《二羟丙茶碱晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《二羟丙茶碱晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途.pdf（16页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104098567A43申请公布日20141015CN104098567A21申请号201310121627822申请日20130409C07D473/08200601A61K31/522200601A61P11/06200601A61P11/00200601A61P7/10200601A61P9/1020060171申请人中国医学科学院药物研究所地址100050北京市宣武区南纬路甲2号72发明人杜冠华吕扬于然马晓玮杨世颖74专利代理机构北京三高永信知识产权代理有限责任公司11138代理人何文彬54发明名称二羟丙茶碱晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途57摘要本发明公开。
2、了二羟丙茶碱化合物（化学名1,3二甲基72,3二羟丙基3,7二氢1H嘌呤2,6二酮，英文名DIPROPHYLLINE）的晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途。具体而言，本发明公开了二羟丙茶碱化合物的晶II型固体物质状态；一种晶II型固体物质样品的制备方法；利用二羟丙茶碱晶型物质作为活性成分在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛等，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。二羟丙茶碱分子结构式。51INTCL权利要求书2页说明书9页附图4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书9页附图4页10申请公布号CN104。
3、098567ACN104098567A1/2页21一种二羟丙茶碱的晶II型固体物质，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CUK辐射实验条件时，衍射峰位置2THETA值（）或D值（）和衍射峰相对强度峰高值（HEIGHT）或峰面积值（AREA）具有如下特征2根据权利要求1中的二羟丙茶碱晶II型固体物质，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3485、3352、3110、3009、2955、2901、1783、1742、1696、1651、1601、1550、1478、1435、1410、1395、1378、1366、1329、1313、1289、1240、1195、1175、1096、1063、。
4、1032、973、935、895、847、808、768、758、745、701、689、667CM1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为2CM1。3根据如权利要求1中的二羟丙茶碱晶II型固体物质，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10C时的DSC图谱中含1个吸热峰在150C3C处。4一种二羟丙茶碱化合物的混晶固体物质，其特征在于，含有任意比例的权利要求1中所述的二羟丙茶碱晶II型成分。5一种如权利要求1所述二羟丙茶碱晶II型的制备方法，其特征在于，使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、水、吡啶单一溶剂系统或上述溶剂按不。
5、同配比制成的混合溶剂系统将二羟丙茶碱样品溶解后，并经环境相对湿度1075、水浴温度20C80C、真空压力实验条件下快速去除溶剂方法获得二羟丙茶碱晶II型固体样品。6一种如权利要求1所述二羟丙茶碱晶II型的制备方法，其特征在于，使用不同的超过二羟丙茶碱样品熔点的温度将二羟丙茶碱样品熔融后，并经降温至析出固体获得二羟丙茶碱晶II型固体样品。7一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1所述的二羟丙茶碱晶II权利要求书CN104098567A2/2页3型和药学上可接受的载体。8一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求4所述的二羟丙茶碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。9根据权利要求。
6、7或权利要求8的药物组合物，其特征在于，二羟丙茶碱晶型原料药的每日用药剂量在10300MG范围内。10根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂或注射用制剂。11根据权利要求7或权利要求8的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂或控释制剂。12权利要求1所述的二羟丙茶碱晶II型和/或权利要求4所述的混晶固体物质在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。13权利要求1所述的二羟丙茶碱晶II型和/或权利要求4所述的混晶固体物质在制备防治伴有明显心。
7、动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。权利要求书CN104098567A1/9页4二羟丙茶碱晶II型物质及制备方法和其药物组合物与用途技术领域0001本发明涉及发现了二羟丙茶碱化合物在固体状态下存在的一种晶II型物质存在形式；涉及发明了一种二羟丙茶碱晶II型的制备方法；涉及发明了含有二羟丙茶碱晶II型及含任意比例晶II型的混合晶型的药物组合物；本发明还涉及二羟丙茶碱晶型物质作为药物有效成分，在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。背景技术0002二羟丙茶碱化合物（1,3二甲基72,3二羟丙基3,7二氢。
8、1H嘌呤2,6二酮，英文名DIPROPHYLLINE）00030004二羟丙茶碱分子结构式0005在中国专利CN101463033A（公开号）中记载了于赵会娟等发明的“一种二羟丙茶碱的合成方法”1，其中涉及对二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱通过粗品用乙醇重结晶获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。0006在中国专利CN101560210A（公开号）中记载了帅放文等发明的“二羟丙茶碱的合成方法”2，其中涉及对二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱通过粗品用乙醇重结晶获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。0007在中国专利CN1813754A（公开号）中记载了陈茜等发明的“二羟丙茶碱滴丸及其。
9、制备方法”3，其中涉及对二羟丙茶碱滴丸的制备方法。0008在中国期刊中国医药导报中记载了张峻等人发表的文章“3种茶碱类药物与常用注射剂的配伍稳定性研究”4，其中涉及了二羟丙茶碱注射剂的稳定性研究。0009在中国期刊中华全科医学中记载了马静等人发表的文章“二羟丙茶碱预防老年全麻手术后肺部感染”5，其中涉及了二羟丙茶碱预防肺部感染的方法。0010在中国期刊临床合理用药中记载了刘孝立发表的文章“甲泼尼龙联合二羟丙茶碱辅治小儿毛细支气管炎60例疗效观察”6，其中涉及了二羟丙茶碱治疗支气管炎的方法。0011在国外期刊FARMACO中记载了ELGINDYA等人发表的文章“HPLCANDCHEMOMETRI。
10、CASSISTEDSPECTROPHOTOMETRICMETHODSFORSIMULTANEOUSDETERMINATION说明书CN104098567A2/9页5OFDIPROPHYLLINE,PHENOBARBITONEANDPAPAVERINEHYDROCHLORIDE”7，其中涉及了二羟丙茶碱的检测方法。0012在任新安发表的天津大学硕士学位论文“二强丙茶碱合成工艺研究”8，其中涉及了二羟丙茶碱的制备方法。二羟丙茶碱粗品通过在碱水溶液中加入1氯丙醇，调PH值获得，经实验验证所获得的为二羟丙茶碱晶I型。0013本发明发现了与上述专利或文献研究报道内容不同的一种二羟丙茶碱晶II型固体物质状。
11、态和制备方法。0014本发明的研究目的是从二羟丙茶碱的晶型固体物质存在状态研究入手，通过晶型筛选技术、晶型生物活性评价技术，在药物的有效成分原料层面上寻找、发现晶型固体物质存在种类与状态特征，将晶型物质与药效学研究相结合，为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的二羟丙茶碱的优势药用晶型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从二羟丙茶碱固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。发明内容0015本发明目的之一是提供二羟丙茶碱晶II型晶型固体物质状态和描述方式。0016本发明目的之二是提供了二羟丙茶碱晶II型固体物质的制备方法。0017本发明目的之三是提供含有二羟丙茶碱晶II。
12、型纯品、或含有任意比例晶II型的混合晶型的固体药物及其组合物。0018本发明目的之四是提供了使用二羟丙茶碱晶型固体物质作为药物活性成分，每日用药剂量在10300MG范围内。0019本发明目的之五是提供了使用二羟丙茶碱晶型固体物质作为药物活性成分而制备开发出的各种供临床使用的片剂、胶囊、丸剂、针剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。0020本发明目的之六是提供二羟丙茶碱晶型物质在治疗疾病过程中由于晶型物质而提高生物体内血药浓度而发挥药物有效治疗作用。0021本发明目的之七是提供了使用二羟丙茶碱晶II型及含有晶II型的混合晶型固体物质作为药物有效成分的原料，在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性。
13、肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。0022本专利发明了二羟丙茶碱化合物的晶II型固体物质存在状态，并发明了该晶型样品的制备方法；此外，本发明发现了二羟丙茶碱晶II型物质状态在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中应用。0023技术特征00241二羟丙茶碱的晶II型样品形态特征002511本发明的二羟丙茶碱晶II型固体物质，其特征在于当使用粉末X射线衍射分析采用CUK辐射实验条件时，表现为衍射峰位置2THETA值（）或D值（）和衍射峰相对强度峰高值（HEIGHT。
14、）或峰面积值（AREA）具有如下特征峰值时的固体物质（表1，图1）0026表1二羟丙茶碱晶II型样品的粉末X射线衍射峰值0027说明书CN104098567A3/9页600280029。003012本发明的二羟丙茶碱晶II型固体样品，其特征在于，使用红外光谱进行分析时在3485、3352、3110、3009、2955、2901、1783、1742、1696、1651、1601、1550、1478、1435、1410、1395、1378、1366、1329、1313、1289、1240、1195、1175、1096、1063、1032、973、935、895、847、808、768、758、74。
15、5、701、689、667CM12CM1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为2CM1（图2）。003113本发明的二羟丙茶碱晶II型固体物质，其特征是在使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10C的DSC图谱中含有1个吸热峰在150C3C处（图3）。00322二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法特征003321二羟丙茶碱晶II型的制备方法，其特征在于使用甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、水、吡啶单一溶剂系统或上述溶剂按不同配比制成的混合溶剂系统将二羟丙茶碱样品溶解后，并经环境相对湿度1075、水浴温度20C80C、真空压力实验条件下快速去除。
16、溶剂方法获得二羟丙茶碱晶II型固体样品。003422二羟丙茶碱晶II型的制备方法，其特征在于使用不同的超过二羟丙茶碱样品熔点的温度将二羟丙茶碱样品熔融后，并经降温至析出固体获得二羟丙茶碱晶II型固体样品。00353二羟丙茶碱的晶型成分、给药剂量及药物制剂组合物特征003631一种二羟丙茶碱化合物的混晶固体物质，其特征在于含有任意比例的二羟丙茶碱晶II型成分。003732本发明涉及的药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的二羟丙茶碱晶II型，说明书CN104098567A4/9页7或含有二羟丙茶碱混晶固体物质和药学上可接受的载体。003833本发明涉及的药物组合物，以二羟丙茶碱晶型固体物质作为药物。
17、活性成分，每日用药剂量在10300MG范围内。003934本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、针剂、注射用制剂、缓释制剂、控释制剂。004035本发明涉及二羟丙茶碱晶II型或含有任意比例二羟丙茶碱晶II型的混晶成分在制备防治支气管哮喘、喘息性支气管炎、慢性肺气肿以及心源性水肿、心绞痛，特别是伴有明显心动过速或不能耐受茶碱的哮喘病药物中的应用。附图说明0041图1二羟丙茶碱晶II型样品的粉末X射线衍射图0042图2二羟丙茶碱晶II型样品的红外吸收光谱图0043图3二羟丙茶碱晶II型样品的DSC图0044图4二羟丙茶碱晶II型样品的生物吸收图具体实施方式004。
18、5为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。0046实施例10047二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法10048将500MG二羟丙茶碱样品在50C加热条件下溶解于200ML的95乙醇中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为4060C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到450MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0049二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法20050将200MG二羟丙茶碱样品在50C加热条件下溶解于70ML的甲醇中。
19、，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为4060C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到176MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0051二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法30052将200MG二羟丙茶碱样品在50C加热条件下溶解于30ML的水中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为6080C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到185MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析。
20、，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0053二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法40054将200MG二羟丙茶碱样品在50C加热条件下溶解于70ML的异丙醇中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为6080C，转速为40RPM条件下旋转30MIN说明书CN104098567A5/9页8获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到182MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0055二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法50056将200MG二羟丙茶碱样品在50C加热条件下溶解于。
21、75ML的四氢呋喃中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为4060C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到178MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0057二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法60058将200MG二羟丙茶碱样品在60C加热条件下溶解于50ML的甲醇水（11）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为4080C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在60C真空干燥12小时，得到182MG二羟丙茶碱晶型样品，对。
22、获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0059二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法70060将200MG二羟丙茶碱样品在60C加热条件下溶解于30ML的吡啶中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为6080C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在60C真空干燥12小时，得到184MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0061二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法80062将200MG二羟丙茶碱样品在30C加热条件下溶解于70ML的。
23、乙腈中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为2040C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到185MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0063二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法90064将200MG二羟丙茶碱样品在40C加热条件下溶解于100ML的乙酸乙酯中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为4060C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到179MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末。
24、X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0065二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法100066将200MG二羟丙茶碱样品在40C加热条件下溶解于95ML的甲醇乙酸乙酯（11）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为4060C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到186MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。说明书CN104098567A6/9页90067二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法110068将200MG二羟丙。
25、茶碱样品在60C加热条件下溶解于30ML的吡啶水（11）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为6080C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在60C真空干燥12小时，得到184MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0069二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法120070将200MG二羟丙茶碱样品在60C加热条件下溶解于70ML的吡啶四氢呋喃（11）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为6080C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在60C真空干燥。
26、12小时，得到178MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0071二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法130072将200MG二羟丙茶碱样品在60C加热条件下溶解于65ML的吡啶甲醇（11）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为6080C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在60C真空干燥12小时，得到184MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0073二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法14007。
27、4将200MG二羟丙茶碱样品在40C加热条件下溶解于70ML的乙腈甲醇（21）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为4060C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在40C真空干燥12小时，得到182MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0075二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法150076将200MG二羟丙茶碱样品在40C加热条件下溶解于50ML的乙腈水（21）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为6080C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，。
28、在60C真空干燥12小时，得到180MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0077二羟丙茶碱晶II型样品的制备方法160078将200MG二羟丙茶碱样品在40C加热条件下溶解于70ML的乙腈乙酸乙酯（11）中，趁热过滤后，用旋转蒸发仪在压力为001MPA，温度为4060C，转速为40RPM条件下旋转30MIN获得固体样品，在60C真空干燥12小时，得到182MG二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0079实施例20080将10。
29、0MG二羟丙茶碱样品在180C加热条件下熔融，熔融5MIN后，冷却至室温，析出固体得到二羟丙茶碱晶型样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱说明书CN104098567A7/9页10与图1一致，表明所得样品为二羟丙茶碱晶II型固体物质。0081实施例30082组合药物制剂的制备方法1（片剂）0083一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用二羟丙茶碱晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10300MG的片剂样品，表2给出片剂配方比例0084表2二羟丙茶碱合药物片剂的制备配方。
30、00850086将二羟丙茶碱晶II型纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。0087组合药物制剂的制备方法2（胶囊）0088一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用二羟丙茶碱晶II型纯品、或含有任意比例晶II型的混晶固体物质作为组合药物的原料药、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在10300MG的胶囊样品，表3给出胶囊配方比例0089表3二羟丙茶碱晶II型组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方00。
31、900091说明书CN104098567A108/9页110092将二羟丙茶碱晶II型纯品或含有任意比例晶II型的混晶原料药制备成片剂制剂的方法是将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，插入胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将二羟丙茶碱原料药与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。0093实施例30094二羟丙茶碱晶型组合药物的给药剂量1（片剂）0095使用晶型二羟丙茶碱样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶II型二羟丙茶碱作为药物的活性成分，每日给药剂量为40MG，可分别制备成每日2次/每次1片20。
32、MG普通片剂，或每日1次/每次1片40MG的片剂类型。0096二羟丙茶碱晶型组合药物的给药剂量2（胶囊）0097使用晶型二羟丙茶碱样品作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用晶II型二羟丙茶碱作为药物的活性成分，每日给药剂量为60MG，可分别制备成每日2次/每次1粒30MG胶囊，每日1次/每次1粒60MG胶囊。0098需要说明的问题本发明涉及的二羟丙茶碱晶型药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如用于预防和治疗的用途不同而造成每日用药剂量的不同；患病性质与患病严重程度不同而造成每日用药剂量的不同；患者性别、年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每。
33、日用药剂量的不同；此外，晶型样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用晶型二羟丙茶碱成分的每日合适剂量范围为001150MG/KG体重，优选为1100MG/KG体重。使用时应根据实际的预防与治疗不同情况需求制定不同的晶II型二羟丙茶碱有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。0099实施例40100二羟丙茶碱晶II型在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征010112只SD大鼠随机分为2组，每组6只，于给药前12H禁食不禁水。称取大鼠体重，按100MGKG1的二羟丙茶碱给药剂量计算，将不同晶型的二羟丙茶碱样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后0MIN，5。
34、MIN，15MIN，30MIN，1H，15H，3H，5H时眼眶取血05ML置肝素化管中，5000RPM离心15MIN，分离血浆，于20C冻存，待测。取大鼠血浆150L，置于15ML离心管中，加入内标甲醇溶液15L，甲醇465L，涡旋振荡5MIN，15000RPM离心15MIN，吸取上清置于新的离心管中，氮气挥干甲醇，加入150L流动相复溶残渣，涡旋振荡5MIN，15000RPM离心15MIN，吸取上清进样检测。说明书CN104098567A119/9页120102检测条件检测系统ALIGENT1200，色谱柱AGILENTSBC18（25046MM,5M）；流动相甲醇水2476；检测波长273。
35、NM；流速1ML/MIN；进样量20L。0103表4给出大鼠经口服二羟丙茶碱晶I型和新晶II型样品后血液中各时间点的血药浓度，表明二羟丙茶碱晶II型具有吸收速度快、血药浓度高、持续时间长的优势生物学特征。0104表4各时间点的血药浓度01050106参考文献01071中国专利，公开号CN101463033A01082中国专利，公开号CN101560210A01093中国专利，公开号CN1813754A01104张峻,肖红梅3种茶碱类药物与常用注射剂的配伍稳定性研究J中国医药导报,2009,6681101115马静,邢宝平,唐素娟二羟丙茶碱预防老年全麻手术后肺部感染J中华全科医学,2010,89。
36、1116111701126刘孝立甲泼尼龙联合二羟丙茶碱辅治小儿毛细支气管炎60例疗效观察J临床合理用药,2011,774919201137ELGINDYAHPLCANDCHEMOMETRICASSISTEDSPECTROPHOTOMETRICMETHODSFORSIMULTANEOUSDETERMINATIONOFDIPROPHYLLINE,PHENOBARBITONEANDPAPAVERINEHYDROCHLORIDEJFARMACO2005,60974575301148任新安二强丙茶碱合成工艺研究D天津大学,2009。说明书CN104098567A121/4页13图1说明书附图CN104098567A132/4页14图2说明书附图CN104098567A143/4页15图3说明书附图CN104098567A154/4页16图4说明书附图CN104098567A16。