含有尿素的凝胶制剂 【技术领域】
本发明涉及含有尿素的凝胶制剂，它含有具有药理作用的尿素，例如保湿效果、蛋白熔化/伸展作用和抗微生物活性，对干皮病、角化病、鱼鳞癣等的治疗是有效的，在不同温度下不随时间改变过多的粘度，皮肤保湿效果高，不产生过多的粘滞感，使用感觉良好。
背景技术
用于治疗干皮病、角化病、鱼鳞癣等的加有尿素的外用制剂数年前已为人所知，加有10或20wt％尿素的霜剂、软膏剂和洗剂已经投放市场。这些商品很多是采用了乳化剂的乳剂。
另一方面，水溶性凝胶制剂被视为长时间保持皮肤水分，因为它在皮肤表面形成高分子膜，增加活性成分的透皮吸收，还防止水分从皮肤蒸发。有鉴于此，长期需要加有尿素的水溶性凝胶制剂的商业化。
已知的加有尿素的凝胶制剂例如包括公开在JP-B-62-041645和JP-B-06-021061中的那些。
公开在JP-B-62-041645中的每种制剂都加入有一种铵化合物，以抑制尿素的分解。不过，它伴有这样一个问题，发生在尿素随时间分解过程中的铵化合物与氨的协同作用强化氨的气味，降低它地商业价值。
另一方面，公开在JP-B-06-021061中的每种制剂都含有大量多元醇作为基质，以致由于高浓度多元醇和高分子化合物，制剂本身是坚硬的，具有明显的用后粘滞性，这是凝胶制剂所特有的。而且，制剂随时间发生实质性改变，决不适合使用。
另外，加有尿素的水溶性凝胶制剂一般具有很高的水分，以致当胶凝剂的含量低时，它的稠度随温度显著改变。因此，这种制剂具有这样一种强烈的趋势，它的物理性质发生显著改变，例如液化或水层的分离。不过，为了避免稠度变化而增加胶凝剂的含量，导致制剂非常坚硬，强化了用后粘滞感，严重破坏了使用感觉。
如上所述，目前的形势是加有尿素的水溶性凝胶制剂迄今还没有开发出来和作为商品上市，因为配制上有难度，缺点例如氨的气味随时间强化，使用感觉差，例如粘滞感，在不同温度下稠度随时间显著改变。
因此，本发明的目的是提供含有尿素的凝胶制剂，它减少了在不同温度下稠度随时间的变化，具有很高的皮肤保湿效果，不产生过多的粘滞感，使用感觉良好。
发明的公开
为了达到上述目的，本发明人进行了广泛的研究。结果发现，与尿素一起加入两种类型的胶凝剂丙烯酸聚合物和黄原胶，有可能得到减少在不同温度下稠度随时间变化和稳定含有尿素的凝胶制剂，还发现进一步加入硅油有可能得到含有尿素的凝胶制剂，它仍然具有很高的皮肤保湿效果，不产生过多的粘滞感，使用感觉良好，由此完成了本发明。
具体而言，本发明提供包含尿素、丙烯酸聚合物和黄原胶的凝胶制剂。
本发明还提供包含尿素、丙烯酸聚合物、黄原胶和硅油的凝胶制剂。
附图的简要说明
图1是直方图，描绘在试验2中使用制剂后4个小时的皮肤水分。
实施发明的最佳方式
用在本发明中的尿素的含量可以优选从1至30wt％，更优选从5至25wt％，最优选从10至20wt％。
没有特别的限制强加于用在本发明中的丙烯酸聚合物，只要它是主要由聚丙烯酸组成的聚合物即可，并且在其分子中含有羧基。优选的实例是羧基乙烯基聚合物，不过也包括例如使其他羧酸单体混合和共聚所得到的那些，例如异丁烯酸、氯丙烯酸、氰基丙烯酸和马来酸酐，或少量多元醇的烷基醚。作为羧基乙烯基聚合物，可以使用商业上可得到的粉末状水溶性丙烯酸聚合物。例如“Carbopol”、“Noveon”和“Pemulen”(BF Goodrich Chemical Co.产品)；“HIVISWAKO”(WakoPure Chemical Industries，Ltd.产品)；和“Synthalene”(SV SigmaSpA产品)。具体实例可以包括“Carbopol 934”、“Carbopol 934P”、“Carbopol 940”、“Carbopol 941”、“Carbopol 971P”、“Carbopol974P”、“Carbopol 980”、“Carbopol 981”、“Carbopol 910”、“Carbopol1342”、“Carbopol 2984”、“Carbopol 5984”、“Carbopol EX214”、“Carbopol ULTREZ10”和“Carbopol ETD2050”，“Noveon AA-1”，“Pemulen TR-1”和“Pemulen TR-2”、“HIVISWAKO 103”、“HIVISWAKO104”、“HIVISWAKO 105”、“HIVISWAKO 204”和“HIVISWAKO 304”，和“Synthalene K”、“Synthalene L”和“Synthal ene M”。
丙烯酸聚合物的含量可以优选从0.05至3wt％，0.1至1.5wt％是特别优选的。
用在本发明中的黄原胶是从微生物衍生的天然胶，它是通过发酵葡萄糖与田野黄单孢菌(Xanthomonas campestris)而得到的，例如酸性多糖，包括D-葡萄糖、D-甘露糖和D-葡萄糖醛酸。
黄原胶的含量可以优选从0.05至3wt％，0.1至1.5wt％是特别优选的。
按照本发明，两种高分子化合物、也就是丙烯酸聚合物和黄原胶的加入使稳定化凝胶制剂成为可能。丙烯酸聚合物与黄原胶的含量比(重量比)可以优选从0.05∶3至3∶0.05，0.1∶1.5至1.5∶0.1是特别优选的。
还可以向根据本发明的凝胶制剂中进一步加入除丙烯酸聚合物或黄原胶以外的水溶性高分子化合物。这类其他水溶性高分子化合物的实例可以包括纤维素类高分子化合物，例如羧甲基纤维素及其盐、甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；含有乙烯基的高分子化合物，例如聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮；多糖，例如藻酸及其盐。
还可以向根据本发明的凝胶制剂中进一步加入硅油。它的加入是优选的，因为可以获得更好的使用感觉。这样一种硅油的实例可以包括二甲基聚硅氧烷和甲基聚硅氧烷。它的含量可以优选从0.01至5wt％，0.1至2wt％是特别优选的。
除了上述成分以外，根据本发明的凝胶制剂还可以含有一种或多种油性成分，例如烃类，例如角鲨烷和液体石蜡，和酯类，例如肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯和肉豆蔻酸辛基十二烷基酯。
它们的总含量可以优选从0.01至5wt％，0.1至2wt％是特别优选的。
还有可能加入作为尿素稳定剂的中性氨基酸，例如氨基乙酸或DL-丙氨酸；作为螯合剂的乙二胺四乙酸钠；作为防腐剂的对羟基苯甲酸酯等；和缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂或磷酸盐缓冲剂。
而且，根据需要还可以加入一种或多种保湿剂和其他活性成分。可以使用任何保湿剂，只要它普遍用在外用制剂或化妆品制剂中即可。实例有多元醇，例如甘油、丙二醇和1，3-丁二醇，乳酸和乳酸钠。这样一种保湿剂还可以用作水溶性基质，加入的比例可以优选为10wt％或以下，基于全体组合物而言。
其他活性成分的实例可以包括抗炎剂，例如甘草酸的钾与钠盐；和可用于治疗瘙痒的抗组胺药，例如盐酸苯海拉明。
还可以向根据本发明的凝胶制剂中加入无机或有机碱性物质，用于调节它的pH。实例有无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾；和有机碱，例如氨水、二乙胺和三乙醇胺。
优选的是加入无机或有机碱使凝胶制剂的pH落在5至9的范围内，尤其是6至8.5。
进而，水的含量可以优选从40至90wt％，55至85wt％是特别优选的，不过根据其他成分的含量加以调整。
没有特别的限制强加于根据本发明的凝胶制剂的制备方法。不过一般而言，它可以这样制备，向水中加入高分子化合物，例如丙烯酸聚合物和黄原胶，使它们溶胀，加入尿素使其溶解，向所得溶液加入基质，例如多元醇、柠檬酸和氨基乙酸，充分搅拌和混合所制备的混合物，然后加入碱性中和剂，例如氢氧化钠的水溶液，充分搅拌和混合，调节制剂的pH为5至9。根据需要海可以进一步分散油性基质，例如硅油。
从易于充填容器和使用感觉的观点来看，根据本发明的凝胶制剂在25℃下的粘度一般可以优选从20000至70000cP，25000至50000cP是特别优选的，这是按照日本药典所述方法测量的。
顺便而言，本文所用的术语“稠度”是表示凝胶制剂、软膏剂等的展着能力的指数。它的数值因温度、容器、测量仪器、测量条件等而异。例如当用下述试验1所示方法测量时，25℃下的稠度值可以优选从2至15g，3至10g是特别优选的。稠度值小于2导致凝胶液化，从容器或用药部分流失，稠度值大于15g引起凝胶过硬，以致不能容易从容器内挤出，或者不能容易在用药时展着开来。
实施例
下面将基于实施例进一步详细描述本发明。不过应当记住，本发明不限于下列实施例。
实施例1
向纯净水(35g)中加入羧基乙烯基聚合物(“Carbopol ETD2050”，0.9g)和乙二胺四乙酸钠(0.01g)，然后充分搅拌和混合。向所得溶液加入黄原胶(0.3g)在浓甘油(2.8g)中的分散系。充分搅拌和混合之后，使所得混合物在减压(约50kg/cm2)下放置过夜(所制备的液体A)。随后，向纯净水(33.45g)中加入氨基乙酸(3g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.05g和柠檬酸(0.3g)，在搅拌混合下加热所得混合物。当它的温度上升至约60℃时，加入尿素(20g)，在搅拌混合下使其溶解(所制备的液体B)。向所制备的液体A加入所制备的液体B。在约35℃和减压(约50kg/cm2)下充分搅拌和混合之后，加入氢氧化钠(0.49g)在纯净水(2g中的溶液，然后在约30℃或以下和减压(约50kg/cm2)下充分搅拌和混合。进一步加入二甲基聚硅氧烷(0.5g)在浓甘油(1.2g)中的分散系，然后在减压(约50kg/cm2)下充分搅拌和混合，制得凝胶制剂。
按照相似的方法，还制备实施例2-6和对比例1-6的凝胶制剂，它们的组成如表1和表2所示。顺便而言，甲基纤维素、羟丙基纤维素或藻酸钠是与羧基乙烯基聚合物一起加入的。
表1 成分(wt％) 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6所制备的液体A羧基乙烯基聚合物 0.9 1.0 1.3 0.6 0.9 0.7黄原胶 0.3 0.5 0.2 0.3 0.3 0.4甲基纤维素 - - - 0.2 - -羟丙基纤维素 - - 0.2 - - -藻酸钠 - 0.1 - 0.5 - 0.2乙二胺四乙酸钠 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01所制备的液体B尿素 20 10 20 10 20 20氨基乙酸 3 3 3 3 1 2对羟基苯甲酸甲酯 0.05 - 0.1 0.15 - 0.06柠檬酸 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3 0.3浓甘油 4 5 10 10 7 5二甲基聚硅氧烷 0.5 0.4 - - - 0.6氢氧化钠 0.49 0.54 0.81 0.32 0.49 0.38纯净水 70.45 79.15 64.08 74.62 70.0 70.35总量 100 100 100 100 100 100粘度(cP) 29,000 41,200 36,800 23,400 29,100 27,500试验开始之时pH 6.9 7.4 6.7 6.6 7.0 7.2稠度(g) 5.2 5.8 7.6 4.5 4.9 4.8使用感觉 ◎ ◎ ○ ○ ○ ◎1个月后50℃ 外观 没有变化 没有变化 没有变化 没有变化 没有变化 没有变化 pH 7.6 7.7 7.4 7.6 7.6 7.7 稠度 4.8 5.4 7.1 4.0 4.6 4.5 使用感觉 ◎ ◎ ○ ○ ○ ◎2个月后40℃ 外观 没有变化 没有变化 没有变化 没有变化 没有变化 没有变化 pH 7.0 7.3 6.9 6.9 7.0 7.1 稠度 5.3 5.6 7.4 4.3 4.9 4.7 使用感觉 ◎ ◎ ○ ○ ○ ◎
表2 成分(wt％) 对比例1 对比例2 对比例3 对比例4 对比例5 对比例6所制备的液体A羧基乙烯基聚合物 0.8 1.2 - - 1.5 0.6黄原胶 - - 1.2 0.8 - -甲基纤维素 - 0.5 - 0.3 - -羟丙基纤维素 0.2 - - - - -藻酸钠 0.5 - 0.3 - - 0.4乙二胺四乙酸钠 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01所制备的液体B尿素 10 10 20 20 20 20氨基乙酸 3 3 1 1 3 3对羟基苯甲酸甲酯 0.1 - 0.05 0.1 - 0.07柠檬酸 0.3 0.3 - - 0.3 0.3浓甘油 10 5 8 3 10 6二甲基聚硅氧烷 - - - 0.5 0.4 0.6氢氧化钠 0.43 0.65 - - 0.81 0.33纯净水 74.66 79.34 69.44 74.29 63.98 68.69总量 100 100 100 100 100 100粘度(cP) 19,000 36,800 39,700 34,600 43,900 22,300试验开始之时pH 7.2 6.8 7.0 6.9 7.1 7.2稠度(g) 4.1 5.6 5.4 4.9 5.2 4.3使用感觉 △ × △ ○ ○ ○1个月后 50 ℃ 外观 液化 液化 液化 液化 液化 液化 pH 7.7 7.6 7.6 7.7 7.7 7.8 稠度 0.4 0.5 0.2 0.3 0.6 0.3 使用感觉 × × × × × ×2个月后 40 ℃ 外观 液化 液化 液化 液化 液化 液化 pH 7.3 7.0 7.1 7.0 7.1 7.1 稠度 0.5 0.6 0.5 0.4 0.8 0.6 使用感觉 × × × × × ×
试验1
测量实施例1-6和对比例1-6的凝胶制剂的粘度、稠度和pH，在外观和使用感觉方面分级(试验开始之时、在50℃下贮存1个月后和在40℃下贮存2个月后)。结果如表1和表2所示。
顺便而言，每种制剂的粘度(cP)是这样计算的，在充填在容器内的制剂在控制在25℃的常温室内放置过夜后，将制剂置于装有No.4转子的BL型旋转粘度计(由Tokimec Inc.制造)中，然后驱动转子旋转30秒钟，所得数值乘以一个常数。操作重复三次，记录平均粘度值，作为25℃下的粘度(cP)。
每种制剂的稠度值是这样得到的，将制剂填充在10K瓶子内，在控制在25℃的常温室内放置过夜，然后在下列条件下用流变仪(rheometer)(由Fudo Kogyo Co.，Ltd.)测量它的稠度——适配器(adapter)：直径10mm的球，行进距离：10mm，速度：5cm/min。
关于每种制剂的pH，测量是对通过向制剂(1g)加入水(9mL)、搅拌和混合所得混合物所形成的溶液进行的。每种制剂的外观是用肉眼观察的。
关于使用感觉，将每种凝胶制剂涂于健康志愿者的皮肤，按照下列4个水平级别凭感觉对使用感觉分级：
×：感觉到强粘滞感，难以使用。
△：感觉到粘滞感，但是制剂还可以使用，取决于用在哪里。
○：感觉到一些粘滞感，取决于用量。
◎：获得无粘滞的感觉，用药感觉良好。
从表1和表2结果看出，各自加入羧基乙烯基聚合物和黄原胶的实施例1-6制剂的稠度仅发生微小变化，没有观察到分离、变色等。关于使用感觉，它们是平滑的，显示良好的展着能力。尤其是实施例1、2和6的制剂在使用后无粘滞感，具有良好的使用感觉。
相形之下，对比例1-6制剂在50℃下贮存1个月或在40℃下贮存2个月后的稠度全都降低了，以致它们不再能够保持凝胶结构。当使用时，它们从皮肤上流失，而且感觉到强粘滞性，使用感觉极差。
试验2
关于根据本发明的凝胶制剂(实施例1)、含有20％尿素的商业上可得到的霜剂和JP-A-09-249555实施例2的乳化洗剂，都含有20％尿素，测量使用后4个小时的皮肤水分。
具体而言，用剪刀和脱毛剂除去每只大鼠(Wistar种，雄性，8周龄)背部皮肤的毛发，将样品(0.1g)涂于2×2m(4cm2)区域。四小时后，用浸有乙醇的吸收填料擦去样品，然后按照高频电导(conductance)测量法，用角质层水分计(由I.B.S.Company制造)测量皮肤中的水分。结果如图1所示。
从图1结果看出，根据本发明的凝胶制剂在水分保持性质上明显优于商业上可得到的霜剂或乳化洗剂。
工业实用性
根据本发明的凝胶制剂在不同温度下不发生过多的稠度变化，稳定地含有尿素，具有很高的皮肤水分保持效果，不产生过多的粘滞感，使用感觉良好。