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1、10申请公布号CN104193616A43申请公布日20141210CN104193616A21申请号201410214642122申请日20140521C07C63/70200601C07C27/02200601C07C229/56200601C07C227/18200601C07C227/16200601C07C69/767200601C07C67/30720060171申请人江苏德峰药业有限公司地址226500江苏省南通市如皋市长江镇如皋港区粤江路28号72发明人王德峰俞健钧石飞74专利代理机构北京一格知识产权代理事务所普通合伙11316代理人滑春生54发明名称一种2氯5碘苯甲酸的合成方。
2、法57摘要本发明的公开了一种2氯5碘苯甲酸的合成方法，将邻氨基苯甲酸甲酯经碘代、取代、桑德迈尔反应、然后在碱的条件下水解得到目标产品，其创新点在于在传统的碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应上通过工艺步骤及参数的改进或优化。本发明的方法工艺更加简单，易操作，生产过程安全，无污染，分步操作的收率较高，产品纯度高达9598，产品总收率高达6470。51INTCL权利要求书2页说明书4页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页10申请公布号CN104193616ACN104193616A1/2页21一种2氯5碘苯甲酸的合成方法，包括碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解。
3、反应,其特征在于所述碘代、取代反应为确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲酯碘酸钾碘化剂二氯甲烷水亚硫酸钠乙醇甲醇钠甲醇溶液醋酸水10405081251530008001350250400200500801，于反应瓶中按比例加入水、碘化剂搅拌溶解，加入碘酸钾后再次搅拌溶解，接着依次加入邻氨基苯甲酸甲酯和溶剂，滴加冰乙酸，控制滴加温度为5055，加完后搅拌30120分钟，加热升温，温度升到至5580后保温，设置保温时间为23H；保温结束后进行冷却，冷却至3035后，搅拌1530MIN后按比例加入固体亚硫酸钠进行除色，继续冷却至2025，静置分层，分为水层和油层，按比例加入二氯甲烷进行二次萃取后。
4、收集油层；合并一次、二次油层，将合并油层通过常压蒸馏，控制蒸馏温度为3560，常压除去馏分后冷却剩余物料的温度为3035，加入乙醇搅拌溶解剩余物料后，加入甲醇钠加热至回流，保温12H，控制蒸馏温度为8283，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩余物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷却到05过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2氨基5碘苯甲酸乙酯，控制减压干燥的温度30，减压干燥的压力为0085MPA，减压干燥的时间68H；所述桑得迈尔反应为确定原料及试剂投料质量比为2氨基5碘苯甲酸乙酯重氮盐用水重氮盐用盐酸亚硝酸钠配钠盐用水取代用水取代用盐酸氯化亚铜二氯甲烷饱和食盐水洗涤用水无水硫酸钠11。
5、222250250304104123010325424130103，于第一反应瓶中按比例加入水、盐酸搅拌溶解，分36批，每次加入2氨基5碘苯甲酸乙酯，控制温度为2025搅拌052H，将温度冷却至05后滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，设置重氮化反应的时间为053H，反应温度为5，反应结束后搅拌053H；在第二反应瓶中按配比加入水、盐酸设置温度为2530下搅拌加入氯化亚铜，然后将重氮化得到的重氮液滴加入反应溶液中，滴加结束后搅拌12小时，随后加热到35后搅拌24H，控制搅拌时温度为3035，按配比加入二氯甲烷搅拌1545分钟，静置分层，共洗涤两次。合并一次、二次油层后，用硅藻土过滤滤除铜盐，过滤。
6、后滤液按配比加入饱和食盐水洗涤静置两次，每次洗涤1545分钟后静置1530分钟分成水层和油层，用层按配比加入水洗涤静置分层，搅拌1530分钟，静置1530分钟，合并油层，按配比加入无水硫酸钠干躁，过滤，减压蒸馏蒸去溶剂，设置减压蒸馏的时间为0525H，减压蒸馏的压力为0085MPA，减压蒸馏的温度为20，最后得产品2氯5碘苯甲酸乙酯；所述水解反应为确定原料及试剂投料质量比为2氯5碘苯甲酸乙酯水氢氧化钠乙醇盐酸1盐酸1460103010505258。先在反应瓶中加入水、氢氧化钠和乙醇边搅拌边加热升温，加热至7580，控制温度在7580下滴加2氯5碘苯甲酸乙酯进行反应，反应完全后通过硅藻土过滤，过。
7、滤出的滤液在搅拌下按配比加入盐酸，调节滤液PH为12，继续搅拌051H后进行过滤，滤饼用配量的1盐酸搅拌打浆23次，每次打浆3035分钟，再次过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2氯5碘苯甲酸，控制减压干燥的温度为50，减压干燥的压力为0085MPA，减压干燥的时间为68H。权利要求书CN104193616A2/2页32根据权利要求1所述的2氯5碘苯甲酸的合成方法，其特征在于所述碘代、取代反应中的碘化剂为碘或碘盐。3根据权利要求1所述的2氯5碘苯甲酸的合成方法，其特征在于所述碘代、取代反应和桑得迈尔反应中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF。4根据权利要求1所述的2氯5碘苯甲酸的合成方法，其特。
8、征在于所述碘代、取代反应中的邻氨基苯甲酸甲酯与碘代剂的质量比为10812。5根据权利要求1所述的2氯5碘苯甲酸的合成方法，其特征在于所述水解反应后的滤液用强酸溶液调节PH值将2氯5碘苯甲酸钠置换成2氯5碘苯甲酸，其中PH值为12。6根据权利要求1所述的2氯5碘苯甲酸的合成方法，其特征在于所述碘代、取代反应中甲醇钠的密度为27630。权利要求书CN104193616A1/4页4一种2氯5碘苯甲酸的合成方法技术领域0001本发明涉及一种苯甲酸合成方法，尤其涉及一种2氯5碘苯甲酸的合成方法，属于化学合成领域。背景技术00022氯5碘苯甲酸是带有两种不同卤素与一个羧基的芳香性功能单体,可利用各基团的活。
9、性差异,与不同基团反应,合成多种官能团取代的化合物,在医药、金属有机化学等方面应用广泛，主要用于最新降糖药物DAPAGLIFLOZINBMS512148的合成。关于它的合成方法，目前文献报道较少。0003目前公开了一种以廉价的邻氨基苯甲酸甲酯为起始原料，与碘进行碘代反应得到2氨基5碘苯甲酸甲酯，然后进行经典的桑德迈尔反应，氯代后得到2氯5碘苯甲酸甲酯，最后水解得目标产物2氯5碘苯甲酸，总收率只有502左右。这个合成方法存在收率低，合成方法复杂，操作麻烦等缺点，有待改进。发明内容0004本发明的目的是解决现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单，操作方便，适合工业化生产的一种2氯5碘苯甲酸的合成生产方。
10、法。0005为了解决上述技术问题，本发明采用的解决方案为一种2氯5碘苯甲酸的合成方法，包括碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应,其创新点在于所述碘代、取代反应为确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲酯碘酸钾碘化剂二氯甲烷水亚硫酸钠乙醇甲醇钠甲醇溶液醋酸水10405081251530008001350250400200500801，于反应瓶中按比例加入水、碘化剂搅拌溶解，加入碘酸钾后再次搅拌溶解，接着依次加入邻氨基苯甲酸甲酯和溶剂，滴加冰乙酸，控制滴加温度为5055，加完后搅拌30120分钟，加热升温，温度升到至5580后保温，设置保温时间为23H；保温结束后进行冷却，冷却至3035后，搅拌。
11、1530MIN后按比例加入固体亚硫酸钠进行除色，继续冷却至2025，静置分层，分为水层和油层，按比例加入二氯甲烷进行二次萃取后收集油层；合并一次、二次油层，将合并油层通过常压蒸馏，控制蒸馏温度为3560，常压除去馏分后冷却剩余物料的温度为3035，加入乙醇搅拌溶解剩余物料后，加入甲醇钠加热至回流，保温12H，控制蒸馏温度为8283，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，在剩余物中按配比慢慢滴加醋酸，再加入配量的水，冷却到05过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2氨基5碘苯甲酸乙酯，控制减压干燥的温度30，减压干燥的压力为0085MPA，减压干燥的时间68H；反应式为说明书CN104193616A2/4。
12、页5所述桑得迈尔反应为确定原料及试剂投料质量比为2氨基5碘苯甲酸乙酯重氮盐用水重氮盐用盐酸亚硝酸钠配钠盐用水取代用水取代用盐酸氯化亚铜二氯甲烷饱和食盐水洗涤用水无水硫酸钠11222250250304104123010325424130103，于第一反应瓶中按比例加入水、盐酸搅拌溶解，分36批，每次加入2氨基5碘苯甲酸乙酯，控制温度为2025搅拌052H，将温度冷却至05后滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化反应，设置重氮化反应的时间为053H，反应温度为5，反应结束后搅拌053H；在第二反应瓶中按配比加入水、盐酸设置温度为2530下搅拌加入氯化亚铜，然后将重氮化得到的重氮液滴加入反应溶液中，滴加结束后。
13、搅拌12小时，随后加热到35后搅拌24H，控制搅拌时温度为3035，按配比加入二氯甲烷搅拌1545分钟，静置分层，共洗涤两次。合并一次、二次油层后，用硅藻土过滤滤除铜盐，过滤后滤液按配比加入饱和食盐水洗涤静置两次，每次洗涤1545分钟后静置1530分钟分成水层和油层，用层按配比加入水洗涤静置分层，搅拌1530分钟，静置1530分钟，合并油层，按配比加入无水硫酸钠干躁，过滤，减压蒸馏蒸去溶剂，设置减压蒸馏的时间为0525H，减压蒸馏的压力为0085MPA，减压蒸馏的温度为20，最后得产品2氯5碘苯甲酸乙酯。0006反应式为所述水解反应为确定原料及试剂投料质量比为2氯5碘苯甲酸乙酯水氢氧化钠乙醇盐。
14、酸1盐酸1460103010505258。说明书CN104193616A3/4页60007先在反应瓶中加入水、氢氧化钠和乙醇边搅拌边加热升温，加热至7580，控制温度在7580下滴加2氯5碘苯甲酸乙酯进行反应，反应完全后通过硅藻土过滤，过滤出的滤液在搅拌下按配比加入盐酸，调节滤液PH12，继续搅拌051H后进行过滤，滤饼用配量的1盐酸搅拌打浆23次，每次打浆3035分钟，再次过滤，过滤所得固体减压干燥进行烘干得到2氯5碘苯甲酸，控制减压干燥的温度为50，减压干燥的压力为0085MPA，减压干燥的时间为68H。0008反应式为进一步的，所述碘代、取代反应中的碘化剂为碘或碘盐。0009进一步的，所。
15、述碘代、取代反应和桑得迈尔反应中的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或DMF。0010进一步的，所述碘代、取代反应中的邻氨基苯甲酸甲酯与碘代剂的质量比为10812。0011进一步的，所述水解反应后的滤液用强酸溶液调节PH值将2氯5碘苯甲酸钠置换成2氯5碘苯甲酸，其中PH值为12。0012进一步的，所述碘代、取代反应中甲醇钠的密度为27630。0013有益效果本发明的这种2氯5碘苯甲酸的合成方法，在传统的碘代、取代反应、桑得迈尔反应和水解反应上通过工艺步骤及参数的改进，工艺更加简单，易操作，生产过程安全，无污染，分步操作的收率均达到较高水平，产品纯度高达9598，产品总收率高达6470。具体实施方式001。
16、4下面的实施列可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。0015实施例1一种2氯5碘苯甲酸的合成方法1、碘代、取代确定原料及试剂投料质量比为邻氨基苯甲酸甲酯碘酸钾碘化剂二氯甲烷水亚硫酸钠乙醇甲醇钠甲醇溶液醋酸水10405081251530008001350250400200500801于2L三口烧瓶内加入588ML的水、2424G的碘化钾搅拌溶解。加入1391G的碘酸钾，搅拌溶解，加入300G邻氨基苯甲酸甲酯，再加入993ML二氯甲烷，通过滴加漏斗滴加1918G的冰乙酸，15小时左右加完，温度升到50，加完后搅拌30分钟，温度升到55保说明书CN10。
17、4193616A4/4页7温2小时，冷却到35，加入3974ML的二氯甲烷，搅拌15分钟后分批加入28G固体亚硫酸钠，冷却到25，静置分层，收集油层，水层用100ML二氯甲烷萃取，合并油层。油层常压蒸馏温度蒸到82，冷却剩余物料到50，加入10502G乙醇，搅拌溶解剩余物料加入862G（276）的甲醇钠溶液加热至会流，保温1小时，常压蒸去甲醇和乙醇的混合物，温度不超过83蒸出溶剂，在剩余物中慢慢滴加76G醋酸再加入258G水，冷却到05过滤，过滤出固体后30减压烘干，控制真空度0085MPA，减压干燥的时间为（610H），得产品4633G，产品收率802。00162、桑得迈尔反应确定原料及试剂。
18、投料质量比为2氨基5碘苯甲酸乙酯重氮盐用水重氮盐用盐酸亚硝酸钠配钠盐用水取代用水取代用盐酸氯化亚铜二氯甲烷饱和食盐水洗涤用水无水硫酸钠11222250250304104123010325424130103于2L三口烧瓶内加入264ML的水、467G盐酸搅拌，加入总量为193G的2氨基5碘苯甲酸乙酯温度，控制温度2025搅拌（052H）。温度冷却到5，51G亚硝酸钠和93ML的水搅拌溶解待用，控制温度05滴加亚硝酸钠溶液进行重氮化反应，结束后搅拌15分钟。于2L三口烧瓶中加入93ML水、467G盐酸搅拌下加入26G氯化亚铜控制温度2530，将重氮液滴加入反应液中，滴加结束后搅拌12小时，加热到3。
19、5搅拌24H，控制温度3035。用530G的二氯甲烷分两次洗涤，每次洗涤30MIN，静置15MIN。合并油层，用硅藻土过滤滤出铜盐。滤液用饱和食盐水400ML分两次洗涤30MIN，静置15MIN分层，油层加入273ML水搅拌15分钟洗涤分层，油层加入20G无水硫酸钠干躁，过滤，减压蒸去二氯甲烷，设置减压蒸馏的时间为（0525H），减压蒸馏的压力为（0085MPA），减压蒸馏的温度为20，得产品2氯5碘苯甲酸乙酯1787G，产品收率为868。00173、水解反应确定原料及试剂投料质量比为2氯5碘苯甲酸乙酯水氢氧化钠乙醇盐酸1盐酸1460103010505258。0018于2L三口烧瓶中加入891G水、375G氢氧化钠、356G乙醇搅拌升温，加热到75，控制温度滴加213G的2氯5碘苯甲酸乙酯30分钟，反应完全后通过硅藻土过滤，滤液加入210ML盐酸搅拌调节PH1，搅拌，过滤，滤饼用1200G1盐酸搅拌打浆30分钟，过滤。50真空干燥产品，真空度控制0085MPA，干燥时间68H，烘干得产品1562G，收率为806。0019基于本实施例的生产方法，反应三步骤后产品的总收率能达到70，产品纯度高达98。说明书CN104193616A。