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1、(10)申请公布号 CN 102935073 A (43)申请公布日 2013.02.20 CN 102935073 A *CN102935073A* (21)申请号 201210531835.0 (22)申请日 2012.12.12 A61K 9/20(2006.01) A61K 31/64(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61P 3/10(2006.01) (71)申请人 石药集团中诺药业 （石家庄） 有限公 司 地址 050041 河北省石家庄市长安区丰收路 47 号 (72)发明人 王蓓 朱亚芳 杜淑朋 张小幸 (54) 发明名称 一种格列美脲分散片及其制备。
2、方法 (57) 摘要 本发明公开了一种格列美脲分散片， 其处方 中包含的填充剂乳糖过至少 150 目筛后， 主药格 列美脲无需进行微粉化处理， 其 15 分钟时的溶出 度即能达到 90% 以上， 各项指标均符合药用标准， 且稳定性良好。本发明还公开了该分散片的制备 方法， 对设备无特殊要求， 操作简单， 适于工业化 生产应用。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1 页 2 1. 一种格列美脲分散片， 其特征在于， 处方组成为 ： 格列美脲、 乳糖、 其它药用辅料， 其 。
3、中乳糖使用时过至少 150 目筛。 2. 根据权利要求 1 所述的分散片， 其特征在于， 乳糖使用时过 150-200 目筛。 3. 根据权利要求 1 所述的分散片， 其特征在于， 乳糖用量占处方总量的重量百分比为 80-90%。 4. 根据权利要求 1 所述的分散片， 其特征在于， 其它药用辅料为崩解剂、 粘合剂、 润滑 剂。 5. 根据权利要求 4 所述的分散片， 其特征在于， 崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、 交联 羧甲基纤维素钠、 交联聚维酮、 羧甲淀粉钠、 微晶纤维素 ； 粘合剂选自聚维酮、 淀粉 ； 润滑剂 选自硬脂酸镁、 硬脂酸。 6. 根据权利要求 1 所述的分散片， 其特征在于。
4、， 每 1000 片中含格列美脲的重量为 1-2g。 7.根据权利要求6所述的分散片， 其特征在于， 每1000片的处方组成为 ： 格列美脲1g， 乳糖 83g， 交联聚维酮 2.5g， 聚维酮 0.45g， 微晶纤维素 9.55g， 交联羧甲基纤维素钠 3g， 硬 脂酸镁 0.5g， 其中乳糖过 150 目筛。 8.根据权利要求6所述的分散片， 其特征在于， 每1000片的处方组成为 ： 格列美脲2g， 乳糖 178g， 交联羧甲基纤维素钠 4g， 聚维酮 0.9g， 低取代羟丙基纤维素 5.1g， 微晶纤维素 8.3g， 硬脂酸镁 1.7g， 其中乳糖过 200 目筛。 9. 一种权利要求。
5、 1 所述分散片的制备方法， 其特征在于， 按如下步骤进行操作 ： a. 格列美脲原料粉碎过 60 目筛， 乳糖过至少 150 目筛， 其余辅料分别过 60 目筛， 粘合 剂配制成水溶液， 备用 ； b. 将处方量的格列美脲原料、 乳糖、 内加辅料置于湿法混合颗粒机中预混， 加入粘合 剂水溶液， 制软材， 制粒， 烘干， 整粒 ； c. 加入外加辅料， 总混， 压片， 即得格列美脲分散片。 10.根据权利要求9所述的制备方法， 其特征在于， 步骤b中内加辅料选自交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠 ； 步骤 c 中的外加辅料选自微晶纤 维素、 交联聚维酮、 低取。
6、代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁、 硬 脂酸。 权 利 要 求 书 CN 102935073 A 2 1/7 页 3 一种格列美脲分散片及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及一种药物制剂及其制备方法， 具体是指一种格列 美脲的分散片及其制备方法。 背景技术 0002 糖尿病是由于胰岛功能减退而引起碳水化合物代谢紊乱的代谢障碍性疾病， 患病 者不仅会受到疾病本身的困扰， 还常常因为其并发症而苦不堪言。 据有关资料统计， 糖尿病 引发的心、 脑、 肝、 肺、 肾、 眼、 肢体、 皮肤、 神经等急性或慢性的并发症达 80 多种， 严重影响 患者。
7、的日常生活， 给患者身心造成巨大痛苦。 0003 格列美脲是新型第三代磺脲类降糖药， 适用于单纯饮食控制和锻炼未能控制血糖 的型糖尿病患者。该药物通过作用于胰岛 B 细胞上的受体， 促进胰岛素分泌， 从而起到降 血糖作用。除具有刺激胰岛素分泌的作用外， 独立于胰岛素的胰外作用是格列美脲独特的 药理作用方式， 包括促进肌肉组织对外周葡萄糖的摄取， 减少肝脏内源性葡萄糖的产生等。 0004 由于格列美脲是一种多晶型化合物， 其晶体在水或乙醚中不溶， 在甲醇或乙醇中 极微溶解， 属于难溶性药物， 因此其溶出度一直是制剂需要解决的关键问题。 0005 中国专利 CN1739493 公开了一种格列美脲分。
8、散片及其制备方法， 该专利申请为了 改善格列美脲片剂溶出度低的状况， 制备了格列美脲的分散片。所述分散片每 1000 片由格 列美脲 0.1-10g、 交联聚维酮 2-100g、 羧甲基淀粉钠 0.5-100g、 预胶化淀粉 3-150g、 微晶纤 维素 3-200g 制成， 崩解剂重量为总片重的 5-40%。该专利申请所述分散片有效成分格列美 脲在 15 分钟时的溶出度仅能达到 50%， 溶出度达到 90% 以上所需时间大于 30 分钟， 溶出效 果并不十分理想。 0006 中国专利 CN101953809 公开了一种格列美脲分散片及其制法， 所述分散片每 1000 片由格列美脲 1.1-4。
9、.0g、 预胶化淀粉 19.0-76.0、 微晶纤维素 10.0-42.0g、 交联聚维酮 3.5-14.0g、 二氧化硅 0.7-2.8g、 硬脂酸镁 0.35-1.4g、 50% 乙醇水溶液适量制成。所述分散 片 45 分钟时的溶出度为 75%， 溶出效果差， 并且在其制备工艺中， 是将粘合剂溶于乙醇溶液 后使用， 这样不但会造成环境污染， 还会导致产品中残留有乙醇， 对患者造成一定程度的健 康损害。另外， 该专利申请中格列美脲分散片的制备工艺过程中采用等量递加法进行物料 混合， 操作繁琐， 不便于工业化生产应用。 0007 中国专利 CN102379855 公开了一种格列美脲分散片及其制。
10、备方法， 在该专利申请 中， 研究者为了提高格列美脲分散片的溶出度， 对活性成分格列美脲进行了微粉化处理， 控 制其粒径为 D50小于 3m， D90小于 10m。但由于微粉化过程一方面对设备要求很高， 生产 者需要高额的投入， 另一方面， 微粉化过程对人员操作水平的要求也很高， 操作过程中易产 生静电， 安全隐患较大， 而且操作不当容易导致原料由于摩擦生热出现杂质升高的现象， 造 成原料极大的浪费。另外， 该专利申请中格列美脲分散片的制备工艺过程中也采用了等量 递加法进行物料混合， 操作繁琐， 不便于工业化生产应用。 说 明 书 CN 102935073 A 3 2/7 页 4 发明内容 0。
11、008 本发明所要解决的技术问题是提供一种制备工艺简单、 溶出速度快、 溶出度在 90% 以上、 质量安全可靠、 适于药用的格列美脲分散片及其制备方法。 0009 本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案实现的。 0010 一种格列美脲分散片， 其处方组成为 ： 格列美脲、 乳糖、 其它药用辅料， 其中乳糖使 用时过至少 150 目筛。 0011 上述分散片， 乳糖使用时优选过 150-200 目筛。 0012 上述分散片， 乳糖用量占处方总量的 80-90%。 0013 上述分散片， 其它药用辅料为崩解剂、 粘合剂、 润滑剂。 0014 上述分散片， 崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、 交联羧。
12、甲基纤维素钠、 交联聚维 酮、 羧甲淀粉钠、 微晶纤维素 ； 粘合剂选自聚维酮、 淀粉 ； 润滑剂选自硬脂酸镁、 硬脂酸。 0015 上述分散片， 每 1000 片中含格列美脲的重量为 1-2g。 0016 上述分散片， 每 1000 片的处方组成优选为 ： 格列美脲 1g， 乳糖 83g， 交联聚维酮 2.5g， 聚维酮 0.45g， 微晶纤维素 9.55g， 交联羧甲基纤维素钠 3g， 硬脂酸镁 0.5g， 其中乳糖 过 150 目筛。 0017 上述分散片， 每 1000 片的处方组成优选为 ： ， 每 1000 片的处方组成为 ： 格列美脲 2g， 乳糖 178g， 交联羧甲基纤维素钠。
13、 4g， 聚维酮 0.9g， 低取代羟丙基纤维素 5.1g， 微晶纤维 素 8.3g， 硬脂酸镁 1.7g， 其中乳糖过 200 目筛。 0018 一种上述格列美脲分散片的制备方法， 按如下步骤进行操作 ： a. 格列美脲原料粉碎过 60 目筛， 乳糖过至少 150 目筛， 其余辅料分别过 60 目筛， 粘合 剂配制成水溶液， 备用 ； b. 将处方量的格列美脲原料、 乳糖、 内加辅料置于湿法混合颗粒机中预混， 加入粘合 剂水溶液， 制软材， 制粒， 烘干， 整粒 ； c. 加入外加辅料， 总混， 压片， 即得格列美脲分散片。 0019 上述制备方法， 步骤 c 中内加辅料选自交联聚维酮、 低。
14、取代羟丙基纤维素交联羧 甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠 ； 步骤 c 中的外加辅料选自微晶纤维素、 交联聚维酮、 低取代羟 丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠、 硬脂酸镁、 硬脂酸。 0020 上述制备方法中， 交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀 粉钠既可作为内加辅料使用， 也可作为外加辅料使用， 具体由实际处方组成而定。 0021 格列美脲为水难溶性药物， 在溶出介质中溶解度低， 所以溶出度是影响其制剂产 品质量的最显著的因素， 是产品质量考察的重要指标。 根据溶出度试验的漏槽条件可知， 使 用相同的溶出环境和溶出液体积， 2mg 产品的溶出度条件相较于 1。
15、mg 产品更为严格， 因此， 本发明格列美脲分散片溶出度考察试验主要围绕 2mg 规格产品而展开。 0022 本发明人在前期处方研究时， 实验结果显示多种崩解剂的不同配比制得的产品均 能水中迅速崩解分散， 达到合格的分散均匀性， 含量稳定， 崩解剂的种类以及配比对产品的 溶出度无显著影响。 0023 本发明人在对辅料种类进行调整时发现， 不同的填充剂制得的分散片溶出度有较 大差异， 选择合适的填充剂可以有效的促进格列美脲的溶出。 经分析后认为， 本发明所述格 列美脲分散片的规格小， 主药占片重的比例仅为 1% 左右， 除填充剂之外的其它辅料 （崩解 说 明 书 CN 102935073 A 4。
16、 3/7 页 5 剂、 粘合剂、 润滑剂） 使用较小的量即能实现其作用， 在此种情况下， 用量比例较大的填充剂 在辅料中占据了主导地位， 因而出现显著影响格列美脲溶出的现象。于是本发明人固定分 散片的主药、 崩解剂、 粘合剂和润滑剂的种类和用量， 使用不同种类的填充剂进行压片后测 定溶出度， 结果如表 1 所示 ： 表 1 。 0024 由表 1 中结果可知， 相较于预胶化淀粉、 蔗糖、 糊精、 山梨醇、 甘露醇， 乳糖具有显 著的促进格列美脲溶出的作用， 因此选择乳糖作为填充剂。 本发明人分析后认为， 由于格列 美脲是难溶性药物， 对水的亲和力差， 加入亲水性的乳糖可以驱散格列美脲原料粒子表。
17、面 的电荷， 改善其润湿性， 从而增加其溶出度。 0025 本发明人考虑到乳糖作为内加的填充剂， 其粒度也可能对溶出造成一定的影响， 因此选定不同粒度的乳糖做填充剂， 比较了其对格列美脲分散片溶出度的影响， 结果如表 2 所示 ： 表 2 。 0026 由表 2 中结果可知随着填充剂乳糖粒度的减小， 格列美脲分散片的溶出度逐渐增 大， 乳糖在150目和200目粒度时， 产品溶出度能达到90%以上， 増溶效果显著。 当乳糖粒度 说 明 书 CN 102935073 A 5 4/7 页 6 进一步减小时， 格列美脲分散片的溶出度并没有再随其继续增加， 同时考虑到过细的粒度 在工业化生产时耗时费工，。
18、 物料损耗大， 不便操作， 难以实现大规模生产， 因此选择 150-200 目的乳糖作为填充剂效果最佳。本发明人分析认为乳糖作为处方中大量使用的内加填充 剂， 粒度较细时容易与主药格列美脲混合均匀， 并能够与主药颗粒充分接触， 再依赖于乳糖 良好的亲水性， 更容易使主药得到溶解释放。 0027 随后本发明人对乳糖的用量进行了考察， 具体结果如表 3 所示 ： 表 3 。 0028 由表 3 中结果可以看出， 随着乳糖用量的增加， 溶出度也呈现增长趋势， 但当乳糖 量增大到一定限度后， 溶出度不再有明显的增长趋势。考虑到生产成本以及生产设备对片 厚片重的要求， 本发明选定乳糖的重量百分比为处方总。
19、量的 80-90%。 0029 考虑到格列美脲临床的实际应用情况， 本发明所述格列美脲分散片选定为两个规 格 ： 1mg 和 2mg。同时考虑到片剂生产中片重过小不利于控制片重差异等指标， 片重过大又 会增加生产成本， 本发明人结合实际生产设备和生产条件， 具体实施时 1mg 规格处方选用 75-100mg 片重， 2mg 规格处方选用 150-200mg 片重。同一处方比例在两种规格中均适用。 0030 本发明所述的格列美脲分散片通过选择特定的填充剂， 并进一步限定了内加填充 剂的粒度及用量， 从而实现了增加格列美脲溶出度的目的， 制备得到的格列美脲分散片 15 分钟时的溶出度能达到 90%。
20、 以上， 各项指标均符合药用标准， 质量安全可靠， 且稳定性良 好。 另外本发明所述格列美脲分散片的制备工艺简单， 对设备无特殊要求， 原辅料只用进行 粉碎过筛处理即可直接混匀， 无需进行微粉化， 也无需采用等量递加法， 简化了操作过程， 降低了生产成本， 更适于工业化生产应用。 具体实施方式 0031 下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。 0032 实施例 1 格列美脲分散片的制备 每 1000 片格列美脲分散片 （规格 ： 1mg） 含下列组分 ： 格列美脲1g 说 明 书 CN 102935073 A 6 5/7 页 7 乳糖83g 交联聚维酮2.5g 聚维酮0.45g。
21、 微晶纤维素9.55g 交联羧甲基纤维素钠3g 硬脂酸镁0.5g 总重100g 制备工艺 ： 格列美脲原料粉碎过80目筛， 乳糖过150目筛， 其余辅料过60目筛， 粘合剂 聚维酮配制成 3% 的水溶液， 备用。将处方量的格列美脲原料、 乳糖、 交联聚维酮， 置于湿法 混合颗粒机中预混， 加入粘合剂水溶液， 制软材。20 目制粒， 50烘干， 20 目整粒。加入外 加辅料 （微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 硬脂酸镁） ， 总混， 半成品检验， 压片， 包装。 0033 实施例 2 格列美脲分散片的制备 每 1000 片格列美脲分散片 （规格 ： 2mg） 含下列组分 ： 格列美脲2g 乳糖。
22、178g 交联羧甲基纤维素钠4g 聚维酮0.9g 低取代羟丙基纤维素5.1g 微晶纤维素8.3g 硬脂酸镁1.7g 总重200g 制备工艺 ： 格列美脲原料粉碎过 100 目筛， 乳糖过 200 目筛， 其余辅料过 60 目筛， 粘合 剂聚维酮配制成 3% 的水溶液， 备用。将处方量的格列美脲原料、 乳糖、 交联羧甲基纤维素 钠， 置于湿法混合颗粒机中预混， 加入粘合剂水溶液， 制软材。20 目制粒， 50烘干， 20 目整 粒。加入外加辅料 （低取代羟丙基纤维素、 微晶纤维素、 硬脂酸镁） ， 总混， 半成品检验， 压片， 包装。 0034 实施例 3 格列美脲分散片的制备 每 1000 片。
23、格列美脲分散片 （规格 ： 1mg） 含下列组分 ： 格列美脲1g 乳糖63g 低取代羟丙基纤维素3.25g 淀粉0.4g 微晶纤维素3.1g 羧甲淀粉钠3.5g 硬脂酸0.75g 总重75g 制备工艺 ： 格列美脲原料粉碎过 80 目筛， 乳糖过 150 目筛， 其余辅料过 60 目筛， 粘合 剂淀粉配制成 6% 的水溶液， 备用。将处方量的格列美脲原料、 乳糖、 低取代羟丙基纤维素， 置于湿法混合颗粒机中预混， 加入粘合剂水溶液， 制软材。24 目制粒， 50烘干， 24 目整粒。 加入外加辅料 （微晶纤维素、 羧甲淀粉钠、 硬脂酸） ， 总混， 半成品检验， 压片， 包装。 0035 实。
24、施例 4 格列美脲分散片的制备 每 1000 片格列美脲分散片 （规格 ： 2mg） 含下列组分 ： 格列美脲2g 乳糖148g 羧甲淀粉钠8g 淀粉0.8g 说 明 书 CN 102935073 A 7 6/7 页 8 交联聚维酮2.7g 低取代羟丙基纤维素7g 硬脂酸1.5g 总重170g 制备工艺 ： 格列美脲原料粉碎过 100 目筛， 乳糖过 200 目筛， 其余辅料过 60 目筛， 粘合 剂淀粉配制成 6% 的水溶液， 备用。将处方量的格列美脲原料、 乳糖、 羟甲淀粉钠置于湿法混 合颗粒机中预混， 加入粘合剂水溶液， 制软材。24 目制粒， 50烘干， 24 目整粒。加入外加 辅料 。
25、（交联聚维酮、 低取代羟丙基纤维素、 硬脂酸） ， 总混， 半成品检验， 压片， 包装。 0036 实施例 5 产品检测 为了考察本发明所述格列美脲分散片的质量， 本发明人对实施例 1-4 制备得到的产品 性状、 分散均匀性、 含量、 含量均匀度、 溶出度、 有关物质等项目进行了检测， 结果如表 4 所 示 ： 表 4 。 0037 由表 5 中结果可以看出， 实施例 1-4 制备得到的产品外观良好， 分散崩解迅速， 有 关物质的量低， 溶出度均在 90% 以上， 远高于质量标准的限度， 各项指标均符合药用要求， 显示了具有良好的质量属性。 其中， 各产品的含量均匀度良好， 证明直接用湿法混合。
26、颗粒机 混合物料的生产工艺可以保证产品均匀度的要求。 0038 注 ： 本发明所述产品溶出度检测采用 YHB06782010 标准。 0039 实施例 6 稳定性研究 为了考察产品的稳定性， 本发明人对实施例 1-4 制备得到的产品进行了加速试验。 0040 将上述各产品在上市包装下置加速条件 （40 2， 相对湿度 75%5%） 放置， 分 别于 0 个月、 1 个月、 2 个月、 3 个月、 6 个月末取样， 比较性状、 分散均匀性、 含量、 溶出度、 有 关物质等项目， 结果如表 5 所示 ： 表 5 说 明 书 CN 102935073 A 8 7/7 页 9 。 0041 由表 5 。
27、中结果可以看出， 经过 6 个月的加速试验， 按照实施例 1-4 制备得到的格列 美脲分散片各项指标均符合规定， 溶出度始终保持在 90% 以上， 且未出现明显下降， 有关物 质远低于质量标准的限度， 且无明显变化。表明格列美脲分散片质量稳定， 宜于长期放置， 能够满足生产、 贮藏以及临床用药的需求。 0042 综上所述， 本发明所述格列美脲分散片 15 分钟溶出度即能达到 90% 以上， 各项检 测指标均符合药用标准， 并且稳定性良好。 另外其制备工艺简单， 无需对主药格列美脲进行 微粉化处理， 无需采用等量递加法混合物料， 无需使用有机溶剂溶解粘合剂， 克服了现有技 术中存在的缺陷， 更有利于工业化生产应用。 说 明 书 CN 102935073 A 9 。