏水中；冷却至05，加入厄他培南单钠盐原料100G，溶清；在05用3MOL/L的乙酸甲醇溶液调节PH55；加入2G活性炭脱色20MIN，在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭；加入100ML甲醇，冷却至2015，加入01G晶种，并滴加150ML正丙醇，滴毕搅拌析晶40MIN；过滤，用少量丙酮洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，得72G白色固体；最后通露点为04的含水氩气流24H，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体70G记为批次1。0059按照以上步骤再重复两次，可分别得到厄他培南单钠盐结晶体74G记为批次2及71G记为批次3。0060本实施例所制备的3批次的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量见表1所示。00

19、61表1溶剂残留量单位为PPM0062样品甲醇丙酮正丙醇乙酸乙酯四氢呋喃批次1213390993NDND批次2206153NDNDND批次3240238NDNDND0063由表1可见本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量低，符合药用标准。0064将本实施例所制备的3批次的厄他培南单钠盐结晶体分别在18存放6个月，每隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度，检测结果见表2所示。0065表2厄他培南单钠盐的纯度0066样品0个月1个月2个月3个月6个月批次1983982982981980批次2985984984983982批次39869859849839830067由表2可见本实施例制备的厄他

20、培南单钠盐结晶体的稳定性良好。0068实施例30069将44GNA2CO3溶于60ML蒸馏水中，配制成含钠无机碱水溶液；冷却至05，说明书CN102363617ACN102363635A5/6页8加入厄他培南单钠盐原料100G，溶清；在05用3MOL/L的甲酸甲醇溶液调节PH56；加入2G活性炭脱色20MIN，在氩气保护及冰水浴下滤除活性炭；加入180ML甲醇，冷却至105，加入01G晶种，滴加180ML正丙醇，滴毕慢速搅拌析晶40MIN；过滤，用少量乙醇洗涤滤饼，油泵抽干溶剂，得69G白色固体；最后通露点为1014的含水氩气流6H，即得到所述的厄他培南单钠盐结晶体68G记为批次4。0070按

21、照以上步骤再重复两次，可分别得到厄他培南单钠盐结晶体70G记为批次5及71G记为批次6。0071本实施例所制备的3批次的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量见表3所示。0072表3溶剂残留量单位为PPM0073样品甲醇乙醇正丙醇乙酸乙酯四氢呋喃批次4248289866ND批次510016001000NDND批次674980850NDND0074由表3可见本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的溶剂残留量低，符合药用标准。0075将本实施例所制备的3批次的厄他培南单钠盐结晶体分别在18存放6个月，每隔一个月检测一次厄他培南单钠盐的纯度，检测结果见表4所示。0076表4厄他培南单钠盐的纯度0077样品0个

22、月1个月2个月3个月6个月批次4984982981980979批次5986984983982980批次698798598498398200780079由表4可见本实施例制备的厄他培南单钠盐结晶体的稳定性良好。0080本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图1所示的粉末X射线衍射谱图在2为443，523，737，814，1097，1259，1474，1546，1731和1934处有特征峰。0081本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图2所示的FTIR谱图在CM13422，2969，1751，1686，1560，1387和773处具有特征峰。0082本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图3所示的核磁

23、共振氢谱图103D，3H，CH3，J72；113D，3H，CH3，J64；204M，1H，C4H；288M，1H，C4H；318M，1H，C3H；328DD，1H，C2H，J60，24；333DD，1H，C5H，J说明书CN102363617ACN102363635A6/6页9120，52；369DD，1H，C6H，J120，66；392M，1H，C4H，J64；404DD，1H，C2H，J92，24；408M，1H，CHOH；449T，1H，C5H，J81；732T，1H，C5”H，J79；749D，1H，C4”H，J81；757D，1H，C6”H，J77；774S，1H，C2”H。0083

24、本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体具有图4所示的质谱MS，ESI图47399MH，47599MH。0084图5为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于18放置6个月后的粉末X射线衍射图谱，比较图1和图5可见本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体于18放置6个月后的粉末X射线衍射图谱基本没变，具有稳定性。0085图6为本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性气流前的粉末X射线衍射图谱，比较图1和图6可见本发明提供的厄他培南单钠盐结晶体在通惰性气流前后的粉末X射线衍射图谱基本没变，具有稳定性。0086最后应当说明的是以上实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。说明书CN102363617ACN102363635A1/3页10图1图2说明书附图CN102363617ACN102363635A2/3页11图3图4说明书附图CN102363617ACN102363635A3/3页12图5图6说明书附图CN102363617A