本发明涉及通式Ⅰ的14α，17α桥亚乙基-雌三烯类化合物 式中，
R1表示氢、含1-12个碳原子的烷基或酰基，
R2表示氢或甲基，
R3表示氢或含1-12个碳原子的酰基，和
其中R4表示含1-8个碳原子的α-或β-固定的烷基，或需要时为具有多个双键的各含2-8个碳原子的α，β-链烯基或α，β-炔基。
本发明还涉及通式Ⅰ化合物和含通式Ⅰ化合物的药物制剂的制备方法、本发明化合物用于控制妇女受精以及治疗妇女雌激素缺乏症。
适合的R1和R3的酰基系含1-12个碳原子的有机羧酸的残基，它们可以是脂族、环脂族、脂族-环脂族、环脂族-脂族和芳香族以及芳香族-脂族的一元羧酸。环脂族中的碳原子数为3-7，芳香族为苯基和萘基。
R1和R3的酰基优先考虑乙酸、丙酸、异丙酸、新戊酸、乙酸、丙烯酸、巴豆酸、庚酸、壬酸、癸酸、十一酸、十二酸、3-环戊丙酸和苯甲酸的残基。
如果R1为烷基，则该烷基系含1-12个碳原子的1个或多个未饱和的烷基残基，尤其是上述R1和R3为酰基相应的全部烷基残基，以甲基为最佳。
R2以氢为佳。
可以是C15-C16双键，但也可以是在
16位上分别由含1-8或2-8个碳原子的α-或β-固定的烷基或需要时为未饱和地1，2-链烯基多次取代的C15-C16烷基，首先是甲基、乙基、丙基、异丙基、丙烯基、丁基、叔丁基、丁间二烯基、环戊基甲基和环戊基亚甲基以及己基，其中尤以甲基为最佳。
R4取代基为含2-8个碳原子的直链1，2-炔基，优先考虑乙炔基和丙炔基。
最接近通式Ⅰ中的化合物系在J.Chem.Soc.，Chem.Commun.（1986，451-453）中报导的14α，17α-亚乙烯基-和国际专利申请PCT/DE87/00361中介绍的和如本发明化合物在3和17位上具有相同取代基的14α，17α-亚乙烯基-和14α，17α-桥亚乙基-桥接甾族化合物;在13位上已知化合物具有甲基。当本发明通式Ⅰ化合物在甾架上环D的C原子上具有C15-C16-双键或烷基残基，则在17-OR-取代基（R＝H，酰基）同样排列（各为8）的条件下，C15-C16-双键或C16-烷基取代基在甾架的下环D中/上。换言之，本发明通式Ⅰ的化合物分别为14α，17α-桥亚乙基-雌四烯（A）和14α，17α-桥亚乙基-16-烷基-雌三烯（B），而在已知化合物时，则分别为14α，17α-亚乙烯基-雌三烯（C）和14α，17α-烷基桥亚乙基-雌三烯（D）：
由PCT/DE87/00361还可知道，C型的14α，17α-亚乙烯基-雌激素可以被氢化为相应的雌激素活性同样很高的15，16-二氢化物。
正如已有技术中的化合物一样，本发明化合物的特征是其雌激素活性特别高。在阿仑-多伊西测定中，它们在皮下注射后，至少雌激素活性与乙炔基雌甾二醇一样高，并且具有与已知C型化合物可比拟的活性。
在阿仑-多伊西测定中，对作过卵巢切除术的大鼠经一次使用试验药物后的3、4、5和8天后进行了阴道涂片检查。周期划分如下：
1＝动情期间（白细胞和含核上皮细胞），
2＝动情前期（含核上皮细胞），
3＝动情期（无核角质块），
4＝动情后期（无核角质块，白细胞，上皮细胞）。
以14α，17α-桥亚乙基-1，3，5（10），15-雌四烯-3，17β-二醇为试验化合物和以14α，17α-桥亚乙基-1，3，5（10）-雌三烯-3，17β-二醇及雌甾二醇为对照化合物进行阿仑-多伊西测定的结果列于表1。子宫的重量是用于阴道涂片检测的这些动物在解剖后进行测定的。
雌激素活性物质经口服或皮下用药后，导致阴道上皮细胞增生和表面细胞层角质化，其雌激素的量被定为阈值，即50%的动物在第3期达到该阈值。
令人惊奇的是不含17α-乙炔基的本发明化合物至少具有与乙炔基雌甾二醇同样的活性。乙炔基雌甾二醇至今仍然是一种最常用的口服雌激素。
与乙炔基雌甾二醇相比，本发明化合物的优点在于其不含有会引起不需要的代谢反应的17β-羟基。
此外，本发明化合物可以采用比制备结构最相近的C型化合物更简单的方法进行制备。
本发明还涉及将通式Ⅰ的化合物应用于治疗雌激素缺乏症和控制妇女受精能力。
本发明化合物可按乙炔基雌甾二醇同样方法配制和添加，并且按常规配方配制成药物。载体物质和/或矫味剂可按已知方法制成常规剂型。口服用药可制成特殊的片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂、悬浮剂或溶液。非肠道用药可制成特殊的油液，例如芝麻油溶液或蓖麻油溶液，需要时还可加稀释剂，如苯甲酸苄酯或苄醇。
药物组份中活性物质的含量取决于用药方式和使用范围。例如用于治疗雌激素缺乏症的胶囊或片剂，其活性物质的含量为0.001-0.05mg。用于肌肉注射的油溶液，则每毫升约含0.01-0.1mg活性物质。阴道用软膏，则每100毫升软膏约含0.1-10mg活性物质。用于妇女避孕药时可将本发明的雌激素与孕激素结合使用。用于每天服用的片剂或糖衣药丸则应优先考虑含有0.003-0.05mg的本发明雌激素和0.05-0.5mg的孕激素。
本发明化合物可用于妇女雌激素缺乏症，例如闭经、痛经、不育、性感缺乏、子宫内膜炎、阴道炎和更年症。此外，本发明化合物可作为雌激素成分加入到含有孕激素的综合制剂中，用于控制妇女受精能力。
根据本发明通式Ⅰ的化合物及其制备方法如下：
式中R1，R2，R3和的定义如上所述。
a）当时，将通式Ⅲa化合物先经氢化后再脱羧和氧化为通式Ⅱ′a化合物，
式中R2的含义同式Ⅰ
b）或当（式中R4b为甲基）时，将通式Ⅲb的化合物还原为通式Ⅱ′b化合物
式中R2的含义同上，
C）或当时（式R4C为烷基，或需要时为具有多个双键的α，β-链烯基残基，二者均含有2-8个碳原子），将通式Ⅲc的化合物与相应的维悌希试剂反应生成通式Ⅱ″c的化合物，需要时可将Ⅱ″c的化合物氢化为通式Ⅱ′c的化合物
式中R2的含义同上，
式中R4C″在需要时为具有2-8个碳原子的多个双键的α，β-链烯基残基，
式中R4C′为具有2-8个碳原子的烷基残基：
d）或当时（R4d为具有2-8个碳原子的α，β-炔基残基），通式Ⅲc的化合物在与三苯膦和四卤化甲烷CHal4的混合物（式中Hal为溴和碘，优先使用溴）改进维悌希试剂中生成通式Ⅱ″d的化合物
如果需要，可紧接着在通式Ⅱ′a、Ⅱ′b、Ⅱ″c、Ⅱ′c或Ⅱ″d之一的一种化合物中裂解3-甲醚，如果采用制备方法d，在通过碱和卤素-/氢交换裂解HHal将通式Ⅱ″d的化合物或相应的3-羟基化合物后，必要时将生成的H-乙炔基化合物与具有1-6个碳原子的线性烷基化剂偶合，生成通式Ⅱ′d的化合物
（式中R4d的含义同上），如果需要，可接着再将释放出的3-羟基醚化和/或将17-乙酸基皂化，必要时再将3-和17-羟基酯化，并将由此所得的3，17-二酸基有选择地皂化为3-羟基-17-酸基化合物。
根据需要通式Ⅱ′a、Ⅱ′b、Ⅱ″c、Ⅱ′c或Ⅱ″d中的某种中间产物或最终产物（当R1为甲基、R3为乙酰基时，列举通式的各化合物也已为最终产物），本发明要求各种不同处理。
a）D环具有C15-C16-双键：
通式Ⅳa的16α-甲酰基醛通过例如用Jones试剂（三氧化铬/硫酸）氧化羰基，制备式Ⅲa相应的羧基化合物。通过氢化14α，17α-亚乙烯基桥、脱羧基和氧化（引入C15-C16-双键），将式Ⅲa转化为通式Ⅱ′a的化合物。脱羧基和氧化需至少在一种氧化剂作用下和在溶剂中进行加热完成，例如在苯或甲苯中用四乙酸铅和乙酸铜（Ⅱ）水合物。
式中R2系氢原子或甲基，
b）D环具有C16-α-或β-甲基：
通式Ⅲc的化合物通过与1，2-二巯基乙烷反应，转化为其式Ⅲb的乙烯-1，2-二硫酮缩醇衍生物;然后将式Ⅲb的这个化合物在质子溶剂中例如用阮内镍的到乙醇溶液，还原为通式Ⅱ′b的化合物
式中R2系氢原子或甲基，醛官能团α-或β-可以是固定的，
c）D环具有C16-α-或β-烷基-或必要时可具有多个双键的含2-8个碳原子的C-16α-或β-链烯基残基：
同样可将式Ⅲc的醛通过C-C-连接反应，例如通过Ⅲc与适当的维悌希试剂（即碳原子少于R4C″的维悌希试剂）的维悌希反应，形成16α-或18β-链烯基侧链或烷基侧链。
经维悌希反应在C16侧链中形成的双键（以及必要时还存在其他双键），如果需要可再经氢化后除去。
采用C中所述方法也可得到通式Ⅱ″c的化合物和通式Ⅱ′c的化合物;
式中R4C″系至少为单个的非饱和链烯基残基，具有2-8个碳原子，
式中R4C′系氢化了R4C″中的双键。
d）D环具有含2-8个碳原子的直链C16α-或16β-1，2-炔基作为取代基：
作为起始产物的式Ⅲc的醛在与三苯膦和四溴甲烷（或四碘甲烷）混合物的改进维悌希反应中进行转化，因此三苯二溴（或二碘）亚甲基-膦在该反应中作为反应组分。然后用碱（例如正丁锂）除去产生的通式Ⅱ″d的维悌希反应产物中的溴化氢或碘化氢。除去上述物质后得到的反应产物再进行水处理时，得到相应的16α-或16β-乙炔基化合物，在囟化氢裂解后，加入烷基上含有1-6个碳原子的正烷基化剂，得到通式Ⅱ′d的化合物（式中R4系具有3-8个碳原子的α-或β-固定的1，2-炔基，然后在甲基碘存在下，处理得到相应的16-丙-1，2-炔基化合物。
本发明还涉及式Ⅳ化合物，因为这些化合物由于其在化学上具有多种酮基，成为非常重要的用途广泛的中间产物
式中R2系氢原子或甲基，
X系α-固定的甲酰基醛基，
A-B为C-C单键，E-F为C-C双键或C-C单键，或
X系β-固定的甲醛基醛基，
A-B和E-F系2个C-C双键或2个C-C单键。
通式Ⅳ化合物通过3-甲氧基-1，3，5（10），14，16-雌五烯-17-基-乙酸酯（R2＝H）
（G.H.Rasmusson et al.，Steroids 22，107，1973）或3-甲氧基-1，3，5（10），14，16-雌五烯-18-甲基-17-基-乙酸酯（R2＝CH3）与酮基邻位上的未饱和醛反应进行制备。后一个化合物的制备方法见于实施例16。前一个化合物（R2＝H）在冷却条件下和路易斯酸存在下与丙烯醛反应，生成在C16原子上具有α-固定的醛官能团的（4+2）环加合物
当在加热条件下与丙炔醛反应时，则在C16原子上生成具有β-固定的醛官能团的（4+2）-环加合物
两种环加合物都可以例如用钯-活性炭进行催化氢化（R2＝CH3亦可）。
如果本发明的通式Ⅰ化合物的特征是在于其具有特别高的雌激素活性，那么除此之外，还可按相当简单的方法并且可很容易通过通式Ⅳa或Ⅲc的化合物予以制备。
迄今所知，14α，17α-亚乙烯基-1，3，5-（10）-雌三烯（C）均用过量的6%钠汞齐还原下式相应的16-二苯砜进行制备的（J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1986，451-453），
式中R1a＝R1，R3a＝R3或R1或R1的前体。
譬如，为了还原除去2g14α，17α-亚乙烯基-3-甲氧基-16α-二苯砜-1，3，5（10）-雌三烯-17β-醇-乙酸酯中的二苯砜，按常规方法需要31.5g6%钠齐汞（几乎含30g水银）。基于经济原因和水银的极度毒性，这种合成方法从合理的技术角度考虑是不可采用的，因为如果需要还原100kg上述砜，则需要1.5吨水银。与此相反，采用本发明方法则可避免这些缺陷和使用水银所产生的影响。
此外，如实施例15所示，本发明通式Ⅰ化合物（式中为C15-C16双键）可按已知化合物C型14α，17α-亚乙烯基-雌三烯的氢化方法，氢化得到同样的15，16-二氢化物。
本发明通过下述实施例将予以详细说明。
实施例1：
17β-乙酸基-14α，17α-亚乙烯基-3-
甲氧基-1，3，5-（10）-雌三烯-16α-甲酰基醛（2）
10.0g（30.8mmol）3-甲氧基-1，3，5（10），14，16-雌烷-五烯-17-基乙酸酯（1）（G.M.Rasmusson et al.，Steroids 22，107，1973）和4.17ml（62.7mmol）丙烯醛的甲苯（124ml）溶液在冰冷却下，滴加0.19ml（1.6mmol）三氟化硼-醚合物的甲苯（11.4ml）溶液。反应混合物在室温下搅拌16小时后，置于冰水上，用乙酸乙酯提取，有机相经碳酸氢钠溶液和水洗涤后用硫酸钠干燥。溶剂经过滤蒸发后，得到9.9g固体残渣。经硅胶层析和乙酸乙酯/己烷（1∶2→1∶1）洗脱，得到8.56g产物（2），熔点183-185℃。
[α]20D+102.5°（C 0.120，CHCl3）
实施例2：
17β-乙酸基-14α，17α-亚乙烯基-3-
甲氧基-1，3，5（10）-雌三烯-16α羧酸（3）
8.0g（21.0mmol）化合物（2）的丙酮（180ml）溶液在0℃下，滴加11.0ml（29.3mmol）Jones试剂（2.67g三氧化铬于7.7ml水和2.3ml浓硫酸中）。反应混合物先在冰冷却下搅拌3.5小时，再在室温下搅拌1小时后，置于冰水上，然后用乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤和硫酸钠干燥，滤去溶剂，得到8.03g产物（3），熔点194-198℃。
实施例3：
17β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-
甲氧基-1，3，5（10）-雌三烯-16α-羧酸（4）
8.0g化合物（3）在1.76g Pd-C（10%）存在下和常压下于672ml乙醇中氢化，过滤蒸除溶剂后得到7.5g粗制品（4），熔点224-227℃。
实施例4：
14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5（10），
15-雌四烯-17β-醇-乙酸酯（5）
7.45g（18.7mmol）化合物（4）和0.65g（3.26mmol）乙酸铜Ⅱ水合物的吡啶（1.5ml）和苯（137ml）溶液先在室温下搅拌30分钟，加入13.5g（30.4mmol）四乙酸铅，再于90℃、氮气氛和避光条件下搅拌4小时。反应混合物经硅胶过滤，用2升乙酸乙酯/己烷（1∶1）洗涤，浓缩过滤液，经硅胶层析油状残渣，用乙酸乙酯/己烷（1∶1）洗脱，得到1.27g浅黄色油（5），1.16g杂质。
实施例5：
14α，17α-桥亚乙基-1，3，5（10），15-
雌四烯-3，17β-二醇（6）
1.18g（3.35mmol）化合物（5）的甲苯（354ml）溶液和88.5ml（106.2mmol）二异丁基氢化铝（1.2mol于甲苯中）在氮气氛下回流14小时，冷却后将反应混合物置于冰/稀乙酸上，再用乙酸乙酯提取，有机相经碳酸氢钠溶液和水洗涤后，用硫酸钠干燥，过滤蒸除溶剂，得到1.3g固体物质，再经硅胶层析和用己烷→己烷/乙酸乙酯（1∶1）洗脱，得到540mg产物（6），熔点：200℃。
[α]20D-11.4°（C 0.105：CHCl3）。
实施例6：
17β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基
-1，3，5（10）-雌三烯-16α-甲酰基醛（7）
2.0g化合物（2）的乙酸乙酯（250ml）溶液于常压下用0.5gPd-C（10%）氢化，除去催化剂和蒸除溶剂后，得到1.99g产物（7），熔点：151-152℃。
实施例7：
16α-（1，3-二硫戊环-2-基）-14α，17α-
桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5（10）-雌三烯-
17β-醇-乙酸酯（8）
6.51g（17.0mmol）化合物（7）和2.26ml（26.9mmol）1.2-二巯基乙烷溶于15ml二氯甲烷中，在0℃下滴加0.6ml（4.76mmol）三氟化硼-醚合物的二氯甲烷（5.9ml）溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时，用乙酸乙酯稀释，再用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤，有机相用硫酸钠干燥。过滤蒸除溶剂，得到7.62g产物（8）的粗制品，用阮内镍脱硫。
实施例8：
14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5（10）-
雌三烯-16α-甲基-17β-醇-乙酸酯（9）
7.52g化合物（8）的乙醇（400ml）溶液与约15g阮内镍一起在氮气氛下回流，滤除溶剂后得到5.60g产物（9），熔点115℃。
实施例9：
14α，-17α-桥亚乙基-16α-甲基-1，3，5（10）-
雌三烯-3，17β-二醇（10）
2.0g（5.42mmol）化合物（9）与76.0ml（91.4mmol）二异丁基氢化铝（1.2mol于甲苯中）一起在氮气氛下回流5.5小时。冷却后用甲苯稀释反应混合物，将其置于冰/稀乙酸上。加食盐后用乙酸乙酯提取，有机相用碳酸氢钠溶液和水洗涤，经硫酸钠干燥后，过滤除去溶剂，得到1.71g固体物质，经在丙酮/己烷中重结晶，得到610mg产物（10），熔点264-265℃。
[α]20D+30.4°（C 0.105;CHCl3）。
实施例10：
17β-乙酸基-14α，17α-亚乙
烯基-3-甲氧基-1，3，5（10），15-雌四烯-16-甲酰基醛（11）
10.0g（30.8mmol）化合物（1）和28.21g的丙炔醛、2-丁酮和二乙醚混合物（按M.G.Veliev et.al.，Synthesis 461，1980方法制备;配方：炔丙醇36.5g（0.65mol），该产物按规定还含有2-丁酮和二乙醚）甲苯（114ml）溶液一起回流10小时。将冷却的反应混合物浓缩（15.57g结晶油）并在乙酸乙酯/己烷中重结晶。得到7.84g产物（11），熔点：155.5℃。
[α]20D-52.3（C 0.105;CHCl3）。
实施例11：
17β-乙酸基-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基
-1，3，5（10）-雌三烯-16β-甲酰基醛（12）
2.0g化合物（11）在常压下，用400mg Pd-C（10%）于乙酸乙酯中氢化，过滤除去溶剂后留下2.06g固体物质，经H-NMR测定，粗制品含有85% 16β-和15% 16α-甲酰基醛用于酮缩硫醇化。
实施例12：
16β-（1，3-二硫戊环-2-基）-14α，17α-桥亚乙基
-3-甲氧基-1，3，5（10）-雌三烯-17β-醇-乙酸酯（13）
3.0g（7.84mmol）化合物（12）和1.04ml（12.4mmol）1，2-二巯基乙醇溶于7ml二氯甲烷中，在0℃下滴加0.28ml（2，20mmol）三氟化硼-醚化物的二氯甲烷（2.7ml）溶液。反应混合物在0℃下搅拌20分钟后，再在室温下搅拌3小时。用乙酸乙酯稀释后，反应混合物用5%碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到3.06g产物（13）的粗制品，用阮内镍脱硫。
实施例13：
14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5（10）-雌三烯
-16β-甲基-17β-醇-乙酸酯（14）
3.0g化合物（13）与约7.5g际内镍一起在200ml乙醇中于保护气体下回流，冷却后过滤蒸除溶剂，得到2.40g无色油，然后与二异丁基氢化铝反应。
实施例14：
14α，17α-桥亚乙基-16β-甲基-1，3，5（10）-
雌三烯-3，17β-二醇（15）
2.22g（6.02mmol）化合物（14）与84.4ml（101.2mmol）二异丁基氢化铝（1.2mol于甲苯中）于惰性气氛下回流5小时。将反应混合物处理成类似于化合物（10），干燥后得到1.70g固体物质，经硅胶层析和甲苯→甲苯/乙酸乙酯（4∶1）洗脱，得到355mg产物（15），熔点233℃。
[α]20D+82.0°（C0.1;CHCl3）。
实施例15：
14α，17α-桥亚乙基-1，3，5（10）-雌三烯-
3，17β-二醇（16）
200mg（0.675mmol）化合物（6）的乙醇（25ml）溶液在50mg Pd-C（10%）存在下和常压条件下氢化，过滤蒸除溶剂后，得到200ml化合物（16）的粗制品，熔点227-230℃。
实施例16：
17β-乙酸基-16α-（2，2-二溴乙烯基）-14α，17α-桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5（10）-雌三烯（17）
在-10℃下，将18.9g四溴化碳加到7.3g化合物（7）和30.0g三苯膦的二氯甲烷（583ml）溶液中，反应混合物在-10℃下搅拌2小时，然后用碳酸氢钠溶液和水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，用乙酸乙酯/己烷（1∶3）经硅胶过滤固体残渣（46.3g），得到9.8g结晶油产物（17）。
实施例17：
17β-乙酸基-16α-（2，2-二溴乙烯基）-14α，17α-
桥亚乙基-3-甲氧基-1，3，5（10）-雌三烯-3-醇（18）
38.1ml（1mol）三溴化硼的二氯甲烷溶液在-35℃下滴加到9.5g化合物（17）的二氯甲烷（229ml）溶液中，在0℃下搅拌4小时，反应混合物与冰水和二氯甲烷混合。有机相用水洗涤，硫酸钠干燥。滤去溶剂后，得到9.2g浅黄色泡沫状产物（18）。
实施例18：
16α-乙炔基-14α，17α-桥亚乙基-1，3，5（10）
-雌三烯-3，17β-二醇（19）
4.0g化合物（18）的四氢呋喃（73ml）溶液在-78℃和氮气氛下，滴加28.6ml（1.6mol）丁基锂的四氢呋喃溶液。在-78℃下搅拌3.5小时后，在反应混合物中加入100ml饱和氯化铵溶液。加至室温，用乙酸乙酯提取，有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥后，过滤蒸除溶剂。得到3g固体物质，经硅胶层析和乙酸乙酯/己烷（1∶2）洗脱，得到1.4g固体物质。用异丙醇重结晶，得到380mg化合物（19），熔点226-228℃。
实施例19：
3-甲氧基-1，3，5（10），14，16-雌五烯
-18-甲基-17-基-乙酸酯
2.5g13β-乙基-3-甲氧基甾烷-1，3，5（10），14-四烯-17-酮（按美国专利US-3577410方法制备）和1.0g对甲苯磺酸酐在25ml乙酸酐和25ml乙酸异丙烯酯的混合物中回流加热8小时，反应混合物先置于冰水中，再加吡啶，搅拌2小时，置于乙酸乙酯中，用碳酸氢钠水溶液和食盐水溶液中和洗涤，再用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，得到2.4g粗制品后进一步纯化（HPLC，逆向，600ml层析柱，洗脱剂：己烷/乙酸乙酯（0→30%乙酸乙酯），得到标题化合物800mg，熔点120℃。