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1、(10)申请公布号 CN 101934099 A (43)申请公布日 2011.01.05 CN 101934099 A *CN101934099A* (21)申请号 201010242605.3 (22)申请日 2010.08.03 A61L 31/12(2006.01) A61L 31/14(2006.01) A61L 31/16(2006.01) (71)申请人 华中科技大学 地址 430074 湖北省武汉市洪山区珞喻路 1037 号 (72)发明人 谢长生 夏先平 蔡水洲 汤滢 王芸 (74)专利代理机构 华中科技大学专利中心 42201 代理人 曹葆青 (54) 发明名称 一种用于宫。
2、内节育器的多孔结构复合材料及 其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种用于宫内节育器的多孔结 构复合材料及其制备方法， 该材料包含具有多孔 结构的聚合物骨架及分散其中的金属粒子， 它是 通过将金属粒子、 基体聚合物和致孔剂三者的均 匀混合物经注塑或压注等得到的致密结构复合 材料中的致孔剂萃取清除而获得 ( 致孔剂优选 DTBHQ、 萃取溶剂优选乙酸乙酯、 萃取方式优选索 氏抽提法 )。这种用于宫内节育器的多孔结构复 合材料， 在完全继承用于宫内节育器的致密结构 复合材料的优点即大幅减轻传统裸铜结构宫内节 育器带来的出血和疼痛等副反应之外， 还具有一 个独特优势， 即多孔结构的引入可大幅提高。
3、铜粒 子的有效利用率， 进而在铜粒子加入量保持不变 的情况下有效提高该复合材料所制备的宫内节育 器的使用寿命。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 CN 101934099 A1/1 页 2 1. 一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料， 其特征在于 ： 由金属粒子和具有多孔 结构的聚合物骨架组成， 所述金属粒子分散在聚合物骨架中， 金属粒子的含量为 0.50 50， 余量为聚合物骨架 ； 所述金属粒子为纳米铜粒子或微米铜粒子， 或铜和锌或 / 和银固溶形成的金属粒子， 或铜和锌或 / 和银的粒子的。
4、机械混合物， 在金属粒子、 基体聚合物与致孔剂三者的混合物 中， 由铜和锌组成金属粒子时锌的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜 和银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜、 锌和银 组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5 ； 所述聚合物骨架为低密度聚乙烯、 硅橡胶、 乙烯 - 醋酸乙烯酯共聚物或聚氨酯。 2. 根据权利要求 1 所述的多孔结构复合材料， 其特征在于 ： 金属粒子的含量为 17.65 37.50。 3. 根据权利要求 1 所述的多孔结构复合材料的制备方法， 其特征在于 ： (1) 将金属粒子、 。
5、基体聚合物和致孔剂混合均匀后， 使用塑料热加工方法将三者的混 合物加工成致密结构复合材料， 所添加的致孔剂的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.550， 所添加的金属铜粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的0.540， 且所 添加的金属粒子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合物总重量的 1 60。 (2) 用萃取溶剂将该致密结构复合材料中的致孔剂清除， 最后将清除致孔剂后的复合 材料进行真空干燥而除去其中的萃取溶剂 ； 当所述致孔剂为 DTBHQ 时， 萃取溶剂为乙酸乙酯 ； 当所述致孔剂为 TBHQ 时， 萃取溶剂为丙酮 ； 当所述致孔剂为 CH3COOK 时， 萃取溶剂为乙醇。 。
6、4. 根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 (1) 中所添加的致孔剂的重量 百分比为所述三者的混合物总重量的 5 25。 5. 根据权利要求 3 或 4 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所添加的金属粒子的重量百分 比为三者的混合物总重量的 15 30， 且所添加的金属粒子与所添加的致孔剂的总的重 量百分比为三者的混合物总重量的 30 50。 权 利 要 求 书 CN 101934099 A1/6 页 3 一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于宫内节育器及复合材料领域， 具体为一种用于制备宫内节育器的多孔 结构复合材料及其制备方法，。
7、 该多孔结构复合材料由具有多孔结构的聚合物骨架和分别其 中的金属粒子组成， 它是在制备用于宫内节育器的致密结构复合材料的过程中、 通过加载 致孔剂以及随后的致孔剂萃取和萃取溶剂的去除而得到的一种用于制备宫内节育器的多 孔结构复合材料。 技术背景 0002 中国是一个拥有 13 亿人口的发展中国家。统筹解决人口问题始终是中国实现经 济发展、 社会进步和持续发展所面临的重大而紧迫的战略任务。计划生育是中国的一项基 本国策， 通过各种避孕措施来有效控制人口的过快增长是计划生育工作坚定不移的核心。 因此， 研制开发长效而安全的新型节育材料及器具在我国具有非常重大的意义。 0003 宫内节育器(IUD)。
8、是国内外育龄女性广泛采用的一种避孕器具。 在我国当前2.30 亿采用各种避孕措施的已婚育龄女性中， 有近50的IUD使用者， 且IUD使用者的数量仍在 逐年增加。 然而， 占整个IUD市场90以上份额的含铜IUD在其使用过程中， 始终无法克服 临床上存在的出血和疼痛等副反应问题。这些副反应一直是避孕效果优异的含铜 IUD 进一 步推广应用的障碍。根据现有含铜 IUD 引起临床上出血和疼痛等常见副反应的根本致因， 我们研制开发了以低密度聚乙烯(LDPE)和硅橡胶(SIR)等医用高分子材料为基体、 纳米铜 或微米铜等活性物质为分散颗粒的 IUD 用骨架型致密结构复合材料及其复合材料 IUD。对 比。
9、研究业已表明， 致密结构复合材料IUD在保持现有含铜IUD优异避孕效果的同时， 能大幅 度减轻临床上的出血和疼痛等副反应。 0004 数十年的研究和临床均表明， 含铜 IUD 之所以具有相当优异的避孕效果， 与其在 宫腔中与宫腔液反应而释放出能够增强避孕效果的铜离子密切相关。而能够抑制宫腔液 中精子活动能力的最小铜离子浓度应不小于 0.5g/ml， 且含铜 IUD 所释放出的铜离子有 50将被子宫内膜吸收。研究同时表明， 人体宫腔液的量在 1ml 以下。考虑到含铜 IUD 确 保避孕效果的安全系数， 含铜 IUD 在宫腔液中的最小铜离子释放速率必须维持在 2.0g/ day 以上， 因此可将此。
10、数据作为设计含铜 IUD 使用寿命的依据。 0005 我们尚未发表的研究结果表明， 具有致密结构的聚合物基含铜复合材料 IUD， 在其 铜离子释放速率不小于 2.0g/day 之前即整个使用寿命期间， 其中铜粒子转化为铜离子 的比例在三分之一左右， 即致密结构聚合物基含铜复合材料 IUD 中铜粒子的有效利用率仅 为三分之一左右。因此， 我们试图在 IUD 用致密结构聚合物基含铜复合材料基础上， 研究开 发一种在铜粒子加入量一定的情况下能够有效增大铜粒子有效利用率的新材料， 进而在铜 粒子含量保持不变的情况下能够有效提高 IUD 使用寿命的新型复合材料。 0006 显然， 聚合物基含铜复合材料是。
11、一种典型的骨架型控释系统。当其置入人体宫腔 后， 宫腔液从复合材料的聚合物骨架中的孔隙进入其中， 并与分布在骨架中的铜颗粒反应 生成铜离子， 然后铜离子在骨架中的孔隙扩散并从骨架中释放出来。 此时， 其铜离子释放量 说 明 书 CN 101934099 A2/6 页 4 (C) 与其置入时间 (t) 之间的关系可用 Higuchi 方程来表达 ： 0007 0008 在 (1) 式中， Ds和 Cs分别为铜离子在宫腔液中的扩散系数和溶解度， 和 分 别为骨架中的孔隙率和孔隙的曲度， A 为骨架中铜粒子转化为铜离子的总浓度。对 (1) 式 微分， 即得到聚合物基含铜复合材料在置入后 t 时刻的铜。
12、离子释放速率 (dC/dt) ： 0009 0010 式 (2) 所描述关系曲线可用图 1 所示示意图中的曲线 (1) 或曲线 (2) 直观表示。 0011 如图 1 所示， 曲线 (1) 和 (2) 分别表示骨架中孔隙率为 1和 2的两种聚合物基 含铜复合材料的铜离子释放速率曲线。如果直线 (a) 表示含铜 IUD 在宫腔液中的离子释放 速率刚好等于 2.0g/day， 则直线 (a) 与曲线 (1) 和 (2) 的交点在时间轴上所对应的时间 t1和 t2就分别表示骨架中孔隙率为 1和 2的聚合物基含铜复合材料所制备的复合材料 IUD 的使用寿命。显然， 在直线 (a) 与曲线 (1) 和 。
13、(2) 的交点处有 (dC/dt)1 (dC/dt)2， 即 ： 0012 0013 假设 (3) 式中的孔隙曲度 保持不变即 2 1， 如果骨架中的孔隙率 2 (1+)1， 则由于进入骨架的宫腔液量改变导致铜转化为铜离子的总浓度 A2 (1+)A1。 将上述关系代入式 (3) 中， 则将得到 ： 0014 t2 t1(1+)2 (4) 0015 从 (4) 可以看到， 通过提高骨架中的孔隙率 来增大宫腔液进入骨架的通道， 进 而提高骨架中铜粒子转化为铜离子的效率即提高铜粒子的有效利用率， 最终在铜粒子加入 量保持不变的情况下延长聚合物基含铜复合材料 IUD 的使用寿命是完全可行的。 0016。
14、 此外， 纳米锌和纳米银所释放的锌离子和银离子均具有增强避孕效果的作用， 同 时锌离子还具有微量元素补充、 抗凝血和促使子宫内膜修复的作用， 银离子或银粒子还具 有抗菌和杀菌等作用， 在含铜复合材料中添加部分纳米锌或(和)纳米银， 可以减轻含铜复 合材料节育器放置后产生的各种副作用。 0017 基于此种背景， 我们研究开发了一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料。 发明内容 0018 本发明的目的是提供一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料， 该复合材料能够 在铜粒子加入量一定的情况下有效提高其中铜粒子的利用率， 进而在铜粒子加入量保持不 变的情况下有效提高聚合物基含铜复合材料所制备的 IUD 的。
15、使用寿命 ； 本发明还提供了该 复合材料的制备方法。 0019 本发明提供的一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料， 其特征在于 ： 由金属粒 子和具有多孔结构的聚合物骨架组成， 所述金属粒子分散在聚合物骨架中， 金属粒子的含 量为 0.50 50， 余量为聚合物骨架 ； 0020 所述金属粒子为纳米铜粒子或微米铜粒子， 或铜和锌或 / 和银固溶形成的金属粒 子， 或铜和锌或 / 和银的粒子的机械混合物， 在金属粒子、 基体聚合物与致孔剂三者的混合 说 明 书 CN 101934099 A3/6 页 5 物中， 由铜和锌组成金属粒子时锌的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由 铜和。
16、银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜、 锌和 银组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5 ； 0021 所述聚合物骨架为低密度聚乙烯、 硅橡胶、 乙烯 - 醋酸乙烯酯共聚物或聚氨酯。 0022 上述多孔结构复合材料的制备方法包括下述步骤 ： 0023 (1) 将金属粒子、 基体聚合物和致孔剂混合均匀后， 使用塑料热加工方法将三者的 混合物加工成致密结构复合材料， 所添加的致孔剂的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.550， 所添加的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的0.540， 且所添 加的金属粒子与所添加的致孔剂的。
17、总的重量百分比为三者的混合物总重量的 1 60 ； 0024 (2) 用萃取溶剂将该致密结构复合材料中的致孔剂清除， 最后将清除致孔剂后的 复合材料进行真空干燥而除去其中的萃取溶剂 ； 0025 当所述致孔剂为 DTBHQ 时， 萃取溶剂为乙酸乙酯 ； 0026 当所述致孔剂为 TBHQ 时， 萃取溶剂为丙酮 ； 0027 当所述致孔剂为 CH3COOK 时， 萃取溶剂为乙醇。 0028 本发明在用于宫内节育器的致密结构复合材料中通过添加致孔剂， 然后将其中的 致孔剂用合适的溶剂萃取清除， 从而制备得到用于宫内节育器的多孔结构复合材料。相对 于用于宫内节育器的致密结构复合材料， 本发明提供的用。
18、于宫内节育器的多孔结构复合材 料在完全继承前者的优点即大幅减轻传统裸铜结构 IUD 存在的出血和疼痛等副反应之外， 还具有一个独特的优势 ： 多孔结构的引入， 大大增加了聚合物基含铜复合材料中的孔隙率， 为宫腔液的进入和铜离子的释放提供了更多的通道， 可以在铜粒子加入量保持不变的情况 下使更多的铜粒子转化为铜离子， 即提高铜粒子的有效利用率， 进而在铜粒子加入量保持 不变的情况下有效提高聚合物基含铜复合材料所制备的 IUD 的使用寿命。 附图说明 0029 图 1 为多孔结构复合材料的释放释放速率 (dC/dt) 与置入时间 t 之间关系曲线示 意图 ； 0030 图 2 为本发明提供的用于宫。
19、内节育器的多孔结构复合材料的表面 SEM 形貌 ； 0031 图 3 为本发明提供的用于宫内节育器的多孔结构复合材料的断面 SEM 形貌 ； 0032 图 4 为本发明提供的用于宫内节育器的不同孔隙率的多孔结构复合材料在模拟 宫腔液中的铜离子释放速率比较。 具体实施方式 0033 本发明提供的用于宫内节育器的多孔结构复合材料， 首先是在聚合物基含铜复 合材料的原材料即金属粒子与聚合物基体的混合物中加入一定比例的二特丁基对苯二酚 (DTBHQ)、 特丁基对苯二酚 (TBHQ) 和醋酸钾 (CH3COOK) 等可作为致孔剂的医用级无毒物质， 然后将三者的均匀混合物通过注塑或挤压成形等塑料热加工方法。
20、制备出致密结构复合材 料， 接着用乙酸乙酯、 乙醇或丙酮等合适的萃取溶剂利用索氏抽提或浸泡等方法将该复合 材料中的致孔剂清除， 最后经真空处理清除所用萃取溶剂， 就制备得到用于宫内节育器的 多孔结构复合材料。 说 明 书 CN 101934099 A4/6 页 6 0034 在制备用于宫内节育器的多孔结构复合材料的过程中， 所添加的致孔剂的重量百 分比为金属粒子、 基体聚合物和致孔剂三者的混合物总重量的 0.5 50， 该致孔剂可以 是 DTBHQ、 TBHQ 和 CH3COOK 等各种合适的医用级无毒物质 ； 所使用的萃取溶剂为不与金属 粒子发生反应但对所添加致孔剂具有较高溶解度的乙酸乙酯、。
21、 乙醇或丙酮等溶剂 ； 所添加 的金属粒子， 可以是各种粒径的纳米铜粒子或微米铜粒子， 或铜和锌或 / 和银固溶形成的 金属粒子， 或铜和锌或 / 和银的粒子的机械混合物， 在金属粒子、 基体聚合物与致孔剂三者 的混合物中， 由铜和锌组成金属粒子时锌的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由铜和银组成金属粒子时银的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 由 铜、 锌和银组成金属粒子时银和锌的总重量百分比为三者的混合物总重量的 0.05 5， 所添加的金属粒子的重量百分比为三者的混合物总重量的 0.5 40， 且所添加的金属粒 子与所添加的致孔剂的总的重量百分比为三者的混合。
22、物总重量的 1 60； 所使用的聚合 物基体材料， 可以是低密度聚乙烯、 硅橡胶、 乙烯 - 醋酸乙烯酯共聚物、 聚氨酯等各种生物 医用高分子材料中的任一种。 0035 按上述要求将聚合物基体材料、 金属粒子、 致孔剂三者混合均匀后， 采用注塑或挤 压成形等热塑性塑料加工方法一次加工成形， 然后用乙酸乙酯、 乙醇或丙酮等合适溶剂通 过萃取 ( 如索氏抽提或浸泡等方法 ) 将该复合材料中的致孔剂清除， 最后经真空处理清除 所用萃取溶剂， 即得到本发明提供的用于宫内节育器的多孔结构复合材料。 0036 将上述方法制备得到的用于宫内节育器的多孔结构复合材料用扫描电镜观察， 其 断面形貌和表面形貌分别。
23、如图2和图3所示， 可以看到满意的孔洞结构， 断面上还可看到分 布其中的铜粒子。将上述方法制备得到的原微米铜含量均为 25wt、 原致孔剂含量分别为 5wt、 10wt、 15wt、 20wt的四种多孔结构低密度聚乙烯基复合材料， 与不添加致孔剂 且微米铜含量同为25wt的致密结构低密度聚乙烯基复合材料， 切取表面积同为780mm2的 同形状试样各一个， 分别置于370.5的20ml模拟宫腔液中连续跟踪其铜离子释放6次， 每次时间间隔10天， 且每次在测量之前24小时更换新鲜的模拟宫腔液， 每种复合材料在跟 踪期间的平均铜离子释放速率如图 4 所示， 可见孔隙率的增加可大幅提高铜离子的释放速 。
24、率， 进而有效提高铜粒子的有效利用率， 并在铜粒子添加量不变的情况下有效提高多孔结 构复合材料所制备的宫内节育器的使用寿命。 0037 下面结合实例对本发明作进一步的说明。实施例中所涉及的聚合物基体材料为 市售医用级、 致孔剂均为市售化学试剂级、 纳米金属粒子为实验室自己制备 Xie CS， et al.Nanostruct.Mater.11(1999)1061-1066、 微米金属粒子为市售化学试剂级。下面以具 体的实施例来说明用于宫内节育器的多孔结构复合材料的制备过程。 0038 实施例 1 0039 称取 25g 微米铜粒子、 70g 医用级低密度聚乙烯 (LDPE)， 5g 二特丁基对。
25、苯二酚 (DTBHQ)， 采用预混、 共混、 压注或注塑等方法， 首先制备出含致孔剂的致密结构低密度聚乙 烯基含铜复合材料 ； 然后用乙酸乙酯作为萃取溶剂， 在索氏抽提器中将致密结构低密度聚 乙烯基含铜复合材料中的 DTBHQ 清除， 再将萃取致孔剂后的复合材料进行真空干燥而除去 其中的乙酸乙酯， 就制备得到一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料。 0040 实施例 2 0041 称取 20g 纳米铜粒子、 65g 医用级硅橡胶 (SIR)， 15g 特丁基对苯二酚 (TBHQ)， 再加 说 明 书 CN 101934099 A5/6 页 7 入少量硫化剂， 采用预混、 共混、 压注或注射成形后。
26、硫化等方法， 首先制备出含致孔剂的致 密结构硅橡胶基含铜复合材料 ； 然后用丙酮作为萃取溶剂， 通过在丙酮中长时间浸泡将致 密结构硅橡胶基含铜复合材料中的 TBHQ 清除， 再将萃取致孔剂后的复合材料进行真空干 燥而除去其中的丙酮， 就制备得到一种用于宫内节育器的多孔结构复合材料。 0042 实施例 3-25 均采用与实施例 1 或实施例 2 类似的方法制备， 其中所制备的用于宫 内节育器的多孔结构复合材料的原始组成成分及所用萃取溶剂与多孔结构复合材料中金 属粒子的含量如表 1 所示， 表 1 中 LDPE 为低密度聚乙烯、 SIR 为硅橡胶、 EVA 为乙烯 - 醋酸 乙烯酯共聚物、 PU 。
27、为聚氨酯、 DTBHQ 为二特丁基对苯二酚、 TBHQ 为特丁基对苯二酚。 0043 以上所述为本发明的较佳实施例而已， 但本发明不应该局限于该实施例所公开的 内容。所以凡是不脱离本发明所公开的精神下完成的等效或修改， 都落入本发明保护的范 围。 0044 表 1 各实施例中多孔结构复合材料的原始组成成分及制备所用萃取溶剂与多孔 结构复合材料中金属粒子的含量 说 明 书 CN 101934099 A6/6 页 8 0045 0046 注 ： 当以硅橡胶作为基体材料时需添加硅橡胶加入量的 0.5的硫化剂。 说 明 书 CN 101934099 A1/2 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 101934099 A2/2 页 10 图 3 图 4 说 明 书 附 图 。