药物组合物.pdf

根据第一方面，本发明提供一种适于口服给药的药物组合物，包含下述物质的混合物：

(i)式I的化合物：

式I

其中：

R1选自氢、卤素、三氟甲基、C1-6烷基或C3-7环烷基；

X是氧(-O-)或亚甲基(-CH2-)；

R2和R3相同或者不同，是卤素或C1-4烷基；

R4是氢或C1-4烷基；

R5是氢或C1-4烷基；并且

R6是氢，或者烷酰基或芳酰基，或者能够通过生物转化产生其中R6＝H的游离酚结构的其他基团；

或其药学上可接受的盐或酯或溶剂合物；

(ii)一种药学上可接受的碱性微粒固体；以及

(iii)任选的一种或多种其他药用赋形剂，

其中，组分(ii)占该混合物的至少1重量％。

优选地，式I化合物为化合物1A或者其药学上可接受的盐或酯或溶剂合物。

已惊人地发现，含有式I的化合物与药学上可接受的碱性微粒固体如碳酸钙的混合物(其中药学上可接受的碱性微粒固体占该混合物总重量的至少1重量％)的组合物，与不含该碱性微粒固体的制剂、特别是例如WO 2007/110226中公开的组合物相比，可显著减少该组合物的降解。含有与碳酸钙混合的式I化合物的组合物被发现具有增强的保存稳定性，特别是在经过较长时间和/或保存在室温的情况下。与之相反，各种其他的药物赋形剂如甘露醇等对含有式I化合物的组合物的稳定性具有不利影响。具体地说，已经发现，当该药物组合物包括药学上可接受的碱性微粒固体(如碳酸钙)时，即使在剂型制备阶段已被磨细的式I化合物也不会显著降解。降解已被证明是存在于磨细的组合物中的显著的问题。这里使用的术语“磨细”是指在碾磨机或其他研磨器中研磨固体，使其形成精细粉末。

化合物1A的主要降解产物已被发现是来自于对β-酮羧酸官能团的脱羧形成乙酰胺(化合物2A)。已发现当含有化合物1A的药物组合物同时含有碳酸钙时，化合物2A的形成明显变慢。

这里使用的术语“碱性微粒固体”是指在纯水中提供碱性pH值的微粒固体。当该微粒固体被分散或溶解于纯水中时可提供碱性pH值。优选地，纯水中10重量％的碱性微粒固体提供大于7.0的pH值，更优选至少7.5的pH值，特别是至少8.0的pH值。优选地，纯水中10重量％的碱性微粒固体提供至少8.0的pH值，优选8.0至12.0，特别是8.0至10.0。这里使用的术语“酸性的”涉及在水中提供酸性pH值的物质。例如，当分散或溶解于纯水中时提供小于7.0的pH值、优选小于6.5的pH值、特别是小于6.0的pH值的物质。中性物质是在水中提供中性pH值的物质，即当分散或溶解于纯水中时提供大约为7.0的pH值的物质。该药学上可接受的碱性微粒固体可以是例如碱金属(第1族)或碱土金属(第2族)的盐。相应的阴离子可以是例如来自pKa值大于3.6的酸的阴离子。这里使用的术语“填充剂”涉及用于构成药物制剂块体的颗粒固体材料。

优选的碱性微粒固体包括第1族和第2族金属的碳酸盐、碳酸氢盐和羧酸盐，包括例如乙酸盐和柠檬酸盐。还可使用某些硫酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐。优选地，该碱性微粒固体是第1族或第2族金属的碳酸盐或碳酸氢盐。适合的碱性微粒固体的实例包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸镁、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢镁和碳酸氢钙。其他碱性微粒固体包括碱性粘土，例如凹凸棒石(attapulgite)；滑石；硫酸钙；碱性硅酸盐，如硅酸铝镁；碱性氧化物，如氧化镁；柠檬酸钠或柠檬酸钾；以及碱性淀粉，如玉米淀粉。合适的药学上可接受的碱性微粒固体的其他实例列于Handbook of Pharmaceutical Excipients，5th edition(2006)，由McGraw-Hill Medical，New York，USA出版。特别优选的碱性微粒固体包括碳酸钙和碳酸镁。纯水中分散10重量％的碳酸钙提供大约8.3的pH值。该组合物可包括多于一种的碱性微粒固体。药学上可接受的碱性微粒固体的存在水平为足以减弱该组合物的降解。足以获得这种减弱的具体水平至少部分地依赖于该片剂或者其他固体剂型的总体组成。在某些基质中，足以使碱性微粒固体相对于式I化合物(例如化合物1A)过量的低加载量即足够，但优选使用较高水平的碱性微粒固体。包含从1％起的口服剂型被涵盖于本发明中。优选地，药学上可接受的碱性微粒固体占该混合物重量的至少5％，例如至少10％，例如至少20％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％，例如至少70％。在一些实施方案中，药学上可接受的碱性微粒固体占该混合物重量的至少80％。在另一些实施方案中，药学上可接受的碱性微粒固体占该混合物重量的10至20％。在其中该组合物还包含除该混合物之外的其他组分(如包衣)的实施方案中，药学上可接受的碱性微粒固体优选占全部组合物重量的至少10重量％、20重量％，例如至少40％，例如至少50％，例如至少60％。在其中该组合物还包括除该混合物之外的其他组分的某些实施方案中，药学上可接受的碱性微粒固体占全部组合物重量的至少70％，例如全部组合物的至少80％。优选地，碱性微粒固体作为填充剂存在于该组合物中。如果需要，也可以存在除药学上可接受的碱性微粒固体之外的填充剂。在本发明的一个实施方案中，该组合物、特别是含有式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物的混合物基本上不含除碱性微粒固体之外的任何填充剂，例如酸性或中性填充剂。在另一个实施方案中，该组合物、特别是该混合物含有一种或多种中性填充剂。

已惊人地发现，其他常规药物填充剂在减少该组合物的降解方面不如碱性微粒固体有效。具体地说，发现甘露醇和磷酸氢钙(如无水磷酸氢钙)对该组合物的稳定性具有不利影响。优选地，该组合物、并且特别是含有式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物的混合物基本上不含甘露醇、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖、木糖醇、果糖、山梨糖醇、磷酸钙和/或硫酸钙。在某些实施方案中，本发明的组合物基本上不含微晶纤维素；在另一些实施方案中，该组合物可以含有微晶纤维素。例如，混合物中的填充剂可包含10-20重量％的碱性微粒固体和80-90重量％的微晶纤维素。

这里使用的术语“基本上不含”在涉及混合物的特定组分时是指，基于该混合物的总重量，该混合物含有不超过5重量％的该组分，优选基于该混合物的总重量不超过2重量％，更优选不超过1重量％，特别是不超过0.3重量％的该组分。例如，基于该混合物的总重量，该混合物可具有不超过0.1重量％的该组分，并且在一些实施方案中，基于该混合物的总重量，该混合物可具有不超过0.01重量％的该组分。

除式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物以及碱性微粒固体之外，本发明的组合物的混合物可以含有一种或多种其他药用赋形剂。优选的其他药用赋形剂对式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物的稳定性不应具有不利影响。其他药用赋形剂优选为中性或碱性的。该一种或多种其他药用赋形剂可以包括粘合剂、崩解剂和润滑剂中的一种或多种。示例性粘合剂包括麦芽糊精。优选地，所述粘合剂是麦芽糊精。示例性崩解剂包括羧甲基纤维素的盐(钠盐可以交联羧甲基纤维素钠(Croscarmellosesodium)的形式在市场上购买)、羧甲基淀粉衍生物(例如可以羧甲基淀粉钠(Primojel)形式在市场上购买的钠盐)以及淀粉(例如以玉米淀粉(Maydis amylum)形式在市场上购买的淀粉)。优选地，所述崩解剂为羧甲基纤维素、羧甲基淀粉衍生物或者淀粉。优选地，所述润滑剂是硬脂酸镁。在该组合物中存在麦芽糊精、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠(Primojel)、玉米淀粉(Maydis amylum)和硬脂酸镁中的一种或多种时未发现其对式I化合物的稳定性有不利影响。在一个实施方案中，该组合物包含式I化合物、碳酸钙、麦芽糊精、羧甲基纤维素和硬脂酸镁的混合物。

在一些实施方案中可以存在于本发明的混合物中、但在本发明的另一些实施方案中优选不存在于该混合物中的成分包括纤维素醚(如淀粉的2-羟丙基甲基醚，商标为Hypromellose 6)；甘露醇；纤维素；乳糖一水合物；无水磷酸氢钙；脱水磷酸氢钙(dibasic calcium phosphatedehydrate)；淀粉，如预胶化的淀粉；白明胶；二氧化硅；聚乙二醇；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯；和/或柠檬酸三乙酯。已发现一些酸性赋形剂在与式I化合物混合时对该组合物的稳定性有不利影响。该混合物可以基本上不含酸性赋形剂。

该组合物可以在其中将活性成分与溶剂混合的过程中进行配制。痕量的溶剂可以存在于该组合物中。

在本发明的第一方面的某些实施方案中，该组合物可以含有抗氧化剂。适合的抗氧化剂包括例如抗坏血酸钠。然而酸性抗氧化剂的存在可能对该组合物的稳定性是有害的。因此，在本发明的一些实施方案中，包括式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物的混合物基本上不含抗氧化剂，特别是酸性抗氧化剂。

在本发明的另一个优选的实施方案中，该组合物被制成含有核心和包衣的固体剂型(如片剂或胶囊)。优选地，所述剂型是片剂。在一个实施方案中，该组合物是被包衣的片剂，其中组分(i)、(ii)和任选的组分(iii)的混合物存在于所述片剂的核心中。组分(i)可以在与药学上可接受的碱性微粒固体混合之前或之后被磨细。

已经发现，可以容忍各种赋形剂存在于该组合物中，前提是这些化合物不与剂型核心中的式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物混合。例如，已经发现，当各种赋形剂作为包衣的成分存在时，它们对存在于核心中的式I化合物的稳定性没有有害影响。例如，柠檬酸三乙酯可以存在于包衣中而对该组合物的稳定性没有负面影响，但柠檬酸三乙酯存在于片剂核心中可以促进该组合物的降解。包衣可以例如包括一种或多种的甲基丙烯酸-乙基丙烯酸共聚物(1∶1)、云母(硅酸镁)、柠檬酸三乙酯和AMB(一种可从Colorcon，PA，USA购得的包衣材料)。在组合物(该组合物包含具有式I化合物的核心)的包衣中存在硬脂酸、Opadry AMB、柠檬酸和云母并未被发现对稳定性有害。

在一个实施方案中，所提供的该组合物具有肠溶包衣。优选地，该组合物为肠溶性包衣片剂。该肠溶包衣的形成优选使用任何可购得的、为此目的而生产的聚合物。作为此类聚合物的实例，可提及基于如下物质的聚合物：丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或其共聚物(如由Degussa/Roehm以名称出售的肠溶包衣共聚物系列)，聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯，醋酸邻苯二甲酸纤维素，醋酸丁二酸羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，醋酸丁二酸羟甲基纤维素以及羧甲基乙基纤维素。在不同pH范围下可溶的不同包衣可用于不同的用途中。在一个具体的实施方案中，该肠溶包衣包括甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物。这种共聚物的构成单体可以1∶1的比例存在。所述肠溶包衣优选还包括助流剂组分，如云母。还有利地包括增塑剂。一种适当的增塑剂是柠檬酸三乙酯。

在多数情况下，优选在该组合物的含有式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物的部分与肠溶包衣之间提供一种惰性包衣。优选地，惰性包衣被提供在剂型的核心与肠溶包衣之间。肠溶包衣通常由酸性共聚物组成，因此由于这种性质，它们有可能导致某些活性成分的有害变化。类似地，碱性片剂核心可导致肠溶包衣的有害变化。居间布置的惰性包衣(由例如以下物质制成：纤维素衍生物，如羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)则易于抑制这种相互作用。惰性包衣是对与片剂核心和肠溶包衣两者的成分的反应具有抗性的包衣。惰性包衣当然应该可溶于(或者可分散于)肠内介质中以便释放活性成分。适当的包衣材料包括PVA-PEG接枝共聚物；纤维素醚；邻苯二甲酸羟丙甲纤维素；醋酸邻苯二甲酸纤维素；羟丙甲纤维素；麦芽糊精；聚右旋糖聚乙烯吡咯烷酮；以及虫胶(shellac)。适合用作惰性包衣的可购得的材料包括例如以商标Aquacoat AS-LG(可购自FMC)、Kollicoat IR(可购自BASF)和Sepifilm出售的材料。

这里使用的术语“肠溶包衣”意在包括在剂型基本上完成之后施用于组合物/剂型的包衣以及在剂型制备的中间阶段施用的包衣。因此，包括了这样的组合物，其中式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物与赋形剂一起被配制成颗粒，然后将颗粒进行肠溶性包衣，然后进行进一步加工，例如压缩成片剂或装入胶囊如明胶胶囊。本领域技术人员会理解，术语“肠溶包衣”还意指显示特定崩解和溶散性质的包衣。本发明具体地说涉及这样一种肠溶包衣，其溶散性质可有效保护片剂核心成分(如式I化合物)不暴露于胃肠道的酸性环境。优选只在pH值超过5时才溶解或崩解或分散的包衣。此类包衣可以在pH值高于5.5，如高于pH 6或高于pH 6.5时溶解。不同级别和组成的肠溶包衣的混合物均涵盖于本发明中。

根据第二方面，本发明提供一种制备适于口服给药的药物组合物的方法，包括如下步骤：使式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物与一种药学上可接受的碱性微粒固体混合。其他药用赋形剂也可以与这些成分混合。该方法可以包括将式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物磨细的步骤。该方法可以包括将所述混合物磨细的步骤，或者可以包括在与药学上可接受的碱性微粒固体混合之前将式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物磨细的步骤。该方法可以包括粒化所述混合物的步骤。该方法可以包括为所述颗粒提供包衣(如惰性包衣或肠溶包衣)的步骤。该方法可以进一步包括将所述混合物制备成固体单位剂型的步骤。将所述混合物制备成固体单位剂型的过程可包括粒化所述混合物的步骤。所述混合物或颗粒可被制成固体单位剂型(如片剂)核心。该方法可包括为所述固体单位剂型提供包衣的步骤。优选地，该方法包括为所述固体单位剂型提供惰性包衣的步骤。优选地，该方法包括为所述固体单位剂型提供肠溶包衣的步骤。

本发明还提供一种制备适于口服给药的药物组合物的方法，所述药物组合物含有(i)式I化合物或者其药学上可接受的盐或酯或溶剂合物，和(ii)一种药学上可接受的碱性微粒固体，所述方法包括如下步骤：

a.任选地使所述药学上可接受的碱性微粒固体与一种粘合剂混合；

b.将组分(i)溶解在一种溶剂中；

c.使来自步骤(b)的组分(i)在溶剂中的溶液与组分(ii)混合以形成一个湿团块，所述组分(ii)在任选的步骤(a)中已经任选地与所述粘合剂混合；

d.任选地使来自步骤(c)的所述湿团块粒化；

e.干燥来自步骤(c)的所述湿团块或者来自任选的步骤(d)的颗粒；

f.任选地研磨或磨细或筛滤所述混合物；

g.任选地添加一种崩解剂并混合；

h.任选地添加一种润滑剂并混合；

i.使所述混合物形成片剂；

j.任选地为所述片剂包被一个惰性包衣；以及

k.为所述片剂包被一个肠溶包衣。

在一些优选的式I化合物中，R1是异丙基、碘或H。并且或或者，R2和R3优选各自独立地是氢或烷基。在这种情况下，R2和R3优选各自独立地是Cl、Br、I或甲基。在某些优选的实施方案中，R2＝R3。特别优选R2＝R3＝Br或Cl。R4优选是H或甲基，特别优选H。R5优选是H。

这里使用的术语“烷酰基”(单独或者作为另一个基团的一部分)是连接有羰基的烷基。这里使用的术语“芳酰基”(单独或者作为另一个基团的一部分)是连接有羰基的芳基。除非另有说明，否则这里使用的术语“烷基”或“烷”(单独或者作为另一个基团的一部分)包括在链中含有1至12个碳、优选1至4个碳的直链和支链的烃。这里使用的术语“芳基”(单独或者作为另一个基团的一部分)是指在环部分中含有6至10个碳的单环和二环芳香族基团，并且可任选地通过可用的碳原子被1、2或3个选自下列的基团取代：氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、三氟甲基、三氟甲氧基、炔基、羟基、氨基、硝基、氰基和/或其羧基或烷基酯。

当式I化合物以酯的形式存在时，优选其烷基酯，特别是C1-4烷基酯。

优选地，式I化合物是游离酸或盐，特别是钙盐。相信式I化合物的钙盐例如化合物1A的钙盐是，新的。因此本发明提供了所述钙盐本身，也提供了一种适于口服给药的药物组合物，含有式I化合物的钙盐、特别是式IA化合物的钙盐，同时还含有一种或多种药用赋形剂。

当式I化合物以药学上可接受的盐的形式存在时，此类盐可包括金属盐，例如碱金属或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐；或者是氨盐或有机胺盐，例如吗琳、硫吗琳、哌啶、吡咯烷；单低级烷基胺、双低级烷基胺或三低级烷基胺，如乙胺、叔丁胺、二乙胺、二异丙基胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙基胺；或者单羟基低级烷基胺、双羟基低级烷基胺或三羟基低级烷基胺，如单乙醇胺、双乙醇胺或三乙醇胺。式I化合物优选的盐包括钠盐、钾盐、钙盐和镁盐以及药学上可接受的有机胺盐。特别优选钙盐。化合物1A的钙盐被发现对降解特别有抗性。

如果需要，式I化合物当然可以形成溶剂合物，例如本发明中可以使用水合物。

本发明还提供了一种根据本发明的组合物，所述组合物用于治疗中。

本发明还提供了根据本发明的组合物在制备一种用于预防、抑制或治疗与代谢障碍相关的疾病或者依赖于三碘甲状腺原氨酸(T3)调控基因的表达的疾病的药物的用途。所述疾病可选自肥胖症、高胆固醇血症、血脂障碍、动脉粥样硬化、心律失常、抑郁、骨质疏松、甲状腺功能减退、甲状腺肿、甲状腺癌以及青光眼和充血性心力衰竭。类似地，本发明还提供一种预防、抑制或治疗与代谢障碍相关的疾病或者依赖于三碘甲状腺原氨酸(T3)调控基因的表达的疾病的方法，所述方法包括将本发明的组合物给予有需要所述预防、抑制或治疗的受试者。

在上面刚刚描述的用途和方法中，所述药物或组合物的给药间隔可以为30分钟至1个月。更优选地，所述给药间隔为1至7天，更加优选1至3天。对于成人，化合物(i)的一般剂量范围为每天约1μg至约2000μg。对于许多化合物(i)，每日剂量小于300μg。优选地，化合物(i)的剂量为每日约1μg至约200μg，更优选每日约1至约100μg。例如，化合物(i)每天可给予一个剂量、两个剂量、三个剂量或四个剂量。优选地，每单位剂量组合物中化合物(i)的量为1至200μg，更优选1至100μg，更优选1、5、10、20、25或50μg。例如，每单位剂量中化合物(i)的量可以为10至100、例如20至80、通常为25至50μg。

本发明的组合物还可含有选自下列的其他药物活性成分：降血脂药，包括他汀类药物(statins)如阿伐他汀(atorvastatin)或辛伐他汀(simvastatin)，抗糖尿病药，抗抑郁药，骨吸收抑制剂，食欲抑制剂和/或抗肥胖药。在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物还可含有抗高血脂药依泽替米贝(ezetimibe)。

其他的药理学活性成分往往会与式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物具有增效作用或协同作用，以增强其代谢效果。在另一个方面，本发明提供一种适于口服给药的结合性药物，包括：

(1)第一药物组合物，含有与一种药学上可接受的碱性微粒固体混合的式I化合物或者其药学上可接受的盐或酯或溶剂合物，并且如上文所述；和

(2)第二药物组合物，含有至少一种抗氧化剂，

其中所述第二药物组合物含有至少一种制药学上可接受的赋形剂，并且其中所述第一和第二药物组合物可以同时、先后或分开给药。

本发明的结合性药物利用了如WO 2007/110226中所述的事实，即当式I化合物或者其盐或酯或溶剂合物与酸和亚硝酸盐源接触时，应该存在有抗氧化剂。如果所述结合性药物的两个组合物给药时间足够接近，以使它们在胃中的停留时间有重叠，该活性化合物应该获得至少一定程度的对抗硝化反应的稳定性。

现将仅以示例性方式并且参照下述附图更详细地对本发明进行描述。