N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途.pdf

《N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、10申请公布号CN102321057A43申请公布日20120118CN102321057ACN102321057A21申请号201110147080X22申请日20110602C07D307/79200601C07D307/8020060171申请人北京阳光诺和药物研究有限公司地址100043北京市石景山区古城南街77号阳光医药科技园3层72发明人康彦龙刘宇晶袁伟锋54发明名称N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途57摘要本发明涉及了一种新型N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物即2丁基5甲磺酰基R胺基苯并呋喃，其中R为氨基保护基，它的制备方法以及其作为制备决奈达隆的合成中间体的用。

2、途。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页CN102321062A1/1页21式I的N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物即2丁基5甲磺酰基R胺基苯并呋喃，其中R是胺基保护基。2根据权利要求1所述的化合物，其中R是羰基、酰基、硅基、亚胺基或烷基。3根据权利要求1所述的化合物，其中R选自C1C4烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1萘甲酰基、2萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1C4烷氧羰基、2，2，2三氯乙氧基羰基、三甲基硅乙氧羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、芴甲氧羰基、C1C6直链或。

3、支链烷基、C3C6直链或支链2烯基、含有13个C6C10芳基和C1C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基。4一种制备权利要求1、2和3中任何一项所述化合物的方法，其包括以下步骤1采用氨基保护反应方法制得2丁基5R胺基苯并呋喃，以及2与能够提供甲磺酰基的化合物反应制得2丁基5甲磺酰基R胺基苯并呋喃。5将权利要求1、2和3中任何一项所述化合物作为制备决奈达隆或其药学上可接受盐的合成中间体的用途。6一种以权利要求1、2和3中任何一项所述化合物为中间体制备决奈达隆或其药学上可接受盐的方法，其包括以下步骤1将权利要求1、2和3中任何一项所述化合物与能够提供43二丁氨基丙氧基苯甲酰基基团的化合物在L。

4、EWIS酸催化剂存在的情况下反应，制得胺基被保护基取代的决奈达隆，以及2脱去保护基得到决奈达隆或其药学上可接受的盐。权利要求书CN102321057ACN102321062A1/5页3N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物、其制备方法及用途技术领域0001本发明涉及一种新型决奈达隆中间体N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物，其制备方法以及用途。背景技术0002苯并呋喃衍生物决奈达隆即N2丁基343二丁氨基丙氧基苯基5苯并呋喃基甲烷磺酰胺是新近开发的治疗心律失常的药物。其结构和特征与心血管药胺碘酮类似，但该药物不含碘，亲脂性较低。这样，决奈达隆既保持了胺碘酮的疗效又没有胺碘酮的心外不良反应，是治疗心律。

5、失常的非常有潜力的药物。决奈达隆的化学结构式如下式所示00030004决奈达隆0005美国专利US223510提出如下路线合成盐酸决奈达隆0006说明书CN102321057ACN102321062A2/5页40007但是该合成路线有两个主要的缺点第一，中间体2丁基34甲氧基苯基5硝基苯并呋喃具有致突变性，应该避免使用；第二，还原硝基后甲磺酰化时，会有大量的副产物生成，而且此杂质难以在后续步骤除去，致使所得到的产品纯度和收率都甚低。0008美国专利US6828448提出了用2丁基5甲基磺酰胺基苯并呋喃作为中间体，和43二丁氨基丙氧基苯甲酰氯对接制备盐酸决奈达隆，合成路线如下00090010这种。

6、方法的主要缺陷是，在进行傅克反应时，磺酰胺氮原子上的活泼氢也会与43二丁氨基丙氧基苯甲酰氯发生亲核反应，从而导致副产物的生成和纯度的降低。0011鉴于决奈达隆的良好的市场前景，寻找一种安全、收率高、可控性好的合成方法成为研究热点。发明内容0012本发明公开了一种新型决奈达隆中间体N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物即2丁基5甲磺酰基R胺基苯并呋喃，如式I所示00130014其中R为胺基保护基。0015本发明的N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物，其中的胺基保护基R可以是羰基、酰基、硅基、亚胺基或烷基。0016更确切的说，本发明的N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物，其中的胺基保护基R可以选自C1C4。

7、烷酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯甲酰基、1萘甲酰基、2萘甲酰基、茴香酰基、硝基苯甲酰基、C1C4烷氧羰基、2，2，2三氯乙氧基羰基、三甲基硅乙氧羰基、三乙基甲硅烷基甲氧基羰基、2三甲基甲硅烷基乙氧基羰基、乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基、芴甲氧羰基、C1C6直链或支链烷基、C3C6直链或支链2烯基、含有13个C6C10芳基和C1C3烷基的芳烷基、苄氧基羰基或硝基苄氧基羰基。说明书CN102321057ACN102321062A3/5页50017优选地，R是一种烷氧羰基类氨基保护基。更优选地，R是苄氧羰基CBZ、叔丁氧羰基BOC、芴甲氧羰基FMOC、烯丙氧羰基ALLOC、三甲基硅乙氧羰基TEOC或。

8、甲或乙氧羰基等。0018本发明还涉及所述2丁基5甲磺酰基R胺基苯并呋喃的制备方法，其包括以下步骤1采用一般的氨基保护反应方法制得2丁基5R胺基苯并呋喃，以及2与能够提供甲磺酰基的化合物反应制得2丁基5甲磺酰基R胺基苯并呋喃。0019本发明的2丁基5甲磺酰基R胺基苯并呋喃的制备方法可以是以2丁基5氨基苯并呋喃为原料，采用一般的氨基保护反应方法，制备得到2丁基5R胺基苯并呋喃类化合物，以有机碱或者无机碱活化氮上的氢原子，以及与甲基磺酰氯反应制备生成化合物。0020合成路线如下00210022本发明所公开的化合物可以作为制备决奈达隆或其药学上可接受盐的中间体。0023本发明还揭示了以本发明的N取代的。

9、甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物为中间体制备决奈达隆或其药学上可接受盐的方法，其包括以下步骤1将所述化合物与能够提供43二丁氨基丙氧基苯甲酰基基团的化合物在LEWIS酸催化剂存在的情况下反应，制得胺基被保护基取代的决奈达隆，以及2脱去保护基得到决奈达隆或其药学上可接受的盐。0024这里，能够提供43二丁氨基丙氧基苯甲酰基基团的化合物可以是43二丁氨基丙氧基苯甲酰氯或43二丁氨基丙氧基苯甲酸酯等任何能够提供43二丁氨基丙氧基苯甲酰基的化合物，或者其它能够进行傅克反应的类似化合物。本发明的N取代的甲磺酰基胺基苯并呋喃衍生物与能够提供43二丁氨基丙氧基苯甲酰基基团的化合物在LEWIS酸的催化下进行傅克反应。

10、，即可制备N基取代的决奈达隆，最后脱去保护剂R得到决奈达隆。反应路线如下0025说明书CN102321057ACN102321062A4/5页60026由决奈达隆可以进一步制得决奈达隆药学上可接受的盐，优选决奈达隆盐酸盐。0027采用本发明所提出的化合物为中间体制备决奈达隆或其药学上可接受的盐的方法由于避免使用有毒中间体且减少了副反应，因而具有安全性高、收率高、纯度高以及可控性好。0028下面给出的具体实施例，用来说明而非限制本发明。具体实施方式0029以下实施例，用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。0030实施例12丁基5甲磺酰基芴甲氧羰基胺基苯并呋喃00312丁基5氨基苯并呋喃189。

11、G，芴甲氧羰酰氯259G，DMAP122G，三乙胺150G溶于200ML的二氯甲烷，室温下搅拌反应2H。柱色谱法分离得到395G2丁基5芴甲氧羰基胺基苯并呋喃，收率96。0032N2保护下，将2丁基5芴甲氧羰基胺基苯并呋喃201G溶于250ML无水THF，冷却至20，加入29G的40氢化钠。滴加56G甲磺酰氯/50MLTHF溶液。滴加完毕，反应2H。加入1ML水淬灭反应。浓缩至于，柱色谱法分离得到181G2丁基5甲磺酰基芴甲氧羰基胺基苯并呋喃，收率76。00331HNMR097T，3H，144M，2H，185M，2H，291T，2H，321S，3H，451T，1H，481D，2H，652S，1。

12、H，701DD，1H，722M，4H，749M，3H，768M，3H0034实施例22丁基5甲磺酰基叔丁氧羰基胺基苯并呋喃00352丁基5氨基苯并呋喃189G，碳酸二叔丁酯218G，三乙胺145G溶于150ML的二氯甲烷，室温下搅拌反应2H。柱色谱法分离得到281G2丁基5叔丁氧羰基胺基苯并呋喃，收率967。0036N2保护下，将2丁基5叔丁氧羰基胺基苯并呋喃252G溶于300ML无水THF，说明书CN102321057ACN102321062A5/5页7冷却至78，加入61G正丁基锂/己烷溶液。保温滴加99G甲磺酰氯/MLTHF溶液。滴加完毕，保温反应2H。然后以饱和氯化铵水溶液淬灭反应。浓。

13、缩至干，柱色谱法分离得到241G2丁基5甲磺酰基叔丁氧羰基胺基苯并呋喃，收率756。00371HNMR098T，3H，145M，2H，149S，9H，175M，2H，279T，2H，310S，3H，641S，1H，707DD，1H，739D，1H，742D，1H0983T，3H，1446M，2H，1492S，9H，1746M，2H，2792T，3H，3097S，3H，6407S，1H，7072DD，1H，7388D，1H，7424D，1H0038实施例3决奈达隆0039N2保护下，2丁基5甲磺酰基芴甲氧羰基胺基苯并呋喃489G，43二丁氨基丙氧基苯甲酰氯342G，无水三氯化铁242G和500M。

14、L二氯甲烷在室温下混合。逐步加热至回流反应5H。然后加入200ML水，搅拌30分钟。分液，再水洗200ML5。二氯甲烷相以无水硫酸钠干燥。0040过滤，滤液中加入51G的哌啶，加热回流2H。冷却至室温，反应液以1N盐酸洗涤200ML3，1N碳酸氢钠水溶液洗涤200ML3，水洗200ML2。二氯甲烷相浓缩，柱色谱法分离得到401G标题化合物，收率72。0041实施例4决奈达隆盐酸盐0042N2保护下，2丁基5甲磺酰基芴甲氧羰基胺基苯并呋喃500G，43二丁氨基丙氧基苯甲酰氯350G，无水三氯化铁251G和500ML二氯甲烷在室温下混合。逐步加热至回流反应5H。加入200ML水，搅拌30分钟。分液，再用水洗5次，每次200ML。二氯甲烷相以无水硫酸钠干燥。过滤，滤液中加入52G的哌啶，加热回流2H。反应完毕，冷却至室温。反应液以1N盐酸洗涤3次，每次200ML。1N碳酸氢钠水溶液洗涤3次，每次200ML，水洗2次，每次200ML。二氯甲烷相浓缩，柱色谱法分离得到400G决奈达隆，收率73。0043100G上述决奈达隆溶于200ML无水的乙酸乙酯中，搅拌下滴加2N盐酸/乙醚溶液20ML，有固体析出，继续搅拌1H。过滤，乙酸乙酯洗涤，得白色固体99G，即决奈达隆盐酸盐。收率929。熔点141143。说明书CN102321057A。