延释药物制剂 本发明涉及药物制剂，尤其是延释药物制剂。更确切地说，本发明涉及制剂在给药病人后有一段延迟时间而后再释放药物的延释药物制剂。优选的制剂在这样的延迟之后可以迅速释放该药物。
发明背景
时间生物学知识的发展，例如就象Lemmer在Journal of ControlledRelease 16(1991)63-74和European Heart Journal(1998)19(SupplementC)C50-C58中所描述的，已使人们对药物在人体内与生物节奏同步释放的时间治疗学产生了兴趣。特别研究了在人体机能生理节奏中的作用及其治疗学上的需要。众所周知，心血管活动、肺、肝、胃肠和肾功能遵循生理节奏，例如胃动力、胃pH和酶分泌在一天内是变化的。已知肝、肾活动也是变化的，因此预期吸收、代谢和排泄遵循相同的模式。因此在一天中药物的治疗作用和毒性会呈现明显不同。当研制新药释放体系时最好考虑到生物节律。
依照时间治疗学设计药物释放系统的目的是：不让病人服药即起作用，而是使其与生物节律同步。那么病人能在便利的时间服药，而不是在发药时口授的时间用药。
针对这样些需要，触发、脉冲或程序控制式药物释放系统更适合，而不是常规的一般释放或控释制剂。该系统可能具有一种或多种下列优势：
·产生最大疗效而副作用最小；
·避免药物耐受性；
·克服经过胃肠道时可饱和的首过损失；
·减少了给药次数、降低了剂量水平，因此提高了病人的依从性；
·在最需要的时间释放药物。
一些延释制剂是已知的。延释包衣的机械碎裂提供了一种延释系统机制。参见Ueda等Journal of Drug Targetting，1994，2，35-44文献，文中建议由含有药物和膨胀剂地药核，药核用水不溶性但是渗透性的聚合物包衣而制备制剂。当口服此制剂后，水渗透进入药核，水合并膨胀药核。膨胀产生的压力使包衣破裂而使药物释放。使用各种不同的填充剂，包括填装进胶囊和用水不溶性聚合物包衣的泡腾剂。
Santus G和Baker R在1995，Journal of Controlled Release 35(1995)1中，回顾了在控释药物中使用渗透压概念的文献。回顾和分析了单单位制剂如片剂、硬和软胶囊剂及另一些机械性的渗透泵。作者的结论是，渗透系统能有效地用于确定药物释放的时间和速率。由此，在药核中的膨胀剂用渗透剂取代和药核用半渗透膜包衣。渗透压在膜上施加压力，使膜破裂而使药物迅速释放。这技术适合于表面积与体积比率低的制剂，例如像片剂这样的单一单位剂量制剂。
另一类型的释放系统依靠水合或侵蚀。值得一提的例子是由用水凝胶药物栓填充水不溶性胶囊，并盖上水溶性帽而组成。胶囊口服后，帽溶解和在某一时间后水凝胶栓完全被水合并被排出，由此允许药物迅速完全释放。Scherer DDS在1991年公开了这样的一种制剂，称为PulsincapTM制剂，参见Pharma.J.，Vol.247，138。在Pharmaceutical Research，1998，15，474中，Krogel和Bodmeier描述了选择性的脉动药物释放系统，使用通过压缩形成易侵蚀的栓或熔化密封为不可渗透的胶囊体。
然而，Pozzi等在Journal of Controlled Release，1994，31，99-108中描述的另一释药系统基于水合和侵蚀。该制剂的固体药核具有疏水性表面活性剂包衣层，适用作水分散系，其中加入水溶性聚合物改善对药核的粘附力。包衣在水性环境中再水合并再分散的时间与包衣膜的厚度成正比。由此，设计包衣层使得在预先确定的取决于包衣厚度的滞后时间之后而能完全去除。经由胃肠道的不同生理学和化学环境时，释放时间有明显地改变，这是人们无法预测的。
另一延释系统含有药物和有机酸如琥珀酸的固体药核，用Eudragit RS厚衣层包衣，参见Narisawa等，1994，Pharm.Res.Vol.11，111和Narisawa等，International Journal of Pharmaceutics 148(1997)85-91。Eudragit RS是由丙烯酸与甲基丙烯酸酯与低浓度的季铵基合成的共聚物。由该聚合物形成的膜是不溶性的，对水的渗透性差。当完全水合，水逐渐渗透膜进入药核并溶解有机酸。结果是聚合物/酸相互作用导致包衣膜结构改变，渗透性增加，改善药物释放。
Ishibashi等在International Journal of Pharmaceutics，168(1998)31-40中描述了与上述类似的方法。该制剂含有药物和有机酸的混合物，制成固体药核而装进明胶胶囊。胶囊用三种不同聚合物层包衣；其中内层由可溶于酸液的阳离子聚合物组成，其次是水溶性中间层，最外层为可溶于pH值5以上的肠溶性物质。中间层阻止内外两层直接接触。该药物的预期性能为外聚合物层阻止药物在胃内释放，胃排空到肠后，外层、中间层迅速溶解，而在肠内内层聚合物保持阻止药物释放，然后当胶囊内的pH值随着有机酸的溶解而逐渐降低，内聚合物层被酸液溶解，药物快速释放。
药物达到延释一个简单的方法是独自依靠一些聚合物在肠内的状况，因此延迟时间取决于胃内驻留时间。可能包括片、胶囊、球丸和颗粒的这种制剂能用仅溶于pH值5或更高介质中的聚合物包衣。包衣的核将在pH值低的胃内存在，在肠道上部碱性环境下迅速释放。
经由结肠的治疗肽和蛋白质的系统给药可以从延释制剂取得突破。近来，生物技术和基因工程的空前迅速发展已导致可以以合理价格获得许多肽和蛋白质。结肠释放已引起许多兴趣，例如参见Banga和Chien，International Journal of Pharmaceutics，48(1988)15-50；Fix，Pharmaceutical Research，13(1996)1760；Ziv等，Journal ofPharmaceutical Sciences，83(1994)792。由于胰腺酶的低活性、降低的刷状缘膜肽酶活性和避免肝脏首过效应，所以在几种途径中深入研究了结肠释放。
可利用的延释药物制剂技术有许多缺点。不依靠胃肠道的生理状况、不受病人进食和禁食状况影响，对研制药物传递体系是非常大的挑战。
本发明的目的是提供延迟后迅速释放有效成分的药物制剂。
发明概述
根据本发明，提供延释药物制剂。这种制剂在给药后药物释放有一延迟或滞后过程。
该制剂含有一个药核，其包含药物和碎裂剂。药核上具有调节性包衣膜，药核由形成水溶性凝胶的聚合物和水不溶性成膜聚合物的混合物构成。
水不溶性成膜聚合物与水溶性凝胶形成聚合物一起在核上形成包衣膜，并可调节水的进入。不受理论约束，推测在该制剂于病人给药后，当胃液和其它液体使调节性膜包衣的水溶性聚合物水合形成凝胶时，有一延迟时间。一定时间后，凝胶逐渐溶散而允许液体接触到碎裂剂并产生破裂、伸展或使残留的完整膜碎裂。由于失去完整性而使药物释放。此理论解释了，例如至少延迟释放一、两小时，然后在紧接着的预先确定的一些时间内迅速完全释放是可能的。
优选实施方案
该制剂可以是单位剂型，如片剂或锭剂，但是优选含有多颗粒的多单位剂型，如颗粒或球丸。多颗粒可以装于胶囊如硬胶囊剂或囊袋，或压制成片剂。
一般认为表面积与体积比率高的多颗粒不适合用于延释技术。为了延迟水渗入多颗粒药核，本发明提供了水调节膜。碎裂剂产生的压力在完全水化后可破裂保留膜。
本发明制剂合适的碎裂剂实例包括在水合时能够膨胀的聚合物，如低取代羟丙纤维素(LH-11，LH-21和LH-20，Shin-EtsuChemical，Japan)、羟乙酸淀粉钠(Explotab，Edward Mendell USA)，羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-SolFMC USA)和卡波姆(Carbopol971p和Carbopolp BF Goodrich，US)。
合适碎裂剂的另外实例包括能在膜内产生内在渗透压的化合物，如氯化钠、硫酸镁和其它电解质或蔗糖、甘露醇、另一些糖和多元醇。
当使用高含量水溶性药物时可以不需要膨胀剂或渗透剂，因为水溶性药物在水合时可以起渗透剂的作用而产生所需的内在压力。
除碎裂剂和药物外，药核还包括一种或多种常用赋形剂。球丸时，赋形剂可以包括球化助剂如微晶纤维素(Avicel PH 101)和粘合剂如羟丙基甲基纤维素。可供选择使用的球化助剂包括另一些级别的微晶纤维素、乳糖和另一些糖。另一些释放调节剂如表面活性剂(例如吐温80、另一些离子和非离子表面活性剂)。在包衣前药核直径可以是0.5-4.0mm，优选0.5-2.0mm，更优选1.0-2.0mm。
优选药核含有效成分5-80％(重量)和膨胀剂0-50％(重量)(优选10-30％)，或渗透剂0-50％(重量)(优选10-30％)。球丸剂型时，球化剂和粘合剂以常规取得满意球形的需要量存在，可以是5-90％(重量)，例如球形药核可以制备成含有5-90％(重量)的球化剂如微晶纤维素和0-1％(重量)的粘合剂。
包衣调节膜的水溶性凝胶形成聚合物优选高粘度级的羟烷基纤维素如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或甲基纤维素。
包衣调节膜的水不溶性成膜聚合物优选烷基纤维素如乙基纤维素。优选聚合物提供的释放不受pH值的影响。
包衣可以含有各种比率的水溶性凝胶形成聚合物与水不溶性成膜聚合物。尤其是改变包衣溶液成分和包衣厚度也能改变滞后时间或延迟时间。包衣溶液成分水—不溶性成膜聚合物(乙基纤维素)与高粘度级别凝胶形成聚合物(HPMC或乙基纤维素)的比率为10∶90-90∶10(优选20∶80-80∶20)时，无论有还是没有其它成分如润滑剂和抗粘剂(包括滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯和熔融硅)，都能有效地用于调节释放分布。
在给药与释放之间的滞后时间也能通过改变所用包衣的量来调节。需要包衣重量为低到2.5％或10％到高达100％(优选20-70％)而产生延缓和释放分布。
包衣可以含有另外的常规包衣赋形剂，例如增塑剂如柠檬酸三乙酯或癸二酸二丁酯，抗粘剂如滑石粉、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油和熔融硅和非离子、阴离子或阳离子表面活性剂如吐温80或硫酸月桂基钠及其它包衣调节剂。
水性介质如体外溶出介质或体内胃液中，认为水溶性聚合物通常水合产生稠厚凝胶。继续曝露于水性介质可以进一步水合水溶性聚合物，然后逐渐溶解去除，留下水不溶性多孔网状包衣。
延迟有效成分的释放时间，能通过改变包衣的量及水溶性聚合物与水不溶性聚合物之比值来调节。增塑剂、抗粘剂和其它包衣调节剂如表面活性剂也可用于调节滞后时间。
药物迅速地基本完全释放可通过机械牵拉、优选当药核水合时引起的膨胀或渗透压力使包衣破裂而达到目的。
本发明制剂的优选实施方案，在滞后时间达1-6小时内(优选1-4小时，更优选1-2小时)大体上无有效成分释放(如少于10％，优选少于5％，更优选少于2％，最优选少于1％)。最好在延迟后在释放时间内充分完全地释放有效成分(比如说多于50％，优选多于75％，更优选多于90％，最优选多于95％或99％)，释放时间不大于6小时，优选4小时以内如1-4小时，甚至更优选2小时以内如1-2小时。在一个变化实施方案中，控释药物在2-12小时时间内释放。
在使用膨胀剂的优选实施方案中，当药核完全水合时药核的成分优选膨胀增大为它干燥时的体积的20-100％。
在另一实施方案中，本发明也提供制备所述制剂的方法，该方法包括用水溶性凝胶形成聚合物和水不溶性成膜聚合物的混合物包衣药核，药核包含药物和碎裂剂的混合物。
本发明适合于许多种药物。这些药物实例包括催眠药、抗炎药、类固醇、驱虫药、抗真菌药、抗癌药、蛋白质和肽。合适的催眠药包括唑吡旦、佐匹克隆和Zalaplan；合适的抗炎药包括5-氨基水杨酸、双氯芬酸和消炎痛；合适类固醇包括例如皮质类固醇，优选氟替卡松、布地奈德和泼尼松龙间磺基苯甲酸钠；驱虫药、抗真菌药、抗癌药、蛋白质和肽。
另一类合适化合物包括在WO96/40628要求保护的化合物如4-(4′-氟苯氧基)苯甲醛缩氨基脲。在该WO文本中该化合物用于治疗中枢神经系统疾病，但是在WO98/47869中描述的是用作阻断钠通道和治疗慢性疼痛。
配制本发明产品时，球形药核包含有效成分0.1-500mg，优选1-100mg。调节释放成分如渗透剂和/或膨胀剂和球化剂可使得其为球形药核总重量的5-80％。
延释系统的一个重要应用是在清早短暂起催眠作用的药物释放。几种精神疾病如焦虑、抑郁、药物和酒精滥用通常引起睡眠紊乱，引起早醒。短时催眠作用药物时常用于治疗焦虑和抑郁相关性失眠。睡觉时服用常规正常释放制剂的酒石酸唑吡旦(5-10mg)和佐匹克隆(7.5-15mg)，而且它们可商业性购买获得。这些和另一些类似的药物有迅速起效的治疗作用，在2小时内达到最高血药浓度和2小时内的消除半衰期。
认为本发明中延迟两小时释放，延迟后在2-3小时内迅速而完全释放的新颖固体制剂，最适合给予合适短时作用的镇静安眠药。释放系统能有效地控制制剂释放的滞后时间，并且既不被胃肠道的生理条件(例如pH、蠕动、驻留时间)、饮食或饥饿所影响，也不受病人醒着或睡眠状态所影响。由此认为起短时催眠作用的延释制剂优于常规正常释放制剂。延释制剂设计为在就寝睡觉前服用，但在最需要时例如凌晨醒来以前释放药物。这类型的制剂可提供下列优于常规普通释放制剂的优点：
·需要的剂量更低，即病人在醒来之前接受药物。
·低剂量意味着低毒性、改善耐受性和减轻早晨的宿醉症状。
另一实例是适合胃部生物节律。H2受体阻断剂如甲氰咪胍、雷尼替丁可释放以确保它们在下午当酸分泌最高量时取得最大疗效。
夜间哮喘对哮喘病人是非常普通的事，因此在正常醒来时间之前的清早释放哮喘药如茶碱是合适的。该发明的延释制剂将能在最需要的时间提供需要量的药物。
β-受体阻断剂和钙通道阻断剂一般在白天比在夜间更有效地治疗高血压。
另一实例是服用非甾体抗炎药治疗关节炎。关节炎发作期间通常早晨关节僵硬，睡觉时服用延释制剂仅在醒来前释放药物对病人可取得最大疗效。
延释制剂也可研制为在单剂型中以脉冲分布形式释放两个剂量，在脉冲分布中期望高有效浓度与低浓度波谷组合。立即释放药物制剂既可包衣在缓释制剂上也可直接用延释制剂填充成为单一胶囊。药物的最初立即释放部分在胶囊服用后不久将可利用。剂量的第二部分要么快速或要么以控制释放的方式在预先确定的延迟时间后将可利用。盐酸硫氮酮和盐酸哌甲酯属于推荐用于脉冲分布的其它药物。
该方法也可应用于病人手术后释放止呕药。手术前当病人不呕吐时延释制剂能作为预治疗给予病人，从而在最需要时释放药物。
延释制剂另一主要应用是传递结肠药物。药物释放于结肠有局部疗效优势，如局部治疗疾病如过敏性肠综合症、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、结肠肿瘤和许多细菌、寄生虫感染。通过小肠的3-4小时运转时间似乎与生理状况或所存在的食物类型及量无关，参见Davis等International Journal of Pharmaceutics 21(1986)167-177。结肠释放的主要目的是释放部位而非释放时间。为此本发明制剂如多颗粒制剂通常具有附加肠衣。在这方面，多颗粒通过胃的时间会有很大的变化，但通过肠道的时间更具有可预测性。因此肠衣可能在多颗粒离开胃后大约1小时溶解，然后延释包衣能提供2-3小时的延迟时间。到达回肠结肠部位(本质上是小肠与结肠的汇合处)的时间大约3-4小时，于是包肠衣的多颗粒能确保释放到结肠。包肠衣的延迟时间能通过应用不同重量肠衣及改变包衣的性质而改变。
几种皮质类固醇如布地奈德、氟替卡松和泼尼松龙间磺基苯甲酸钠是急性和复发性炎症性肠病的一线治疗药物，特别是溃疡性大肠炎和节段性回肠炎的治疗。象其它类固醇一样，它们不是充分部位特异性的，由于系统吸收而具有种种副作用。小肠是药物吸收的主要部位。在小肠避免药物释放，要么可以完全消除系统吸收，要么很大程度地减少系统吸收。上述所选药物拥有低的系统吸收，特别在结肠区。这些药物采用延释技术将更进一步减少系统吸收，由此减少副作用。
已有布地奈德固体制剂球丸胶囊。人们认为，用非活性内容物组分将该产品配制为持续释放制剂，并用肠衣包衣。据报道禁食8小时和进食的健康个体，该制剂在回肠和升结肠的布地奈德吸收量分别为68％和69％。推荐用于缓解疾病的日服剂量是一天一次9mg，早晨用药，持续长达8周。
丙酸氟替卡松是另一类固醇候选药，目前用于哮喘治疗以及口服治疗节段性回肠炎和溃疡性大肠炎。由于生物利用度低，报道氟替卡松能发挥局部的抗炎作用，而没有任何或极小的副作用。非特异释放系统氟替卡松的推荐口服剂量是5mg，一日四次。延释系统推荐用较低剂量或较少次数。
泼尼松龙间磺基苯甲酸钠(PSMB)是泼尼松龙类似物，用于过敏性肠综合症，最近测试了结肠释放情况。PSMB是强极性化合物，难吸收，生物利用度低。市场上PSMB以液体灌肠剂和泡沫剂直肠应用，用于治疗溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。推荐剂量等同于20mg泼尼松龙。泼尼松龙间磺基苯甲酸钠157mg大约等同100mg泼尼松龙。
上述三种皮质类固醇的低到中剂量规格(布地奈德、氟替卡松和PSMB分别为3、5和32mg)使它们成为本发明延释技术的主要潜在候选药。球形药核药物量1-50％例如10-20％导致更高量的其它必需添加剂如球化剂和碎裂剂，以改善球丸的质量和加强药物在确定的时间后迅速完全释放。
虽然延迟时间型单一单位制剂如片剂和胶囊剂更容易开发，多单位制剂如多颗粒、尤其是颗粒和球丸具有以下明显药学优势：
·最佳流动性
·高效混合
·有效包衣
·可再包囊和压片
另外它们提供许多治疗上的优势：
·均匀通过胃肠道，不受病人的生理状况和进食或禁食状况的影响；
·更低的剂量堆积危险；
·减少对胃肠道的刺激；
·在吸收部位药物释放覆盖更大的面积。
制剂的胃排空根据生理状况、进食或禁食状况和制剂的形状、大小及物理状态而有很大变化。
优选的多单位制剂能通过挤出而球化制成，该制法是本领域技术人员熟知的。适合机械性破裂的典型物质不容易成球因为它们在湿法制丸时明显膨胀增大。这里我们使用聚合物的组合物充当粘合剂和成圆剂如HPMC、PVP。粘合剂可首先溶解在水或在湿法制丸前与其它成分干式混合。
在面积与体积比率较大的多单位中取得足够的破裂包衣的机械压力的困难需通过处理以达到最大湿球丸和最小干球丸来克服。典型球丸直径为0.5-1.5mm，可是对该发明目的来说优选更大直径范围1.0-2.0mm，取得更小的表面积与体积比。为了取得较高的大小范围，特别在存在膨胀剂时，需要更大的挤出物。因此需要更大直径压出孔如直径1.3-2.0mm(最大形状估计是3mm)。
在湿团块和挤压成型处理后，由于聚合物水合/膨胀，球丸以它们的最大形状而制得。在干燥中，大球丸收缩到更小的固定大小。为了确保湿球丸收缩到最小可能的大小，干燥过程必须慢以避免形成限制自然平滑收缩过程的硬外壳。快速干燥导致更大的在结构内带有大空间的球丸。在后一状况下水合膨胀导致空间膨胀而不是总球体体积膨胀。
因为药核组方内含有粘合剂，挤压得到更大直径，并确保球体以最大收缩的干燥方式，使我们特别能够加工机械碎裂剂和提供必要的通常较大单一单位伴有的破裂力。另外高粘度水溶性聚合物和水不溶性成膜剂组合成新颖的包衣组分而提供足够的释放延迟，同时仍然能被药核的机械力所破碎。
常用的挤出成球技术用于生产多单位球丸核。另一些技术如鼓形/平底锅造粒或Glatt旋转造粒/包衣机和在蔗糖颗粒上包裹药物也可用于球形药核制造。
球形药核制备的第一步是在行星式或高切变式拌和机如Gral或Vactron中将成分干法混合。然后逐渐加粘合剂(通常是水)使成团块。湿团块再喂进通过挤压机如Alexanderwerk，但是单和双螺旋挤出机、Caleva挤出机和Nica(筛型)挤出机同样可用于制造球形药核。通过将挤出物放置在球化机如Caleva的旋转盘上而使挤出物成为圆球形，不过也可以使用其它球化机如Nica。球化时间、球化速度和装载重量影响球丸的质量和产量。湿球形药核在流化床干燥器如aeromatic中干燥，也可使用另一些干燥方法如烤箱或微波。在流化床干燥器中喷雾包衣而得到膜衣。
如下是对所制造球形药核质量和/或包衣质量和均匀性有较大影响的因素：
干式混合和湿法制成团块影响内容物的均一性和团块的可塑性。混合时间、水量和添加方法连同球化时间、速度和载量是影响球形药核质量的主要因素。
球丸干燥的速率开始应该较低以避免硬壳形成，以及由此形成多孔性低密度药核；干燥膨胀球丸的理想条件是开始温度20-60℃(优选30-40℃)，接着60-100℃(优选40-80℃)。快速干燥导致在结构内有大空间的更大球丸，结果由水合而膨胀将是空间膨胀而不是球丸的总体积膨胀。
在包衣过程中，进口、出口和产品温度影响包衣的质量和均匀性；理想的进口、出口和产品温度分别为30-80℃(优选40-60℃)，20-50℃(优选25-35℃)和20-40℃。
有效均一包衣的最适宜状况是雾化空气0.5-3巴(优选1-2巴)，流化空气50-300m3(优选70-150m3)和喷雾速度5-100(优选10-70)g/min/kg球丸量。
本发明实施例
本发明利用以下列非限制性实例加以阐明。
附图描述
以下实施例参照附图，其中：
图1：i和1：ii为一组实例4包衣产品水合后的显微照片；
图2显示实例1所制备产品的溶解数据；
图3和4显示实例2所制备产品的溶解数据；
图5显示实例3所制备产品的溶解数据；
图6显示实例4所制备产品的溶解数据；
图7显示实例1所制备产品的溶解数据；
图8-11显示实例7所制备产品的溶解数据。
实施例1
a.膨胀球形药核，批号F667/101：(表1)
药核由下列成分干式混合和湿法造粒制得。项目作用百分比低取代羟丙基纤维素LH-20膨胀剂35.0盐酸硫氮酮药物10.0高粘性HPMC粘合剂0.5Avicel PH101球化剂54.5
纯水用作造粒液体(1.69kg/kg固体)
在Collette Gral 10高剪切混合机中分别实施5和7分钟的干式混合和湿法造粒。每kg固体造粒液体用量1.69kg，并在3分钟内逐步加入。
湿团块用可提供直径1.3mm有孔滚筒的Alexanderwerk挤压机挤压。挤压物然后用Caleva Modell 5G球化机球化为平均直径1.3mm大小的球丸，装0.4kg的量并以800rpm运行6分钟。
在Aeromatic Strea 1进行干燥，最初进口温度40℃干燥30分钟使硬壳最小化并确保药核完整收缩，继续60℃干燥105分钟到恒重。
b.球形药核的延释包衣：(表2)。成分作用百分比硫氮酮药核药核F667/101乙基纤维素N10水不溶性成膜聚合物4.0HPMC K100M水溶性凝胶形成聚合物3.3柠檬酸三乙基酯增塑剂0.2二氯甲烷溶剂37.1甲醇B.P.1973溶剂55.4
在包衣溶液中，使用成膜剂(水不溶性聚合物)乙基纤维素(EC)∶凝胶形成剂(水溶性聚合物)羟丙基甲基纤维素(HPMC)为55∶45。按照表2配方使用柠檬酸三乙基酯(增塑剂)和甲醇/二氯甲烷(溶媒)
使用Aeromatic Strea 1流化床喷雾包衣机包衣。空气进口温度是52-56℃和出口温度是30-34℃。雾化空气压力是1.5-1.6巴和喷雾速度是6-11g/分钟。产品量是0.350kg。
四个不同浓度的包衣物加到批号为F667/101膨胀药核中。F669/06、F671/17、F671/47A和F671/47B每1.0kg球丸颗粒分别有3.0、4.6、5.5和6.6kg包衣溶液的包衣料。
溶出速率和分布显示于图2。
配制批号F671/98C的过程按批号F67147A重复进行。配制批号F671/98D的过程按批号F671/47B重复进行。这些比较批号的溶出速率和分布在图7中显示。
实例2
a.膨胀球形药核，批号F666/57(表3)项目作用百分比Explotab膨胀剂20.0盐酸硫氮酮模型药物20.0Avicel PH101球化剂60.0
每kg固体用0.75kg纯水作制粒液体
按照上表3配制一批800g。全部制备过程同实施例1。
直径1.00mm的挤出物制备的球形药核，在干燥之前处于最大的膨胀阶段。在干燥收缩产生平均大小小于1.00mm的球形药核。干燥球形药核按照它们颗粒大小分成两批。选择大的球形药核＜1.8-＞0.9mm继续包衣。批号F666/57的＜0.9mm细小球形药核与0.5％硬脂镁和滑石粉混合。然后将混合球形药核压成5.0mm标准凹面片。
b.压缩球形药核延释包衣(表4)成分作用百分比压缩硫氮酮药核药核F666/74乙基纤维素n10水不溶性成膜聚合物4.8HPMC K100M水溶性凝胶形成聚合物3.2柠檬酸三乙基酯增塑剂0.2二氯甲烷溶剂30.0甲醇B.P.1973溶剂61.8
批号F666/57＜0.9mm细小球形药核与0.5％硬脂镁和滑石粉混合。然后将混合球形药核压成5.0mm标准凹面片(F666/74)。包衣溶液乙基纤维素∶HPMC(60∶40)以三个不同浓度1.0、2.0和3.0kg/1.0kg片，分别用于包衣批号为F666/77A、F666/77B和F666/77C的压缩球形药核。
c.球形药核延释包衣(表5)成分作用百分比硫氮酮药核药核F666/57乙基纤维素n10水不溶性成膜聚合物4.8HPMC K100M水溶性凝胶形成聚合物3.2柠檬酸三乙基酯增塑剂0.2二氯甲烷溶剂30.0甲醇B.P.1973溶剂61.8
F666/57更大的球形药核用相同的包衣料如60∶40(EC∶HPMC)包衣。两个包衣浓度的4.0kg和6.0kg包衣溶液/1.0kg球形药核分别应用于F666/98和F666/106。
溶解结果(图3和4)清楚地指明表面积/体积的比率对包衣水平和由此产生的释放率和分布有明显影响。
实施例3
实施例3为含有盐酸硫氮酮作为药物的立即释放渗透球形药核并有调节释放包衣。
a.渗透球形药核F666118(表6)成分作用百分比盐酸硫氮酮模型药物20.0Avicel PH101球化剂65.0NaCl渗透剂15.0
纯水0.68kg/kg固体用于制粒
用15％渗透剂氯化钠、20％药物量和65％球化剂微晶纤维素制备一批球形药核(F666/18)800g。工艺同实施例1。
在Collette Grall 10高剪切混合机中分别干式混合和湿法制粒5和6分钟。使用带有1.0mm直径有孔圆筒的Alexanderwerk挤压机模制(挤压)。然后将挤压物球化成平均1.0mm大小的球丸。
在Aeromatic Strea 1中在进口温度为60℃干燥105分钟到恒重。
b.延释包衣(表7)成分作用百分比硫氮酮药核药核F666/18乙基纤维素n10水不溶性成膜聚合物4.8HPMC K100M水溶性凝胶形成聚合物3.2柠檬酸三乙基酯增塑剂0.2二氯甲烷溶剂30.0甲醇B.P.1973溶剂61.8
在包衣溶液中，使用60∶40的水不溶性成膜聚合物乙基纤维素(EC)∶水溶性凝胶形成聚合物羟丙基甲基纤维素(HPMC)。按照上表7中的配方使用柠檬酸三乙基酯(增塑剂)和甲醇/二氯甲烷。
1.4和4.2kg包衣溶液/1.0kg球形药核分别应用于F666/46和F666/65。
在低包衣量批号(F666/46)中，几乎所有药物在最初一小时释放，按本发明，高包衣量批号(F666/65)(图5)为本发明所需要的延迟两小时后接着迅速释放。
实施例4
a.膨胀球丸：(表8)F667/43成分作用百分比硫氮酮HCl模型药物10.0Avicel PH101球化剂59.5LH-20渗透剂30.0HPMC K100M粘合剂0.5
由30％w/w低取代羟丙基纤维素(LH-20)、10％w/w盐酸硫氮酮、0.5％高粘度级HPMC和59.5％Avicel PH101制成的一批(F667/43)球形药核800g。制备批号分成同等量的两批，用两不同的包衣溶液包衣。各亚批分别在相同条件下应用两不同包衣溶液进行包衣。
b.球形药核的延释包衣(60∶40)：(表9)。成分作用百分比硫氮酮药核药核F666/43乙基纤维素n10水不溶性成膜聚合物4.8HPMC K100M水溶性凝胶形成聚合物3.2柠檬酸三乙基酯增塑剂0.2二氯甲烷溶剂30.0甲醇B.P.1973溶剂61.8
第一批(F667/50)用以上所示包衣溶液包衣。包衣溶液由水不溶性成膜聚合物(乙基纤维素)∶凝胶形成聚合物(高粘度级别HPMC)为60∶40制备。加4.0kg包衣溶液/1.0kg球形药核。
c.球形药核的延释包衣(50∶50)：(表10)。成分作用百分比硫氮酮药核药核F666/18乙基纤维素n10水不溶性成膜聚合物4.0HPMC K100M水溶性凝胶形成聚合物4.0柠檬酸三乙基酯增塑剂0.2二氯甲烷溶剂30.0甲醇B.P.1973溶剂61.8
在同样条件下第二批用低比率成膜聚合物包衣，即水不溶性成膜聚合物(乙基纤维素)∶凝胶形成聚合物(高粘度级别)的比率为50∶50。应用相同的包衣浓度：4.0kg包衣溶液/1.0kg球形药核。
此两批的释放率和分布明显不同。就相同包衣量观测到，成膜聚合物(乙基纤维素)比率越高，延迟时间越长(图6)。产品F667/76的膨胀和机械破裂见图1：i和1：ii显微照片，F667/76是F667/50另加额外的1.5kg包衣溶液。在室温在50ml纯水中慢慢搅拌水合多单位时拍摄显微照片，其中：
A是干球丸；
B是水洗涤后的干球丸；
C是在水中15分钟；
D是在水中45分钟；
E是在水中75分钟；
F是在水中90分钟；
G是在水中180分钟；
H是在水中/干燥180分钟；
I是在水中240分钟；
J是在水中330分钟；
K是在水中/干燥24小时。
实施例5
5-氨基水杨酸球丸包衣制备为结肠释放制剂。
球丸成分如下：
％w/w
5-氨基水杨酸 50.0
微晶纤维素欧洲药典Avicel PH101 24.75
HPC LH20 24.75
HPMC K100M 0.5
纯水欧洲药典 适量
球丸由这些成分以类似于前述实例的方式制成。球丸用下列成分包衣而达到延释。
％w/w
乙基纤维素N10 USNF 4.03
甲基纤维素K100M 3.30
柠檬酸三乙基酯 0.22
二氯甲烷 37.07
甲醇英国药典1973 55.38
包延释衣的球丸然后使用下列成分包肠溶衣。
重量
Eudragit L30D-55USNF(30％固体) 24.1
柠檬酸三乙基酯USNF 1.40
滑石粉欧洲药典 2.40
纯水欧洲药典 20.7
水被放置在合适的容器内，滑石粉和柠檬酸三乙基酯用合适高速混合器/乳化器慢慢加入得到无块分散体。Eudragit混悬液用0.25mm的筛网过筛和用高速浆式搅拌混合机混合。混合物然后慢慢加到无块分散体中，并在包衣过程中继续混合。
实施例6
用类似实施例1-4的方法用5-10mg酒石酸唑吡旦和7.5-15mg佐匹克隆制备有催眠药效的制剂，延迟2-3小时后发生释放。
实施例7
对5-氨基水杨酸(5ASA)进一步加工成为结肠释放制剂。
50-60％5ASA与球化剂微晶纤维素(Avicel PH102)、碎裂剂低取代羟丙纤维素(LH102)和粘合剂高粘度级别羟丙基甲基纤维素(HPMC)一起制成药核。改善球丸质量需要低浓度粘合剂(小于1.0％)。制造几批药核，并用不同的包衣溶液分别包衣。研究HPMC K100M和HPMC K4M两者及此两者的混合物。试验乙基纤维素(EC)∶HPMC的比率为40∶60、50∶50和60∶40的包衣溶液。另外一批药核按它们的颗粒大小分成三个亚批。选择的三批是：＞1.4-＜1.6mm＜2.0mm和＞2.0mm。
几个实例的药核配方和包衣溶液配方和最终球丸产品的药物释放如下。
A-球形药核，50％药物，不同包衣浓度。
药核配方(F676/30)
材料 重量
5 ASA 50.0
Avicel PH101 25.75
HPC LH20 24.75
HPMC K100M 0.5
包衣配方(F676/49A，B，C，F676/59)
材料 ％w/w
乙基纤维素 4.03
HPMC K100M 3.30
柠檬酸三乙基酯 0.22
二氯甲烷 37.07
F676/49A，B，C和F676/59分别获得理论重量为5.7，11.3，13.7，17.6％w/w。
B-球形药核，60％药物，不同HPMC级别
药核组方(F676/66)
材料 ％w/w
5 ASA 60.0
Avicel PH101 19.75
HPC LH20 19.75
HPMC K100M 0.5
甲醇 62.34
包衣组方(F676/72B，F676/95B，F676/105B)
材料 ％w/w
乙基纤维素 4.0 4.0 4.0
HPMC K100M 4.0 2.0 -
HPMC K4M - 2.0 4.0
柠檬酸三乙基酯 0.24 0.24 0.24
二氯甲烷 30.0 30.0 30.0
甲醇 61.8 61.8 61.8
包衣为相同理论重量27％w/w。
C-不同颗粒大小分类
药核组方(F676/58)材料％w/w5 ASA 60.0Avicel PH101 9.75HPC LH20 29.5HPMC K100M 0.75
包衣组方
(F687/59(＞1.6-＜2.0mm)，
F687/66(＞2.0mm)，
F687/73(＞1.4-＜1.6mm))
材料 ％w/w
乙基纤维素 3.51
HPMC K100M 3.51
柠檬酸三乙基酯 0.21
二氯甲烷 30.26
甲醇 55.38
D-球形药核，60％药物量，延释(DR)和肠衣(EC)包衣。
药核组方(F687/58A)
材料 ％w/w
5ASA 60.0
Avicel PH101 9.75
HPC LH20 29.5
HPMC K100M 0.75
DR组方(F687/83)
材料 ％w/w
乙基纤维素 3.51
HPMC K100M 3.51
柠檬酸三乙基酯 0.21
二氯甲烷 30.26
甲醇 62.34
EC组方(F676/81A)
Eudragit L30D-55 49.6
柠檬酸三乙基酯 2.3
滑石粉 4.9
水 43.1
测定了随着时间各种产品5ASA的释放百分比w/w，并绘出图8-10。图11表示在pH 1.2和pH 6.8时的溶出分布。
实施例8
类固醇如布地奈德、氟替卡松和泼尼松龙间磺基苯甲酸钠的代表性组方如下：
球形药核：
％w/w
类固醇(有效成分) 1-50
Avicel PH101(球化剂) 30-70
HPC LH-20(碎裂剂) 30-70
HPMC高粘性级别(粘合剂) 0-1
包衣溶液：
％w/w
水不溶性成膜聚合物∶水溶性凝
胶形成聚合物
40∶60 50∶50 60∶40
乙基纤维素 3.2 4.0 4.8
HPMC高粘度级别 4.8 4.0 3.2
K100M/K4M
柠檬酸三乙基酯 0.24 0.24 0.24
二氯甲烷 30.0 30.0 30.0
甲醇 61.8 61.8 61.8