用于治疗肝脏肿瘤和其它癌症疾病的埃坡霉素衍生物 本发明涉及治疗患有选自以下的癌症疾病的温血动物、特别是人的方法：肝脏肿瘤、原发输卵管癌、原发腹膜癌、经激素类药物或放射疗法治疗后进展的乳癌、经细胞因子、放射疗法和/或肾切除术治疗后进展的肾细胞癌、放射疗法后进展的黑色素瘤、睾丸切除术后进展的前列腺癌、经铂化合物或放射疗法治疗后进展的卵巢癌和放射疗法后和/或奥沙利铂或伊立替康治疗后进展的结直肠癌及其转移性病灶，所述方法包括向所述动物施用治疗有效量的如下所定义的式I地埃坡霉素(epothilone)衍生物。
埃坡霉素、特别是埃坡霉素A、B和D代表一类新的微管稳定性细胞毒性活性剂(见Gerth，K等，J.Antibiot.49，560-3(1996)；或Hoefle等，DE4138042)。
令人惊讶的是，现已发现式I的埃坡霉素衍生物：
其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基且Z为氧或键，在治疗选自以下的癌症疾病中产生有益的效果：肝脏肿瘤、原发输卵管癌、原发腹膜癌、经激素类药物或放射疗法治疗后进展的乳癌、经细胞因子、放射疗法和/或肾切除术治疗后进展的肾细胞癌、放射疗法后进展的黑色素瘤、睾丸切除术后进展的前列腺癌、经铂化合物或放射疗法治疗后进展的卵巢癌和放射疗法后和/或奥沙利铂或伊立替康治疗后进展的结直肠癌及其转移性病灶。
因此，本发明涉及治疗患有如上所述癌症疾病的温血动物、优选人的方法，其包括向有需要的温血动物施用治疗有效量的式I的埃坡霉素衍生物或其可药用的盐，其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基且Z为氧或键。
此处所用的术语“肝脏肿瘤”是指以至少一个由恶性肝细胞引起的肝脏肿瘤为特征的癌症疾病。肝脏肿瘤是非洲和南亚某些地区的一个重要的死亡原因。该疾病的症状为腹痛、体重减轻、右上象限肿块和原先稳定的患有肝硬化的患者的不明原因的恶化。有时出现全身性代谢性表现，包括低血糖症、红细胞增多、高钙血症和高脂血症。α-胎蛋白的水平升高是另一个用于诊断的指征。腹部US、CT和MRI是重要的辅助诊断并且有时可检测到亚临床癌。由于该肿瘤对放射线不敏感并且化疗常常失败，故肝脏肿瘤的治疗通常不能令人满意。
此处所用的术语“原发输卵管癌”包括但不限于可限于一侧或双侧输卵管、伴有或不伴有骨盆扩散的癌症疾病，还有涉及骨盆外腹膜植入物的癌症和/或转移。
此处所用的术语“放射疗法”包括但不限于通过电离辐射治疗疾病。
此处所用的术语“细胞因子”包括但不限于IL-2和IFN-α。
此处所用的术语“睾丸切除术”是指切除双侧睾丸之一。
此处所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂和奥沙利铂。
此处所用的术语“治疗”包括治疗患有肝脏肿瘤、处于所述疾病的前置期(pre-stage)或接受肝脏肿瘤的外科切除术的患者，所述治疗在所述患者中达到完全响应、部分响应或疾病稳定的效果。
此处所用的术语“完全响应”特别地指所有可测量或可评价疾病的消退。
此处所用的术语“部分响应”特别地指在任何特定的疾病部位没有进展的情况下，可测量或可评价疾病缩减超过或等于50％。
此处所用的术语“疾病稳定”特别地指可测量或可评价疾病减弱不足50％或增强不足25％。
此处所用的术语“标准抗腹泻剂”包括但不限于天然阿片如阿片酊、复方樟脑酊和可待因；合成阿片如苯乙哌啶、氰苯哌酸和洛哌丁胺；碱式水杨酸铋；生长抑素八肽，特别是商品名为SANDOSTATIN LARTM的市售形式；促胃动素拮抗剂和常规抗腹泻治疗剂如高岭土、果胶、黄连素和毒蕈碱剂。抗腹泻剂作为预防措施在整个治疗周期施用或当腹泻出现时必要时施用。施用抗腹泻剂是为了预防、控制或消除有时与施用埃坡霉素、特别是埃坡霉素B相关的腹泻。
除非另外指出，在本公开中标明“低级”的有机基团和化合物包含不超过7个、优选不超过4个碳原子。
其中A代表O、R为氢且Z为O的式I化合物被称为埃坡霉素A；其中A代表O、R为甲基且Z为O的式I化合物被称为埃坡霉素B；其中A代表O、R为氢且Z为键的式I化合物被称为埃坡霉素C；其中A代表O、R为甲基且Z为键的式I化合物被称为埃坡霉素D。
其中A代表O或NRN，其中RN为氢或低级烷基，R为氢或低级烷基且Z为氧或键的式I的埃坡霉素衍生物和制备所述埃坡霉素衍生物的方法特别地被概括和具体地公开于专利和专利申请WO 93/10121、US6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 99/39694、WO 98/22461和WO 00/31247中，在每种情况下特别地在化合物权利要求和工作实施例的最终产品中公开。包含于这些专利和专利申请中的最终产品的主题、药物制剂和权利要求均在此引入本申请作为参考。同样包括在内的还有其中所公开的相应的立体异构体以及相应的晶体变体，例如溶剂化物和多晶型物。式I的埃坡霉素衍生物可如以上所引用的出版物中所述施用，例如埃坡霉素B可作为公开于WO 99/39694中的药物组合物的一部分施用，特别是可将埃坡霉素B配制于聚乙二醇300(PEG 300)中使用，该组合物必须预先用0.9％氯化钠溶液稀释以获得1mg/mL的浓度。
埃坡霉素B向相应的内酰胺的转化被公开于WO 99/02514的方案21(第31、32页)和实施例3(第48至50页)中。不同于埃坡霉素B的式I化合物向相应的内酰胺的转化可类似地实现。其中RN为低级烷基的相应的式I的埃坡霉素衍生物可通过本领域中已知的方法如还原烷基化反应自其中RN为氢的埃坡霉素衍生物开始而制备。
可以理解的是在有关方法的讨论中，对活性成分的指示意指还包括可药用的盐。如果这些活性成分具有例如至少一个碱性中心，则它们可形成酸加成盐。如果需要，也可形成另外存在碱性中心的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的活性成分还可和碱成盐。活性成分或其可药用盐还可以以水合物的形式使用或包括其它用于结晶的溶剂。
本发明还提供了式I化合物在制备用于治疗选自以下的癌症疾病的药物中的用途：肝脏肿瘤、原发输卵管癌、原发腹膜癌、经激素类药物或放射疗法治疗后进展的乳癌、经细胞因子、放射疗法和/或肾切除术治疗后进展的肾细胞癌、放射疗法后进展的黑色素瘤、睾丸切除术后进展的前列腺癌、经铂化合物或放射疗法治疗后进展的卵巢癌和放射疗法后和/或奥沙利铂或伊立替康治疗后进展的结直肠癌及其转移性病灶。
在本发明的一个优选实施方案中，使用了这样的式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R为低级烷基、特别是甲基、乙基或正丙基或氢，且Z为O或键。更优选的，使用了这样的式I的埃坡霉素衍生物，其中A代表O，R为甲基且Z为O，该化合物也被称作埃坡霉素B。
特别地，本发明涉及治疗患有肝脏肿瘤的温血动物的方法，其包括施用治疗有效量的式I的埃坡霉素衍生物或其可药用的盐，特别是放射疗法后进展和/或经外科切除术不能控制的肝脏肿瘤。
本发明的一个实施方案涉及治疗经激素类药物或放射疗法治疗后进展的乳癌。
本发明的一个实施方案涉及治疗经铂化合物或放射疗法治疗后进展的卵巢癌。
本发明的一个实施方案涉及治疗原发输卵管癌，特别是经铂化合物、紫杉烷或放射疗法治疗后进展的所述癌症，优选为乳头状浆液性腺癌的输卵管癌。
本发明的一个实施方案涉及治疗经铂化合物、紫杉烷或放射疗法治疗后进展的原发腹膜癌。
本发明的一个实施方案涉及治疗经细胞因子、放射疗法和/或肾切除术治疗后进展的肾细胞癌。
本发明的一个实施方案涉及治疗放射疗法后进展的黑色素瘤。
本发明的一个实施方案涉及治疗睾丸切除术后进展的前列腺癌。
本发明的一个实施方案涉及治疗经奥沙利铂或伊立替康治疗后进展的结直肠癌。
本发明的一个实施方案涉及治疗放射疗法后进展的结直肠癌。
治疗患有此处所公开的癌症疾病的温血动物的方法可以以单一疗法的形式或还包括其它疗法的形式使用，例如放射或特别地同时施用标准抗腹泻剂。
通过代码号、通用名或商品名识别的活性成分的结构可取自现行版的标准纲要“默克索引”或取自数据库，例如Patent International(如IMSWorld Publications)。其相应的内容在此引入作为参考。任何本领域专业人员完全能够识别所述活性成分，并且基于这些文献同样能够制备并在体外及体内用标准检验模型中检验所述药物适应症和特性。
相关领域中的专业人员完全能够选择有关的实验模型以证实此前和此后所提及的式I化合物的有益于肝脏肿瘤的作用。
式I化合物、特别是埃坡霉素B的药理活性可例如在一项研究中得到证实，所述研究以连续的4周的周期(3周给药/停1周)的埃坡霉素B对患有肝脏肿瘤的患者进行治疗，直至出现疾病进展或不可接受的副作用。最初，响应可于头两个周期后评价，并且可例如通过上述诊断方法之一和/或临床症状的稳定或改善而确定。此后响应评价可于例如每两个周期后进行。
本发明还涉及包含式I化合物作为活性成分且特别地可用于治疗上述疾病的药物制剂。特别优选用于向温血动物、特别是人肠内施用如鼻、口腔、直肠或特别地口服施用和胃肠外施用如静脉内、肌肉内或皮下施用的制剂。所述制剂包含单独的活性成分或优选还含有可药用的载体。活性成分的剂量取决于待治疗的疾病和物种、其年龄、体重和个体状况、个体药代动力学数据和施用方式。
本发明还涉及用于预防性或特别是治疗性治疗人或动物体的方法中的药物制剂，涉及其制备方法(特别是以用于治疗肿瘤的组合物的形式)并涉及治疗上述疾病、主要是肿瘤性疾病、特别是上述那些肿瘤疾病的方法。
本发明还涉及制备包含式I化合物作为活性组分(活性成分)的药物制剂的方法和式I化合物在制备所述药物制剂中的用途。
优选这样的药物组合物，其适合施用于患有对抑制微管解聚有响应的疾病、例如银屑病或特别是肿瘤性疾病的温血动物、特别是人或可用于商业的哺乳动物，其包含相应有效量的式I化合物或当成盐基团存在时包含其可药用的盐，以及至少一种可药用的载体。
同样优选这样的药物组合物，其用于预防性或特别是治疗性治疗需要所述治疗、特别是患有所述疾病的温血动物、特别是人或可用于商业的哺乳动物的肿瘤性和其它增殖性疾病，其包含对所述疾病预防或特别是治疗有活性量的新的式I化合物或其可药用的盐作为活性成分。
药物制剂含有约0.000001％至95％的活性成分，由此单剂施用形式优选具有约0.00001％至90％的活性成分，且多剂施用形式在胃肠外施用制剂的情况下优选具有约0.0001％至0.5％的活性成分，或在肠内施用制剂的情况下具有1％至20％的活性成分。单位剂量形式为例如包衣和未包衣的片剂、安瓿剂、小瓶、栓剂或胶囊剂。其它给药形式为例如软膏剂、乳膏、糊剂、泡沫剂、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂、分散体等。实施为含有约0.0002g至约1.0g活性成分的胶囊。
本发明的药物制剂以本身已知的方式制备，例如借助常规的混合、制粒、包衣、溶解或冻干方法制备。
优选使用所述活性成分的溶液剂，以及混悬剂或分散体，特别是等张水溶液、分散体或混悬剂，其例如就仅包含所述活性成分或同时包含载体如甘露醇的冻干制剂而言，可于用前配制。药物制剂可以是灭菌的和/或可包含赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，并且通过本身已知的方式制备，例如借助常规的溶解或冻干方法制备。所述溶液剂或混悬剂可包含增稠剂，通常为羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、右旋糖苷、聚乙烯吡咯烷酮或明胶，或增溶剂，例如吐温80[聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯；美国ICI Americas，lnc的商标]。
油混悬剂包含的油组分为惯用于注射目的的植物、合成或半合成油。就此而言，可特别提及液态脂肪酸酯，其包含具有8至22、特别是12至22个碳原子的长链脂肪酸作为酸性成分，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、花生酸、二十二烷酸或相应的不饱和酸，例如油酸、反油酸、芥酸、巴西烯酸或亚油酸，如果需要可添加抗氧化剂，例如维生素E、β-胡萝卜素或3，5-二叔丁基-4-羟基甲苯。这些脂肪酸酯的醇组分最多具有6个碳原子并且为单或多羟基醇，例如单、双或三羟基醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或戊醇或其异构体，但特别是乙二醇和丙三醇。因此可提及以下脂肪酸酯：油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、“Labrafil M 2375”(巴黎Gattefossé的聚氧乙烯甘油三油酸酯)、“Labrafil M 1944 CS”(通过醇解杏仁油而制备并且由甘油酯和聚乙二醇酯组成的不饱和聚乙二醇化(polyglycolised)甘油酯；Gattefosse，法国)、“Labrasol”(通过醇解TCM而制备并且由甘油酯和聚乙二醇酯组成的饱和聚乙二醇化甘油酯；Gattefossé，法国)，和/或“Miglyol812”(德国Hüls AG的链长C8至C12的饱和脂肪酸的甘油三酯)，但特别是植物油如橄榄油、棉籽油、杏仁油、蓖麻油、芝麻油、豆油且更特别是花生油。
注射用制剂的制备通常在无菌条件下进行，如在灌装安瓿或小瓶和密封所述容器时。
用于口服施用的药物组合物可例如如下获得：将活性成分与一种或多种所述载体混合，如果需要将所得混合物制粒，并在需要时将所述混合物或颗粒加工成片剂或片芯，如果需要可加入额外的赋形剂。
适宜的载体特别是填充剂如糖，例如乳糖、蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘合剂如淀粉，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉或马铃薯淀粉，甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或如果需要还有崩解剂如上述淀粉，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、藻酸或其盐如藻酸钠。其它赋形剂特别地是流动调节剂和润滑剂，例如硅酸、滑石、硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇，或其衍生物。
如果需要，片芯可具有适宜的肠溶性包衣，尤其使用可包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的浓缩糖溶液，或适宜的有机溶剂或溶剂混合物中的包衣溶液，或用于制备肠溶包衣时的适宜的纤维素制剂如醋酸纤维素酞酸酯或羟丙基甲基纤维素酞酸酯的溶液。可向所述片剂或片剂包衣中添加染料或色素，例如用于区分的目的或指示活性成分的不同剂量。
可口服施用的药物组合物还包括由明胶组成的硬胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇组成的软密封胶囊。硬胶囊可含有颗粒形式的活性成分，例如与填充剂如玉米淀粉、粘合剂和/或助流剂如滑石或硬脂酸镁以及需要时的稳定剂混合。在软胶囊中，优选将活性成分溶解或混悬于适宜的液体赋形剂中，如脂肪油、石蜡油或液态聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，其中也可以加入例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯类的稳定剂和去污剂。
适宜的可经直肠施用的药物制剂为例如由活性成分和栓剂基质的组合组成的栓剂。适宜的栓剂基质为例如天然或合成甘油三酯、链烷烃、聚乙二醇或高级链烷醇。
适合于胃肠外施用的制剂主要是水溶性形式的活性成分例如水溶性盐的水溶液剂([例如生理盐水溶液，可通过稀释聚乙二醇如聚乙二醇(PEG)300或PEG 400的溶液获得])，或含有增稠剂例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或右旋糖苷和适当时的稳定剂的可注射水性混悬剂。所述活性成分，如果需要还有赋形剂，也可以为冻干形式，并可于胃肠外施用前通过加入适宜的溶剂而制成溶液。
溶液剂如那些例如用于胃肠外施用的溶液剂也可用作输注溶液剂。
优选的防腐剂为例如抗氧化剂如抗坏血酸，或杀微生物剂如山梨酸或苯甲酸。
式I化合物的有效剂量可随所使用的具体化合物或药物组合物、施用方式、所治疗肝脏肿瘤的严重性而异。因此，剂量方案是根据包括施用途径和患者的肾和肝功能在内的各种因素进行选择的。普通的医师、临床医生或兽医可容易地确定并且开出预防、逆转或阻止所述病症进展所需的式I化合物的有效剂量。获得所述活性成分处于产生疗效而不产生毒性的浓度范围的最佳准确度需要基于活性成分到达靶部位的动力学的方案。
如果温血动物是人，成年患者的式I化合物的剂量优选为约0.1至75mg/m2，优选0.25至50mg/m2，例如2.5或6mg/m2，每周一次，持续2至4、例如3周，随后中断6至8天。
埃坡霉素B优选以可治疗本文所提及的癌症疾病的剂量施用，且所述剂量可根据公式(I)计算：
单次剂量(mg/m2)＝(0.1至y)×N (I)
其中N为治疗间的周数，且y为6，其中埃坡霉素B在早先治疗后间隔1至6周后施用超过一个治疗周期。
在本发明的一个实施方案中，在早先治疗后间隔1至6周、特别是间隔1周后，每周一次以约0.1至6mg/m2、优选0.1至3mg/m2、例如2.5或3.0mg/m2的剂量施用埃坡霉素B，持续3周。在本发明的另一个实施方案中，所述埃坡霉素B优选以约0.3至12mg/m2的剂量每18至24天施用于人。
本发明还提供了如本文所定义的式I化合物在治疗如本文所提及的癌症疾病中的用途和在制备用于治疗所述癌症疾病的药物中的用途。
此外，本发明提供了商业包装，包含作为活性成分的式I化合物以及其用于治疗癌症疾病的使用说明。
实施例
实施例1
一项开放性、单组、两阶段、多中心的研究考察了7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以2.5mg/m25分钟快速浓注经静脉施用，每周重复一次，持续3周后停药1周，在卵巢癌、原发输卵管癌或原发腹膜癌患者中的功效。患者或者是未能对先前的一线紫杉烷/铂治疗起反应，或者是完成所述治疗的六个月内复发。除紫杉烷/铂外的化学疗法或本方案的附加药物不允许使用。本试验的研究人群由卵巢癌、原发输卵管癌或原发腹膜癌患者组成，所述患者或者未能对紫杉烷/铂(或联合使用这些药物)的一线治疗起反应，或者是最初有反应但完成治疗的六个月内复发。对于难治性疾病，如果满足所有其它标准，允许使用第三种治疗剂作为紫杉烷/铂治疗的一部分而施用。
本研究正在进行中。本研究中的若干患者显示出阳性反应。
实施例2
一项开放性、单组、两阶段多中心的研究考察了7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以2.5mg/m25分钟快速浓注经静脉施用，每周重复一次，持续3周后停药1周，在晚期肾癌患者中的功效。7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮每周施用一次，持续3周后停药1周，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。每4周被视为一个周期。自第二周期起，每隔一个周期的末次给药后一周对患者的肿瘤反应进行评价。如果研究者认为初始剂量对任何特定患者是不能耐受或是不安全的，患者可在任何时间将其剂量降至2.0mg/m2，并且未将所述剂量降低，患者将被强制退出本研究。所有剂量变更均记录于剂量施用记录病例报告表(CRF)。功效评价研究期达六个周期。本研究可招募患有组织学上确认的肾移行细胞癌的患者。具有移行性细胞癌成分的混合性组织学是允许的。患者可患有进行性局部性疾病或转移性疾病。
本试验目前正在进行中。本研究中的若干患者显示出阳性反应。
实施例3
一项开放性、单组、两阶段多中心的研究考察了7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以2.5mg/m25分钟快速浓注经静脉施用，每周重复一次，持续3周后停药1周，在晚期结直肠癌患者中的功效。7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮每周施用一次，持续3周后停药1周，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。每4周被视为一个周期。自第二个周期起，每隔一个周期的末次给药后1周，对患者的肿瘤反应进行评价。如果研究者认为初始剂量对任何特定患者是不能耐受或不安全的，患者可在任何时间将其剂量降至2.0mg/m2，并且未将所述剂量降低的患者将被强制退出本研究。所有剂量变更均记录于剂量施用记录病例报告表(CRF)。功效评价研究期达六个周期。本试验的研究人群由结直肠癌患者组成，所述患者早先进行化学疗法失败，所述化学疗法包括组合或相继施用的氟嘧啶(例如5-FU和Xeloda)和伊立替康或奥沙利铂(一个方案含有5-氟尿嘧啶，一个随后的方案含有伊立替康或奥沙利铂)。早先的化学疗法可作为辅助疗法或作为转移性疾病的治疗而施用。仅接受辅助疗法用于其疾病的患者是符合条件的，只要他们在完成所述治疗的6个月内复发，并且治疗包含的5-FU和伊立替康或奥沙利铂作为研究方案的一部分组合施用。
本试验正在进行中。本研究中的若干患者显示出阳性反应。
实施例4
一项开放性、单组、两阶段、多中心的研究考察了7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮以6.0mg/m25分钟快速浓注经静脉施用，每3周重复一次，在晚期结直肠癌患者中的功效。7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七碳-5，9-二酮每3周施用一次，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。每3周被视为一个周期。自第三个周期起，每隔两个周期的末次给药后1周，对患者的肿瘤反应进行评价。如果研究者认为初始剂量对任何特定患者是不能耐受或不安全的，患者可在任何时间将其剂量降至5.4mg/m2或4.8mg/m2，并且未将所述剂量降低的患者将被强制退出本研究。所有剂量变更均记录于剂量施用记录病例报告表(CRF)。
功效评价研究期达九个周期。
本试验的研究人群由早先进行化学疗法失败的结直肠癌患者组成，所述化学疗法包括组合或相继施用的氟嘧啶(例如5-FU和Xeloda)和伊立替康或奥沙利铂(一个方案含有5-氟尿嘧啶，一个随后的方案含有伊立替康或奥沙利铂)。早先的化学疗法可作为辅助疗法或作为转移性疾病的治疗而施用。仅接受辅助疗法用于其疾病的患者是符合条件的，只要他们在完成所述治疗的6个月内复发，并且治疗包含的5-FU和伊立替康或奥沙利铂作为研究方案的一部分组合施用。
本试验正在进行中。本研究中的若干患者显示出阳性反应。
实施例5
一项开放性、单组、两阶段多中心的研究考察了EP0906以2.5mg/m25分钟快速浓注经静脉施用，每周一次，持续3周后停药1周，在未经化疗(chemo-naive)或早先对一种化疗失败的雄激素依赖性前列腺癌患者中的疗效。7，11-二羟基-8，8，10，12，16-五甲基-3-[1-甲基-2-(2-甲基-噻唑-4-基)-乙烯基]-4，17-二氧杂双环[14.1.0]十七烷-5，9-二酮每周施用一次，持续3周后停药1周，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性。每4周被视为一个周期。自第二个周期起，每隔一个周期的末次给药后1周，对患者的肿瘤反应进行评价。如果研究者认为初始剂量对于任何特定患者是不能耐受或不安全的，患者可在任何时间将其剂量降至2.0mg/m2，并且未将所述剂量降低的患者将被强制退出本研究。所有剂量变更均记录于剂量施用记录病例报告表(CRF)。功效评价研究期达六个周期。
本试验的研究人群由已表现出进行性疾病迹象的雄激素依赖性前列腺癌患者组成。
●患有任何组织学上证实的前列腺癌、具有可测量的转移性疾病或初次激素治疗后PSA升高＞20ng/ml的患者符合条件。
●患者必须持续用LHRH激动剂进行雄激素去势疗法或已经历睾丸切除术。
●近期撤用比卡鲁胺或氟利坦的患者必须在所述药物停用后显示疾病的进展并且分别处于所述药物停用后至少6周和4周。接受PC-SPES的患者必须终止治疗最少4周。
●对于单纯通过PSA增高判定疾病进展的患者：在4周内，在PSA检测中连续两次升高(每次距离前次2周)。末次测量必须比末次治疗操作后所达到的最低PSA值增高至少50％。对于进入研究前停用比卡鲁胺治疗的患者，要求PSA在自第二次PSA检测2周进行的第三次测量中升高(即在6周内)。
本试验正在进行中。本研究中的若干患者显示出阳性反应。
实施例6：软胶囊
如下制备5000粒软明胶胶囊，每粒胶囊含有0.05g一种式I化合物作为活性成分：
组成
活性成分 250g
Lauroglycol 2升
制备过程：将微粉化的活性成分悬浮于Lauroglycol(丙二醇月桂酸酯，Gattefossé S.A.，Saint Priest，法国)中，并用湿法粉碎机研磨至粒径约1至3μm。随后将每份含有0.419g的混合物通过胶囊填充机填充至软明胶胶囊中。
实施例7：输注溶液
将实施例1、2、3或4的化合物以1mg/ml的浓度溶解于聚乙二醇300(PEG 300)中并填充至2ml小瓶中。用于输注时，根据美国药典，本溶液用50至100ml 0.9％的盐水稀释。