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1、(10)申请公布号 CN 102973530 A (43)申请公布日 2013.03.20 CN 102973530 A *CN102973530A* (21)申请号 201210545323.X (22)申请日 2012.12.14 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/426(2006.01) A61K 31/616(2006.01) A61P 19/06(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 31/192(2006.01) (71)申请人 贵州信邦制药股份有限公司 地址 550014 贵州省贵阳市白云经济开发区 信邦大道 227 号 (72)。
2、发明人 张观福 (74)专利代理机构 北京联创佳为专利事务所 ( 普通合伙 ) 11362 代理人 郭防 (54) 发明名称 一种非布索坦双层肠溶片剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种非布索坦双层肠溶片剂及 其制备方法， 按重量份计算， 所述片剂是由 50 90份非布索坦、 1050份非甾体抗炎药和适量药 用辅料制成的双层肠溶片剂。 与现有技术相比， 本 发明在考察了药物的相互作用及药物不良反应发 生机制后， 采用非布索坦与非甾体抗炎药， 如布洛 芬、 酮洛芬、 阿司匹林等共同作用， 在不影响清除 尿酸的药效的同时， 可以有效减轻病人治疗过程 中的疼痛 ； 并将非布索坦制成肠溶片，。
3、 有利于避 免首过效应， 提高生物利用度， 保持在较小剂量内 产生最大药效作用， 避免了高剂量的非布索坦对 人体产生的感染、 恶心、 腹泻等一系列不良反应， 增加病人对药物的适应性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种非布索坦双层肠溶片剂， 其特征在于 ： 按重量份计算， 是由 50 90 份非布索 坦、 10 50 份非甾体抗炎药和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。 2. 根据权利要求 1 所述的一种非布索坦双层肠溶片剂。
4、， 其特征在于 ： 非布索坦层的药 用辅料包括微晶纤维素、 乳糖、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。 3. 根据权利要求 2 所述的一种非布索坦双层肠溶片剂， 其特征在于 ： 按重量份计算， 非 布索坦层是由 50 90 份非布索坦、 95 165 份微晶纤维素、 20 60 份乳糖、 10 27 份交 联羧甲基纤维素钠和 1 3 份硬脂酸镁制成的。 4. 根据权利要求 1 所述的一种非布索坦双层肠溶片剂， 其特征在于 ： 非甾体抗炎药层 的药用辅料包括淀粉和微粉硅胶。 5. 根据权利要求 4 所述的一种非布索坦双层肠溶片剂， 其特征在于 ： 按重量份计算， 非 甾体抗炎药层是由 10 50 份。
5、非甾体抗炎药、 10 60 份淀粉、 1 4 份微粉硅胶制成的。 6. 根据权利要求 4 或 5 所述的一种非布索坦双层肠溶片剂， 其特征在于 ： 非甾体抗炎 药为布洛芬、 布洛芬药学上可接受的盐、 酮洛芬、 阿司匹林中的一种或几种。 7. 根据权利要求 6 所述的一种非布索坦双层肠溶片剂， 其特征在于 ： 按重量份计算， 优 选的片剂是 60 份非布索坦、 40 份布洛芬和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。 8.如权利要求17中任一项所述的非布索坦双层肠溶片剂的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤 ： （1） 非布索坦整粒 ： 将非布索坦过 80 目筛， 与微晶纤维素、 乳糖、 部分交联羧甲。
6、基纤维 素钠混合均匀， 加入纯化水适量制软材， 过 18 目筛网制粒， 70干燥， 过 18 目筛整粒， 加入 硬脂酸镁和剩余量的交联羧甲基纤维钠， 混合均匀 ； （2） 非甾体抗炎药整粒 ： 取非甾体抗炎药与淀粉、 微粉硅胶混匀， 加淀粉浆制成软材， 过 18 目筛制粒， 颗粒于 60 65干燥， 取出， 冷却至室温， 过 18 目筛整粒， 再加入微粉硅胶 ； （3） 压片 ： 采用双层压片机将 （1） 、（2） 得到的混合物进行压片， 得双层素片 ； （4） 包衣 ： 将丙烯酸树脂号用 85% 乙醇溶液浸泡过夜溶解， 加入邻苯二甲酸二乙酯、 蓖麻油和吐温 -80 研磨均匀， 另将过 120。
7、 目筛的滑石粉、 过 120 目筛的钛白粉及适量柠檬黄 加入上述溶液研磨均匀， 即得包衣液 ； 取 （3） 中双层素片置包衣锅内， 片床温度控制在 40 50， 转速为 30 40 转 / 分， 将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表面， 使 包衣片增重为 2% 4%， 将包好的肠溶衣片置 30 40烘箱内干燥 3 4 小时， 即得。 权 利 要 求 书 CN 102973530 A 2 1/7 页 3 一种非布索坦双层肠溶片剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种非布索坦双层肠溶片剂及其制备方法， 属于药品的技术领域。 背景技术 0002 非布索坦 (febuxostat)。
8、， 化学名为 2-3- 氰基 -4-（2- 甲基丙氧基） 苯基 -4- 甲 基 -5- 噻唑甲酸， 为芳香噻唑类衍生物， 能选择性抑制 XO 活性 （对氧化型和还原型的 XO 酶 均有显著的抑制作用） ， 并具有降低血清尿酸的治疗效果。在传统降尿酸药物中， 一类主要 是通过抑制黄嘌呤氧化酶而使尿酸生成减少的药物， 适用于难治性痛风石性痛风治疗的药 物 ； 而另一类是促进尿酸排泄的药物， 如丙磺舒、 苯磺唑酮和苯溴马龙， 但多因患者存在大 量痛风石或较严重的肾功能不全 （肌酐清除率 50mL/min） 而不适于治疗难治性痛风石性痛 风。别嘌呤醇是临床上唯一一个用于抑制尿酸生成的药物， 并作为痛风。
9、的黄金治疗药物广 泛用于临床， 但由于别嘌呤醇只对还原型的 XOR 有抑制作用， 需要重复大剂量给药来维持 较高的药物水平， 不少患者对别嘌醇过敏、 无效或不能耐受。而非布索坦 (febuxostat) 则 是一种特异性黄嘌呤氧化酶抑制剂， 与别嘌醇相比， 非布索坦阻止痛风发作的疗效及药物 不良反应的发生率相似， 但抑制尿酸生成强度更高。 0003 临床药代动力学研究、 动物药效学研究、 人体药效学研究以及毒理学试验研究表 面， 非布索坦口服易于吸收， 1-1.5 小时即可吸收 95% 以上， 在体内的蛋白结合率较高 （主要 是白蛋白） ， 血浆半衰期 58 小时， 具有较高的药效， 且毒性不。
10、明显。但是依然存在着一些不 足。非布索坦并不会被 XO 所氧化， 所以在体内作用时间相对较长， 容易加重肝脏及肾脏代 谢负担。实验显示， 给予意识清醒犬口服给予非布索坦 100mg/kg （人体最大暴露量的 40 倍） 后， 显示出略微的运动活力下降 ； 另外给小鼠 30mg/kg， 也显示出相同的抑制运动活力的作 用， 证明非布索坦对中枢神经系统具有一定的影响。 实验研究证实， 肾脏的黄嘌呤的排泄量 呈现剂量依赖性， 并且它影响到肾小管中黄嘌呤结晶 / 结石的形成。黄嘌呤的排泄量越高， 形成黄嘌呤结石的可能性越大。黄嘌呤结石会对肾脏造成损害并导致膀胱癌的发生。在已 开展的临床试验中， 非布索。
11、坦常见的不良反应主要包括 ： 上呼吸道感染、 骨骼肌及结缔组织 的体征和症状、 腹泻、 恶心。服用非布索坦初期由于血清尿酸浓度快速下降， 可促使组织中 沉积的尿酸被动员， 因此极易出现类似痛风发作症状， 疼痛难忍， 给患者增加额外负担。 0004 因此， 鉴于非布索坦的药效及不良反应， 开发提高非布索坦生物利用度以及消除 不良反应的优良剂型， 提高患者的用药适用性， 具有较高的市场价值。 发明内容 0005 本发明的目的在于， 提供一种非布索坦双层肠溶片剂， 本发明在不影响清除尿酸 药效的同时， 可以有效减轻病人在治疗难治性痛风石性痛风过程中的疼痛 ； 同时将非布索 坦制成肠溶片， 保持在较小。
12、剂量内产生最大药效作用， 避免了高剂量非布索坦对人体产生 的不良反应。 0006 本发明是通过以下技术方案实现的 ： 一种非布索坦双层肠溶片剂， 按重量份计算， 说 明 书 CN 102973530 A 3 2/7 页 4 是由 50 90 份非布索坦、 10 50 份非甾体抗炎药和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。 0007 前述的非布索坦双层肠溶片剂中， 非布索坦层的药用辅料包括微晶纤维素、 乳糖、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。 0008 前述的非布索坦双层肠溶片剂中， 按重量份计算， 非布索坦层是由5090份非布 索坦、 95 165 份微晶纤维素、 20 60 份乳糖、 10 27 份。
13、交联羧甲基纤维素钠和 1 3 份 硬脂酸镁制成的。 0009 前述的非布索坦双层肠溶片剂中， 非甾体抗炎药层的药用辅料包括淀粉和微粉硅 胶。 0010 前述的非布索坦双层肠溶片剂中， 按重量份计算， 非甾体抗炎药层是由1050份 非甾体抗炎药、 10 60 份淀粉、 1 4 份微粉硅胶制成的。 0011 前述的非布索坦双层肠溶片剂中， 非甾体抗炎药为布洛芬、 布洛芬药学上可接受 的盐、 酮洛芬、 阿司匹林中的一种或几种。 0012 前述的非布索坦双层肠溶片剂中， 按重量份计算， 优选的片剂是 60 份非布索坦、 40 份布洛芬和适量药用辅料制成的双层肠溶片剂。 0013 前述非布索坦双层肠溶片。
14、剂的制备方法， 包括以下步骤 ： 0014 （1） 非布索坦整粒 ： 将非布索坦过 80 目筛， 与微晶纤维素、 乳糖、 部分交联羧甲基 纤维素钠混合均匀， 加入纯化水适量制软材， 过 18 目筛网制粒， 70干燥， 过 18 目筛整粒， 加入硬脂酸镁和剩余量的交联羧甲基纤维钠， 混合均匀 ； 0015 （2） 非甾体抗炎药整粒 ： 取非甾体抗炎药与淀粉、 微粉硅胶混匀， 加淀粉浆制成软 材， 过 18 目筛制粒， 颗粒于 60 65干燥， 取出， 冷却至室温， 过 18 目筛整粒， 加入微粉硅 胶 ； 0016 （3） 压片 ： 采用双层压片机将 （1） 、（2） 得到的混合物进行压片， 得。
15、双层素片 ； 0017 （4） 包衣 ： 将丙烯酸树脂号用 85% 乙醇溶液浸泡过夜溶解， 加入邻苯二甲酸二乙 酯、 蓖麻油和吐温 -80 研磨均匀， 另将过 120 目筛的滑石粉、 过 120 目筛的钛白粉及适量柠 檬黄加入上述溶液研磨均匀， 即得包衣液 ； 取 （3） 中双层素片置包衣锅内， 片床温度控制在 40 50， 转速为 30 40 转 / 分， 将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表 面， 使包衣片增重为2%4%， 将包好的肠溶衣片置3040烘箱内干燥34小时， 即得。 0018 为了确保本发明所述的非布索坦双层肠溶片剂的处方及制备工艺科学、 合理、 可 行， 申请人进行。
16、了一系列试验研究和考察。 0019 一、 处方研究 ： 0020 1、 非布索坦层 0021 （1） 原料药性质 0022 非布索坦为白色或类白色结晶性粉末 ； 在水中不溶。因此， 在拟定片剂的处方时， 药物的溶出度是一个着重考虑的方面。 0023 （2） 辅料的性质及选择 0024 从欧盟批准的 ADENURIC 的相关信息中可知， ADENURIC 中使用的辅料为乳糖、 微晶 纤维素、 硬脂酸镁等。 0025 乳糖压缩成型性好， 且使用乳糖作为填充剂片面较光滑， 外观较好。 0026 微晶纤维素作为填充剂具有良好的流动性和可压性， 吸水膨胀迅速崩解， 崩解后 说 明 书 CN 102973。
17、530 A 4 3/7 页 5 颗粒很细。 0027 交联羧甲基纤维素钠有极强的崩解能力。对于疏水性强的药物尤其适用。 0028 硬脂酸镁是润滑剂， 易于颗粒混匀， 使片面光滑。 0029 （3） 处方筛选 0030 由于非布索坦几乎不溶于水， 因此， 在进行处方筛选时主要以片剂的崩解时限、 溶 出度等为主要考察指标， 结果见表 1。 0031 表 1 处方筛选结果 0032 原辅料名称处方 1处方 2处方 3处方 4 非布索坦6g6g6g6g 微晶纤维素14g12.5g12g12g 乳糖-2.5g3.5g3.5g 交联羧甲基纤维素钠1g( 外 )1.2g( 外 ) 1.6g( 外 ) 0.9。
18、g( 外 )0.7g( 内 ) 硬脂酸镁0.2g0.2g0.2g0.2g 外观性状片面略糙片面略糙片面光洁片面光洁美观 崩解时限 （min）201487 溶出度测 （）-81.388.6 0033 结果 ： 四个处方中设计片重均在 0.25g， 在处方 1 中未加入乳糖， 片面有些粗糙， 且药片的崩解及溶出不太理想 ； 在处方 2 中加大了乳糖和崩解剂的用量， 崩解时间及溶出 有所改善， 但还是不理想 ； 在处方 3 中加大了崩解剂的用量， 加大了乳糖用量后片面光洁美 观， 但在崩解过程中偶见未崩解的颗粒。所以将处方 4 中有一半的崩解剂改为内加， 崩解时 限和溶出符合要求， 较为理想。 00。
19、34 2、 非甾体抗炎药层 0035 布洛芬、 布洛芬药学上可接受的盐在药学组分比例要求范围内是可同时存在的， 以淀粉浆作粘合剂制得软材， 避免了布洛芬盐在制备过程中遇水分解， 同时布洛芬盐在小 肠中水解可以迅速释放布洛芬原药， 与直接口服布洛芬药效相似。 0036 布洛芬药学上可接受的盐可以是布洛芬精氨酸盐、 布洛芬赖氨酸盐等， 其药效学 研究表明该盐具有明显的解热、 镇痛、 抗炎作用， 药效与布洛芬相当。 0037 二、 工艺条件研究 0038 1、 非布索坦层粘合剂的选择 0039 由于非布索坦物料较涩， 其流动性欠佳， 因此采用湿法制粒压片工艺， 并对粘合剂 进行了筛选。 0040 按。
20、照处方4配制混合粉， 分别采用50乙醇溶液、 纯化水、 2PVP-k30水溶液为粘 说 明 书 CN 102973530 A 5 4/7 页 6 合剂进行制粒， 观察效果， 并进行筛选。结果见表 2。 0041 表 2 粘合剂筛选结果 0042 0043 注 ： 以上均采用 18 目筛制粒工艺。 0044 结论 ： 采用50乙醇作为粘合剂， 物料粘性较大， 无法制粒 ； 采用水和2PVP-k30 水溶液作为粘合剂， 颗粒均匀， 完整， 流动性好， 片重差异小， 两者无明显区别， 从工艺简便 及经济角度考虑， 直接采用纯化水作为粘合剂。 0045 2、 非甾体抗炎药层 0046 以布洛芬为基础，。
21、 分别选择淀粉、 乳糖、 糊精、 微晶纤维素、 微粉硅胶、 淀粉浆等原 料进行处方工艺筛选， 以 100 片处方量进行考察， 分别考察成型性、 崩解时限、 可压性等指 标。 0047 结论 ： 当选用淀粉作为填充剂、 微粉硅胶作为助流剂时， 药片的溶出释放、 崩解时 限均达到最佳， 压片性能优越。 0048 三、 药理研究 0049 1、 非布索坦双层肠溶片剂的临床治疗痛风疗效观察 0050 1.1 单独服用非布索坦片 （市售）随机对照临床研究中， 超过 100 名患者服用了 80mg 或 120mg 的推荐剂量进行治疗 （53 名受试者参加了 3 周的研究以及 50 名受试者参加 了 5 周。
22、的研究） 。与治疗相关的不良事件的严重程度大多为轻度到中度， 最为常见的不良事 件 （由研究者评价） 为腹泻、 头痛、 恶心， 结果见表 3。 0051 表 3 单独服用非布索坦的常见不良反应 0052 0053 1.2 服用非布索坦双层肠溶片剂随机对照临床研究中， 随机对照临床研究中服用 上述等剂量 （80mg 或 120mg 的推荐剂量进行治疗） ， 同样进行治疗 （53 名受试者参加了 3 周 的研究以及 50 名受试者参加了 5 周的研究） ， 与治疗相关的不良事件的严重程度明显减轻， 结果见表 4。 0054 表 4 服用非布索坦双层肠溶片剂对不良反应的改善 说 明 书 CN 102。
23、973530 A 6 5/7 页 7 0055 0056 综述， 上述临床研究结果表明， 非布索坦双层肠溶片剂能明显改善单独服用非布 索坦带来的相关不良反应， 对神经系统功能紊乱、 胃肠道功能失调有明显的改善， 减少病人 单独服用非布索坦而产生的头痛、 头晕、 腹泻、 恶心的症状。 0057 2、 非布索坦双层肠溶片剂的生物利用度研究 0058 2.1 动物实验过程 ： 采用本发明实验所得到的非布索坦双层肠溶片剂与市售非布 索坦片进行对比， 采用相同剂量 （非布索坦每片含量相同） ， 以比格犬作为研究对象， 随机分 为参比组和受试组， 每组 6 只， 参比组口服非布索坦片 （调整剂量至 80m。
24、g） ， 受试组口服非布 索坦双层肠溶片 （剂量为 80mg） ， 给药前禁食 12h， 单剂量口服给药， 在给药后 0、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12、 24h 取血， 制备血浆。 0059 2.2血样处理 ： 取血浆0.5mL加入1.0mL甲醇， 沉淀蛋白， 振荡混合3min， 10 000r/ min 离心 5min， 取上清液 20L 进样。 0060 2.3 色谱条件 ： 色谱柱为 Cosmosil ODS C18 柱， (4.6mm250 mm) ； 流动相为甲 醇-0.4%磷酸(70 ： 30) ； 流速为1 mL/min ； 检测波长为290 n。
25、m ； 柱温为25； 进样量为20L。 0061 以甲醇沉淀法处理血浆， 得到样品进样， 以萘普生为内标、 非布索坦为标准品 ； 该 方法适应性较好， 血浆内源性物质不会干扰测定。 0062 2.4 线性范围 ： 精密称取非布索坦标准品 21 mg 于 100mL 量瓶中， 甲醇溶解定容， 得到 210g/mL 非布索坦储备液， 取萘普生 50mg 置于 100mL 量瓶中， 甲醇溶解定容， 得到 500g/mL 内标储备液。 0063 预实验表明， 非布索坦双层肠溶片给药后与非布索坦片相比， 血药浓度较高， 因 此， 分别作低浓度组与高浓度组两条标准曲线， 使血药浓度分别落入两个标准曲线范围。
26、内。 0064 高浓度组标准曲线 ： 空白血 0.3mL， 加入内标储备液 20L ； 分别精密移取 10、 15、 20、 25、 30L 标品储备液加入， 加入 1mL 甲醇， 沉淀蛋白， 振荡混合 3min， 10 000r/min 离心 5min， 取上清液 20L 进样。 0065 低浓度组标准曲线 ： 空白血 0.3mL， 加入内标储备液 20L ； 取标品储备液 1mL 置于 100mL 量瓶中 ； 甲醇溶解定容， 分别精密移取 30、 50、 70、 90、 100L 稀释后的标品储备液加 入 ； 加入 1mL 甲醇， 沉淀蛋白， 振荡混合 3min， 10 000r/min 。
27、离心 5min， 取上清液 20L 进样。 0066 以加入的内标储备液质量浓度 对测定的非布索坦与内标萘普生峰面积比 T 进 行线性回归， 得到标准曲线。 0067 高浓度组 ： T=166.6700+0.0158， r=0.9998 ； 低浓度组 ： T=166.1000+0.0055， r=0.9946。 0068 结果表明， 非布索坦在高质量浓度组 （7 21g.mL-1） 和低质量浓度组 （0.21 0.70g.mL-1） 的线性关系良好， 检测限为 100ng.mL-1， 定量限为 200n g.mL-1。 0069 2.5 相对生物利用度结果 0070 表 5 非布索坦双层肠溶片。
28、与非布索坦片 （市售） 的主要药动学参数 n=6， xs 0071 说 明 书 CN 102973530 A 7 6/7 页 8 参数 ( 单位 )非布索坦双层肠溶片非布索坦片 0072 AUC0-24h（g.h.mL-1）74.1728.305.373.42 Tmax（h）1.660.282.330.43 Cmax（g.mL-1）8.975.800.400.09 0073 由表 5 可知， 非布索坦双层肠溶片的 AUC（药时曲线下面积） 和 Cmax（药峰浓度） 都远高于非布索坦片 ； 由图 1 可知， 在 6 12h 之间， 非布索坦双层肠溶片可以维持一个相 对稳定的浓度， 这也表明该药在。
29、 Beagle 犬体内具有明显的缓释作用， 且达最大浓度峰值的 时间提前， 表明该药的溶出行为得到了改善， 可以迅速达到起效浓度。 0074 与现有技术相比， 本发明在考察了药物的相互作用及药物不良反应发生机制后， 采用非布索坦与非甾体抗炎药， 如布洛芬、 酮洛芬、 阿司匹林等共同作用， 在不影响清除尿 酸的药效的同时， 可以有效减轻病人治疗过程中的疼痛 ； 并将非布索坦制成肠溶片， 有利于 避免首过效应， 提高生物利用度， 保持在较小剂量内产生最大药效作用， 避免了高剂量的非 布索坦对人体产生的感染、 恶心、 腹泻等一系列不良反应， 增加病人对药物的适应性。 附图说明 0075 图 1 是犬。
30、口服给药后的药 - 时曲线图 （n=6， xs） 。 0076 下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。 具体实施方式 0077 实施例 1 ： 所述双层肠溶片剂包含非布索坦 60g、 布洛芬 40g、 微晶纤维素 120g、 乳 糖 35g、 交联羧甲基纤维素钠 16g、 硬脂酸镁 2g、 淀粉 45g 和微粉硅胶 3g。将 60g 非布索坦 过 80 目筛， 与 120g 微晶纤维素、 35g 乳糖、 7g 交联羧甲基纤维素钠混合均匀， 加入纯化水适 量制软材， 过 18 目筛网制粒， 70干燥， 过 18 目筛整粒， 加入 2g 硬脂酸镁和 9g 交联羧甲基 纤维钠， 混合均匀 ； 。
31、取40g布洛芬与45g淀粉、 2g微粉硅胶混匀， 加淀粉浆制成软材， 过18目 筛制粒， 颗粒于 60 65干燥， 取出， 冷却至室温， 过 18 目筛整粒， 加入 1g 微粉硅胶 ； 采用 双层压片机上述得到的混合物进行压片， 得双层素片 ； 将 10g 丙烯酸树脂 I 号用 230mL85% 乙醇溶液浸泡过夜溶解， 加入6mL邻苯二甲酸二乙酯、 6mL蓖麻油和5mL吐温-80研磨均匀， 另将过120目筛的滑石粉、 过120目筛的钛白粉及适量柠檬黄加入上述溶液研磨均匀， 即得 包衣液 ； 取双层素片置包衣锅内， 片床温度控制在 40 50， 转速为 30 40 转 / 分， 将配 制好的包衣。
32、溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表面， 使包衣片增重为 2% 4%， 将包好的肠 溶衣片置 30 40烘箱内干燥 3 4 小时， 即得。 0078 实施例 2 ： 所述双层肠溶片剂包含非布索坦 90g、 布洛芬及其药学上可接受的盐 10g、 微晶纤维素 165g、 乳糖 60g、 交联羧甲基纤维素钠 27g、 硬脂酸镁 3g、 淀粉 10g 和微粉硅 胶 1g。将 90g 非布索坦过 80 目筛， 与 165g 微晶纤维素、 60g 乳糖、 12g 交联羧甲基纤维素钠 混合均匀， 加入纯化水适量制软材， 过 18 目筛网制粒， 70干燥， 过 18 目筛整粒， 加入 3g 硬 说 明 书 CN 。
33、102973530 A 8 7/7 页 9 脂酸镁和15g交联羧甲基纤维钠， 混合均匀 ； 取10g布洛芬及其药学上可接受的盐与10g淀 粉、 0.5g 微粉硅胶混匀， 加淀粉浆制成软材， 过 18 目筛制粒， 颗粒于 60 65干燥， 取出， 冷却至室温， 过 18 目筛整粒， 加入 0.5g 微粉硅胶 ； 采用双层压片机上述得到的混合物进行 压片， 得双层素片 ； 将 20g 丙烯酸树脂号用 460mL85% 乙醇溶液浸泡过夜溶解， 加入 12mL 邻苯二甲酸二乙酯、 12mL 蓖麻油和 10mL 吐温 -80 研磨均匀， 另将过 120 目筛的滑石粉、 过 120 目筛的钛白粉及适量柠檬。
34、黄加入上述溶液研磨均匀， 即得包衣液 ； 取双层素片置包衣 锅内， 片床温度控制在4050， 转速为3040转/分， 将配制好的包衣溶液用喷枪连续 喷雾于转动的片子表面， 使包衣片增重为 2% 4%， 将包好的肠溶衣片置 30 40烘箱内 干燥 3 4 小时， 即得。 0079 实施例 3 ： 所述双层肠溶片剂包含非布索坦 50g、 酮洛芬 25g、 阿司匹林 25g、 微晶 纤维素 95g、 乳糖 20g、 交联羧甲基纤维素钠 10g、 硬脂酸镁 1g、 淀粉 60g 和微粉硅胶 4g。将 50g非布索坦过80目筛， 与95g微晶纤维素、 20g乳糖、 4g交联羧甲基纤维素钠混合均匀， 加 。
35、入纯化水适量制软材， 过 18 目筛网制粒， 70干燥， 过 18 目筛整粒， 加入 1g 硬脂酸镁和 6g 交联羧甲基纤维钠， 混合均匀 ； 取 25g 酮洛芬、 25g 阿司匹林与 60g 淀粉、 2g 微粉硅胶混匀， 加淀粉浆制成软材， 过18目筛制粒， 颗粒于6065干燥， 取出， 冷却至室温， 过18目筛整 粒， 加入 2g 微粉硅胶 ； 采用双层压片机上述得到的混合物进行压片， 得双层素片 ； 将 5g 丙 烯酸树脂II号用120mL的85%乙醇溶液浸泡过夜溶解， 加入3mL邻苯二甲酸二乙酯、 3mL蓖 麻油和 2.5mL 吐温 -80 研磨均匀， 另将过 120 目筛的滑石粉、 过 120 目筛的钛白粉及适量柠 檬黄加入上述溶液研磨均匀， 即得包衣液 ； 取双层素片置包衣锅内， 片床温度控制在 40 50， 转速为 30 40 转 / 分， 将配制好的包衣溶液用喷枪连续喷雾于转动的片子表面， 使 包衣片增重为 2% 4%， 将包好的肠溶衣片置 30 40烘箱内干燥 3 4 小时， 即得。 说 明 书 CN 102973530 A 9 1/1 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 102973530 A 10 。