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1、(10)申请公布号 CN 103864661 A (43)申请公布日 2014.06.18 CN 103864661 A (21)申请号 201410128850.X (22)申请日 2014.04.01 C07D 207/34(2006.01) (71)申请人 湖南华腾制药有限公司 地址 410205 湖南省长沙市长沙高新开发区 文轩路27号麓谷钰园C2幢N单元1308 号 (72)发明人 陈芳军 邓泽平 (54) 发明名称 一种2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺 (57) 摘要 本发明公开了一种2-氨基-3-氰基吡咯衍生 物的合成工艺， 以丙二腈、 苯甲醛、 氨基乙醛缩二 甲醇为起始原。
2、料， 经过还原胺化、 闭环、 氨基衍生 化、 脱苄得到目标产物， 该类化合物具有潜在的生 物活性。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103864661 A CN 103864661 A 1/2 页 2 1.一种制备2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的方法， 其特征是以丙二腈、 苯甲醛、 氨基乙醛 缩二甲醇为起始原料， 经过还原胺化、 闭环、 氨基衍生化、 脱苄得到目标产物 6， 合成路线如 下。 2. 根据权利要求 1 的方法， 其特征。
3、为所述的 4 步反应是， （1） 以氨基乙醛缩二甲醇与苯甲醛为起始原料， 经还原胺化反应得到 4 ； （2） 把 4 与丙二腈发生闭环反应， 得到 2 ； （3） 把 2 与 M 反应得到 5 ； 其中， M 为 C1-8的卤代烷、 C1-8的饱和卤代环烷烃、 C1-8的不饱和卤代环烷烃、 C1-8的芳香 族化合物、 酯、 酰氯、 酰溴 ； R 为 C1-8的烷基、 C1-8的饱和环烷烃基、 C1-8的不饱和环烷烃基、 C1-8 的芳香基、 酰基。 （4） 把 5 与相应的脱苄基试剂进行反应， 得到 6。 3.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于,所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二 。
4、甲氧基乙胺所用的还原试剂选自硼氢化锂、 硼氢化钠、 硼氢化钾、 氢化锂铝、 氰基硼氢化钠、 三乙酰氧基硼氢化钠、 钯碳 - 氢气中的一种或几种的混合物 ； 所述的闭环反应制备 1- 苄 基 -2- 胺基 -3- 氰基吡咯所用的催化剂选自盐酸、 硫酸、 对甲苯磺酸、 吡啶、 4- 二甲胺基吡 啶中的一种或几种的混合物 ； 所述的衍生化反应如氨基的烷基化、 环烷基化、 不饱和环烷基 化、 芳香基化、 酰化反应所用的碱选自氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 碳酸钠、 碳酸钾、 三乙 胺、 碳酸氢钠、 吡啶、 三异丙基胺、 碳酸氢钾中的一种或几种的混合物 ； 所述的脱苄基反应所 权 利 要 求 书 C。
5、N 103864661 A 2 2/2 页 3 用的脱苄基试剂 5% 钯碳 - 氢气、 10% 钯碳 - 氢气、 氢氧化钯碳 - 氢气、 锂、 钠、 钾中的一种或 几种的混合物。 4. 根据权利要求 1-2 的方法， 其特征在于， 所述的还原胺化反应制备 N- 苄基 -2,2- 二 甲氧基乙胺所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲 苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物 ； 所述的 闭环反应制备 1- 苄基 -2- 胺基 -3- 氰基吡咯所用的溶剂选自二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙 酯、 四氢呋。
6、喃、 甲苯、 四氢呋喃、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物 ； 所述的衍生化反应如氨基的烷基化、 环烷基 化、 不饱和环烷基化、 芳香基化、 酰化反应所用的溶剂选自甲醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢 呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯、 邻二甲苯、 对二甲苯、 间二甲苯、 N,N- 二甲基甲 酰胺、 N,N- 二甲基乙酰胺中的一种或几种的混合物 ； 所述的脱苄基反应所用的溶剂选自甲 醇、 乙醇、 正丙醇、 异丙醇、 四氢呋喃、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 乙酸乙酯、 甲苯、 邻二甲苯、 对二 甲苯。
7、、 间二甲苯中的一种或几种的混合物。 5.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于,所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二 甲氧基乙胺的反应温度是 0溶剂的回流温度 ; 所述的闭环反应制备 1- 苄基 -2- 胺 基 -3- 氰基吡咯反应温度是 0 - 溶剂的回流温度 ； 所述的衍生化反应如氨基的烷基化、 环 烷基化、 不饱和环烷基化、 芳香基化、 酰化反应的温度是 0 - 溶剂的回流温度 ； 所述的脱苄 基反应的反应温度是 0 - 溶剂的回流温度。 6.根据权利要求1-2的方法， 其特征在于,所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二 甲氧基乙胺的反应温度是室温 ; 所述的闭环反应制备 1。
8、- 苄基 -2- 胺基 -3- 氰基吡咯反应 温度是室温至溶剂回流温度 ； 所述的衍生化反应如氨基的烷基化、 环烷基化、 不饱和环烷基 化、 芳香基化、 酰化反应温度是室温 ； 所述的脱苄基反应的反应温度是室温。 权 利 要 求 书 CN 103864661 A 3 1/3 页 4 一种 2- 氨基 -3- 氰基吡咯衍生物的合成工艺 技术领域 0001 本发明涉及吡咯衍生物的新型制备方法， 特别涉及2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的 一种合成工艺。 技术背景 0002 化合物 2- 氨基 -3- 氰基吡咯衍生物， 结构式为 ： 0003 0004 其中， R 为 C1-8的烷基、 C1-8的饱和环。
9、烷烃基、 C1-8的不饱和环烷烃基、 C1-8的芳香基、 酰基。 0005 吡咯衍生物广泛地存在于整个自然界。在生物体的发育、 生长、 能量贮存和转换、 生物之间的各种信息传递和自身防御， 乃至死亡腐烂等各个过程的化学作用物质中， 几乎 无不有吡咯衍生物的参与。可以说吡咯衍生物是生命过程的一个重要因素。吡咯本身是于 1858 年第一次从骨焦油中分馏出来的。天然存在的、 具有生物活性的吡咯衍生物的数量也 是非常庞大的。 如烷基取代吡咯、 卤代吡咯、 吡咯醛、 酮、 酸及其酯， 以及羟甲基、 羟乙基吡咯 等。 这些化合物一般都是比较小的分子， 但却具有很强的生物活性或由特殊作用， 如有特殊 的药效。
10、或可用做香料等。 0006 近二十年来， 人们在研究海洋生物过程中发现了各种卤代吡咯， 其中绝大多数都 具有抗菌作用， 例如从海洋细菌中得到的溴代吡咯衍生物是具有抗真菌活性的化合物 ； 从 假单胞菌铜绿中得到的藤黄绿脓菌素也是一种有效的抗菌素。另外， 在昆虫研究过程中同 样发现了一些吡咯衍生物， 例如切叶蚁激素。同样， 人们在植物体内也发现一些吡咯衍生 物， 最重要的化合物是绿色植物光合作用催化剂叶绿素。再者， 人们在动物体内也发 现了一些吡咯衍生物， 最重要的化合物是动物血液中输送氧和二氧化碳的载体血红蛋 白。 0007 由于许多吡咯化合物都具有生物活性， 而且许多药物的分子结构中都含有吡咯。
11、 环， 因此吡咯化合物的应用非常广阔， 研究其合成方法对于新药研发具有非常重要的作用。 发明内容 0008 本发明公开了一类2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺， 以丙二腈、 苯甲醛、 氨 基乙醛缩二甲醇为起始原料， 经过还原胺化、 闭环、 氨基衍生化、 脱苄得到目标产物， 合成路 线如图 1 所示。合成步骤如下 ： 0009 （1） 以氨基乙醛缩二甲醇与苯甲醛为起始原料， 经还原胺化反应得到 4 ； 0010 说 明 书 CN 103864661 A 4 2/3 页 5 0011 （2） 把 4 与丙二腈发生闭环反应， 得到 2 ； 0012 0013 （3） 把 2 与 M 反应得到 5。
12、 ； 0014 0015 其中， M 为 C1-8的卤代烷、 C1-8的饱和卤代环烷烃、 C1-8的不饱和卤代环烷烃、 C1-8的 芳香族化合物、 酯、 酰氯、 酰溴 ； R 为 C1-8的烷基、 C1-8的饱和环烷烃基、 C1-8的不饱和环烷烃 基、 C1-8的芳香基、 酰基。 0016 （4） 把 5 与相应的脱苄基试剂进行反应， 得到 6。 0017 0018 在一优选的实施方式中， 所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺所 用的还原试剂选自硼氢化钠 ； 所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯所用的催 化剂选自硫酸 ； 所述的衍生化反应如氨基的烷基化、 环烷基化。
13、、 不饱和环烷基化、 芳香基化、 酰化反应所用的碱选自氢氧化钠 ； 所述的脱苄基反应所用的脱苄基试剂 10% 钯碳 - 氢气。 0019 在一优选的实施方式中， 所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺所 用的溶剂选自甲苯和甲醇 ； 所述的闭环反应制备1-苄基-2-胺基-3-氰基吡咯所用的溶剂 选自四氢呋喃 ； 所述的衍生化反应如氨基的烷基化、 环烷基化、 不饱和环烷基化、 芳香基化、 酰化反应所用的溶剂选自二氯甲烷 ； 所述的脱苄基反应所用的溶剂选自甲醇。 0020 在一优选的实施方式中， 所述的还原胺化反应制备N-苄基-2,2-二甲氧基乙胺的 反应温度是室温至溶剂回流温度 ; 。
14、所述的闭环反应制备 1- 苄基 -2- 胺基 -3- 氰基吡咯反 应温度是室温 ； 所述的衍生化反应如氨基的烷基化、 环烷基化、 不饱和环烷基化、 芳香基化、 酰化反应温度是室温 ； 所述的脱苄基反应的反应温度是室温。 0021 本发明涉及2-氨基-3-氰基吡咯衍生物的合成工艺， 目前没有其他相关专利文献 报道。 附图说明 0022 图 1 是 2- 氨基 -3- 氰基吡咯衍生物的合成路线图。 0023 下面通过实施例对本发明作进一步的描述， 这些描述并不是对本发明内容作进一 说 明 书 CN 103864661 A 5 3/3 页 6 步的限定。本领域的技术人员应理解， 对本发明的技术特征所。
15、作的等同替换， 或相应的改 进， 仍属于本发明的保护范围之内。 0024 具体实施例方式 0025 实施例 1 0026 (1)N- 苄基 -2,2- 二甲氧基乙胺的合成 0027 把100g氨基乙醛缩二甲醇与146g苯甲醛加入到2.5L甲苯中， 加热搅拌回流16小 时 , 浓缩， 把剩余物溶解到 1.8L 甲醇中， 缓慢分批加入 45g 硼氢化钠， 室温搅拌 5 小时， 加 入饱和氯化铵溶液， 再用乙酸乙酯进行萃取， 分液、 干燥、 浓缩即得到162g N-苄基-2,2-二 甲氧基乙胺 , 粗品无需纯化直接用于下一步反应。 0028 (2)1- 苄基 -2- 胺基 -3- 氰基吡咯的合成 0。
16、029 把 160g N- 苄基 -2,2- 二甲氧基乙胺、 72g 丙二腈加入到 1.5L 四氢呋喃中， 加入 20ml 硫酸， 室温搅拌 24 小时， 加入碳酸钾和水， 萃取分液， 收集有机相， 分液、 干燥、 浓缩， 剩 余物上硅胶柱分离得到 138g1- 苄基 -2- 胺基 -3- 氰基吡咯。 0030 (3)1- 苄基 -2-（乙酰基） 胺基 -3- 氰基吡咯的合成 0031 135g1- 苄基 -2- 胺基 -3- 氰基吡咯加入到 1.4L 二氯甲烷中， 加入 83g 醋酸酐， 室 温搅拌过夜， 停止反应， 把反应液倒入到冰水中， 萃取分液， 收集有机相， 分液、 干燥、 浓缩， 。
17、剩余物上硅胶柱分离得到 149g1- 苄基 -2-（乙酰基） 胺基 -3- 氰基吡咯。 0032 (4)2-（乙酰基） 胺基 -3- 氰基吡咯的合成 0033 把 145g1- 苄基 -2-（乙酰基）胺基 -3- 氰基吡咯加入到 1L 无水甲醇中， 再加 入 10g10% 钯碳， 通入氢气， 室温搅拌 8 小时， 过滤， 母液浓缩， 剩余物上硅胶柱分离得到 46g2-（乙酰基） 胺基 -3- 氰基吡咯。 0034 H1-NMR(CDCl3,400M):9.85(1H,brs),6.45 6.43(1H,d),6.36 6.34(1H,d),5. 68(1H,m),2.10(3H,m)。 说 明 书 CN 103864661 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103864661 A 7 。