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1、(10)申请公布号 CN 102920722 A (43)申请公布日 2013.02.13 CN 102920722 A *CN102920722A* (21)申请号 201210485239.3 (22)申请日 2012.11.23 A61K 31/704(2006.01) A61P 27/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 27/02(2006.01) (71)申请人 广州花海药业股份有限公司 地址 510663 广东省广州市广州经济技术开 发区科学城揽月路 80 号广州科技创新 基地 C 区第六层 (72)发明人 吴智南 招翠微 梁福尧 周小忠 钟瑜 。
2、(74)专利代理机构 广州市越秀区海心联合专 利代理事务所 ( 普通合伙 ) 44295 代理人 黄为 (54) 发明名称 治疗眼底病的眼用制剂 (57) 摘要 本发明公开一种治疗眼底病的眼用制剂， 旨 在提供一种用于治疗眼底病， 具有治疗风险小， 疗 效确切快速， 使用方便， 生物效应维持时间长的 眼用制剂 ； 其技术要点包括下述质量百分比的组 分 ： 七叶皂苷钠 0.050.5% ； 缓冲液 04% ； 黏度调 节剂 0.051% ； 渗透压调节剂 02% ； 辅料 01% ； 余量为注射用水 ； 属于医药技术领域。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华。
3、人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 1/1 页 2 1. 一种治疗眼底病的眼用制剂， 其特征在于， 包括下述质量百分比的组分 ： 2. 根据权利要求 1 所述的治疗眼底病的眼用制剂， 其特征在， 包括下述质量百分比的 组分 ： 3.根据权利要求1或2任一所述的治疗眼底病的眼用制剂， 其特征在于， 所述的缓冲液 为硼酸 / 硼砂缓冲液或者乙酸 / 乙酸钠缓冲液或者磷酸氢二钠 / 磷酸二氢钠缓冲液或者碳 酸钠 / 碳酸氢钠缓冲液的其中之一。 4.根据权利要求1或2任一所述的治疗眼底病的眼用制剂， 其特征在于， 所述的黏度调 节剂为玻璃酸钠或者甲基纤维。
4、素或者卡波姆或者羟乙基纤维素或者羧甲基纤维素或者聚 乙烯醇或者羧甲基纤维素或者硫酸软骨素或羟丙基甲基纤维素的其中之一或它们的任意 组合。 5.根据权利要求1或2任一所述的治疗眼底病的眼用制剂， 其特征在于， 所述的渗透压 调节剂为氯化钠或者氯化钾或者葡萄糖或者磷酸盐或者枸橼酸盐的其中之一或它们的任 意组合。 6.根据权利要求1或2任一所述的治疗眼底病的眼用制剂， 其特征在于， 所述的辅料为 盐酸或者磷酸或者乙酸或者硫酸或者枸橼酸或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者壳聚糖或者 甘油或者聚乙二醇或者聚山梨醇酯 80 或者乙二胺四乙酸钠或者柠檬酸或者泊洛沙姆或者 聚乙烯吡咯烷酮或者透明质酸钠的其中之一或它们。
5、的任意组合。 7. 根据权利要求 1 所述的治疗眼底病的眼用制剂， 其特征在于， 所述的眼用制剂， 的制 剂为滴眼剂或眼用凝胶剂。 8. 根据权利要求 1 所述的治疗眼底病的眼用制剂， 其特征在于， 所述的眼用制剂的 pH 值为 6.08.0。 权 利 要 求 书 CN 102920722 A 2 1/7 页 3 治疗眼底病的眼用制剂 技术领域 0001 本发明涉及一种眼用制剂， 具体地说， 是一种治疗眼底病的眼用制剂， 属于医药技 术领域。 背景技术 0002 眼底病包括了视网膜、 脉络膜、 视神经及玻璃体的炎症、 肿瘤、 各类血管的病变、 各 种变性疾病及多系统疾病引起的眼部病变， 不仅种。
6、类繁多， 而且对视功能损害较大， 一种常 见危害性大的眼科疾病。目前常见而又严重影响视功能的眼底疾病有老年性黄斑病变、 视 网膜静脉阻塞、 糖尿病视网膜病变等。 0003 老年黄斑变性 （aging macular degeneration， AMD） 是最严重损害老年人视功能 的眼病之一。调查显示 AMD 的患病率约为 4.9 8.4， 随着年龄的增长， 发病率亦明显 地增高， 年龄在 70 岁以上患病率可达 40。其发病机制可能与慢性光损害、 基因突变、 黄 斑区脉络膜毛细血管的硬化和损害、 视网膜色素上皮衰老、 亚临床炎症和各种血管生长因 子增多 ( 如血管内皮生长因子等 ) 等因素有关。
7、。研究证实适当服用抗氧化剂和锌剂可以延 缓 AMD 的发生和发展。临床上主要采用以下方法治疗 AMD ： 中医中药治疗 ； 激光治疗 ； 抗血 管内皮生长因子 ； 手术治疗。 0004 视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion， RVO)是一种常见的眼底血管性疾病， 包括视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion， CRVO)和视网膜分支静脉阻 塞 (branch retinal vein occlusion， BRVO)。RVO 患者视力损害的主要并发于黄斑水肿和 视网膜新生血管引起的玻璃体积血及出现新生血管性青光眼。 临床上主要采用。
8、以下方法治 疗 RVO ： 病因和抗血栓治疗， 抗凝剂 ( 如肝素 )、 纤维蛋白溶解剂 ( 如尿激酶、 链激酶等 ) 低 分子右旋醣酐等， 视神经部位中央静脉减压术， 全身用皮质类固醇治疗， 复方血栓通和活血 化瘀中药， 全视网膜光凝术 (PRP)， 激光治疗， 动、 静脉鞘切开术， 视神经巩膜环切开术。 0005 糖尿病视网膜病变 (diabetic retinopathy， DR) 是糖尿病主要致盲的并发症。DR 的患病率是随着糖尿病病程的增长而增加的， 我国的住院调查显示糖尿病患者 DR 的患病 率已达 15 25。多数认为 DR 发生和发展与高血糖引起一系列的生化改变及细胞增殖 调控。
9、失常有关。临床上主要采用以下方法治疗 DR ： 全身治疗， 视网膜激光光凝， 玻璃体切割 手术。 0006 七叶皂苷钠是从七叶树科植物天师粟 (Aesculus Wilsonii Rehd) 的干燥成熟种 子中提取的一种含酯键的三萜皂苷， 为抗渗出及增加静脉张力药， 具有消肿、 抗炎和改善血 液循环的作用。 其在水中易溶， 在乙醇中微溶， 在稀盐酸溶液中极微溶解。作用机制是 ： 能 够促进皮质醇类化合物的分泌， 使皮质醇类化合物分泌增强， 可的松的血液浓度增高， 从而 起抗炎作用 ； 增加前列腺素 F2 的分泌， 而起抗渗出作用 ； 促使静脉组织选择性释放前列 腺素 F2， 而起增加静脉张力作。
10、用， 并具有促进淋巴回流作用 ； 并能清除体内自由基， 减轻 血管内皮细胞和其他组织细胞的损害 ； 改善组织微循环， 消除细胞内细胞水肿和扩张动脉， 改善微循环功能， 从而改善组织缺血、 缺氧 ； 促进静脉组织选择性释放 PGF2 而增加静脉 说 明 书 CN 102920722 A 3 2/7 页 4 张力， 加快静脉血回流 ； 并有保护血管壁的作用。 0007 临床上， 已有研究者单用七叶皂苷钠或与其他药物联用治疗中心性浆液性视网膜 脉络膜病变、 眼底出血、 眼球钝挫伤、 视神经损伤， 白内障等眼底疾病。 黑龙江省富锦市中心 医院眼科于 2006 年 1 月至 2009 年 12 月应用七。
11、叶皂苷钠联合银杏达莫， 静脉滴注治疗中 心渗出性脉络膜视网膜炎 41 例， 痊愈 15 例， 显效 17 例， 好转 6 例， 无效 3 例， 总有效率为 92.68%。 1 静脉滴注治疗中心渗出性脉络膜视网膜炎 41 例， 痊愈 15 例， 显效 17 例， 好转 6 例， 无效 3 例， 总有效率为 92.68%。天津市脑系科中心医院眼科 2000 年 11 月 2002 年 4 月 使用七叶皂苷钠静脉滴注治疗眼睑血肿和视网膜震荡患者， 疗效比地塞米松组明显加快。 2 0008 七叶皂苷钠静脉滴注不良反应临床报道较多， 主要不良反应有过敏反应、 过敏性 休克 ,致肝损害、 血尿和急性肾功能。
12、衰竭、 心动过缓、 静脉疼痛和静脉炎等。 应用眼用制剂， 药物可直达病灶， 减少药物使用量， 减少肝肾药物蓄积， 降低药物毒性 ； 避免接触黏膜、 肌肉 组织， 减少不良反应。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一种七叶皂苷钠的眼用制剂用于治疗眼底病， 具有治疗风 险小， 疗效确切快速， 使用方便， 生物效应维持时间长等优点。 0010 本发明的技术方案是这样的 ： 该治疗眼底病的眼用制剂， 包括下述质量百分比的 组分 ： 0011 0012 本发明的眼用制剂的优选方案， 包括下述质量百分比的组分 ： 0013 0014 进一步的， 上述的治疗眼底病的眼用制剂， 所述的缓冲液为硼酸 / 。
13、硼砂缓冲液或 说 明 书 CN 102920722 A 4 3/7 页 5 者乙酸 / 乙酸钠缓冲液或者磷酸氢二钠 / 磷酸二氢钠缓冲液或者碳酸钠 / 碳酸氢钠缓冲液 的其中之一。 0015 进一步的， 上述的治疗眼底病的眼用制剂， 所述的黏度调节剂为玻璃酸钠或者甲 基纤维素或者卡波姆或者羟乙基纤维素或者羧甲基纤维素或者聚乙烯醇或者羧甲基纤维 素或者硫酸软骨素或羟丙基甲基纤维素的其中之一或它们的任意组合。 0016 进一步的， 上述的治疗眼底病的眼用制剂， 所述的渗透压调节剂为氯化钠或者氯 化钾或者葡萄糖或者磷酸盐或者枸橼酸盐的其中之一或它们的任意组合。 0017 进一步的， 上述的治疗眼底病。
14、的眼用制剂， 所述的辅料为盐酸或者磷酸或者乙酸 或者硫酸或者枸橼酸或者氢氧化钠或者氢氧化钾或者壳聚糖或者甘油或者聚乙二醇或者 聚山梨醇酯 80 或者乙二胺四乙酸钠或者柠檬酸或者泊洛沙姆或者聚乙烯吡咯烷酮或者透 明质酸钠的其中之一或它们的任意组合。 0018 更进一步的， 上述的治疗眼底病的眼用制剂， 所述的眼用制剂， 的制剂为滴眼剂或 眼用凝胶剂 ； pH 值为 6.08.0。 0019 与现有技术相比， 本发明具有如下优点 ： 0020 1、 治疗眼底病的眼用制剂， 所述的眼底病为中心性浆液性视网膜脉络膜病变、 眼 底出血、 眼球钝挫伤、 视神经损伤， 白内障等病症， 应用范围广。 0021。
15、 2、 本发明具较好的角膜渗透能力， 延长与角膜组织的接触时间， 降低病患使用频 率， 避免血药浓度的剧烈变化， 安全性高。 0022 3、 本发明未添加有安全隐患的防腐剂， 安全、 无刺激性。 具体实施方式 0023 下面结合实施例， 对本发明做进一步的详细说明， 但不够成对本发明的任何限制， 任何人在本发明权利要求范围内所做的有限次的修改， 仍在本发明的权利要求保护范围 内。 0024 实施例 1 0025 0026 （1） 取已灭菌 （180下 2 小时） 的七叶皂苷钠 0.5g， 加注射用水适量， 溶解得溶液 a ； 0027 （2） 取硼酸 30g， 加入注射用水适量， 加热溶解得溶。
16、液 b ； 0028 （3） 取硼砂 10g， 加注射用水适量溶解得溶液 c ； 0029 （4） 将 a、 b、 c 混匀， 加氯化钠 20g， 加注射用水至 1000ml， 用 0.22m 滤过， 分装， 灭 菌， 即得本发明滴眼液。 说 明 书 CN 102920722 A 5 4/7 页 6 0030 实施例 2 0031 0032 （1） 取已灭菌 （180下 2 小时） 的七叶皂苷钠 5g， 加注射用水适量溶解得溶液 a ； 0033 （2） 取磷酸二氢钠 12g， 加入注射用水适量， 加热溶解得溶液 b ； 0034 （3） 取磷酸氢二钠 18g， 加注射用水适量溶解得溶液 c 。
17、； 0035 （4） 取甘油 10g 加入水适量， 再加羟丙甲基纤维素 10g， 研磨均匀， 放置一段时间 后， 加入溶液 b、 c， 自然润涨得凝胶 d; 0036 （5） 将溶液 a 加入凝胶 d 中， 搅拌， 加注射用水至 1000ml， 用 0.22m 滤过， 分装， 灭 菌， 即得本发明滴眼液。 0037 实验例 3 0038 0039 （1） 取已灭菌 （180下 2 小时） 的七叶皂苷钠 2g 和氯化钠 7g， 加注射用水适量溶 解， 得溶液 a ； 0040 （2） 玻璃酸钠加适量注射用水溶解完全， 得溶液 b ； 0041 （3） 将溶液 a 与溶液 b 混合均匀， 加注射用。
18、水至 1000ml， 用 0.22m 滤过， 分装， 灭 菌， 即得本发明滴眼液。 0042 实施例 4 0043 说 明 书 CN 102920722 A 6 5/7 页 7 0044 （1） 取已灭菌 （180下 2 小时） 的七叶皂苷钠 2.5g， 加注射用水适量溶解得溶液 a ； 0045 （2） 取卡波姆 2g、 聚乙烯醇 3g， 加适量注射用水， 使其充分溶胀， 得溶液 b ； 0046 （3） 将溶液 a 加入凝胶 d 中， 搅拌， 加入透明质酸钠 1g， 加注射用水至 800ml 左右， 混合均匀， 加枸橼酸适量调节 pH 至 7-8， 继续加注射用水至 1000ml， 用 0。
19、.22m 滤过， 分装， 灭菌， 即得本发明眼用凝胶剂。 0047 实施例 5 0048 0049 （1） 取已灭菌 （180下 2 小时） 的七叶皂苷钠 3g， 加注射用水适量溶解得溶液 a ； 0050 （2） 取硼酸 10g， 加入注射用水适量， 加热溶解得溶液 b ； 0051 （3） 取硼砂 10g， 加注射用水适量溶解得溶液 c ； 0052 （4） 取聚乙烯吡咯烷酮 1g， 加适量注射用水溶解， 使其充分溶胀， 得溶液 d; 0053 （5） 将溶液 a 加入凝胶 d 中， 搅拌， 加入泊洛沙姆 8g， 加注射用水至 800ml， 混合均 匀， 加氢氧化钠适量调节 pH 至 7-。
20、8， 继续加注射用水至 1000ml， 用 0.22m 滤过， 分装， 灭菌， 即得本发明眼用凝胶剂。 0054 实验例 1 局部用药刺激性试验 0055 实验动物 ： 新西兰兔， 体重 2.5kg 左右， 雌雄各半。 0056 1. 本发明滴眼剂单次给药对家兔眼刺激性试验 0057 选用体重为 2.0 2.5kg 家兔 8 只， 分为 2 组， 即本发明滴眼剂组及空白对照组， 每组 4 只。试验前 24 小时内对家兔双眼进行检查， 有眼睛刺激症状、 角膜缺陷和结膜损伤 的动物不能用于试验。每组每只家兔左、 右侧双眼均给药。本发明滴眼剂组动物左、 右眼滴 入受试药滴眼剂各 0.1ml， 然后轻。
21、合眼睑 10 秒 ； 空白对照组每只家兔左、 右眼滴入注射用生 理盐水各0.1ml。 给药后1、 2、 4、 24、 48和72小时用裂隙对家兔眼部进行检查， 观察角膜、 虹 膜有无异常 ； 结膜有无充血、 水肿等现象。 0058 结果显示 ： 单次给药， 家兔均未见眼结膜、 角膜、 眼险有充血、 水肿等现象， 表明本 发明滴眼剂单次给药， 对兔眼未见有刺激性反应。 0059 2. 本发明滴眼剂多次给药对家兔眼刺激性试验 0060 选用体重为 2.0 2.5kg 家兔 8 只， 分为 2 组， 即本发明滴眼剂组及空白对照组， 每组 4 只。试验前 24 小时内对家兔双眼进行检查， 有眼睛刺激症。
22、状、 角膜缺陷和结膜损伤 的动物不能用于试验。每组每只家兔左、 右侧双眼均给药。本发明滴眼剂组动物左、 右眼滴 说 明 书 CN 102920722 A 7 6/7 页 8 入受试药各 0.1ml， 然后轻合眼睑 10 秒 ； 空白对照组每只家兔左、 右眼滴入注射用生理盐水 各 0.1ml。每天给药 4 次， 连续给药 14 天。每天给药前以及最后一次给药后 1、 2、 4、 24、 48 和 72 小时用裂隙对家兔眼部进行检查， 观察角膜、 虹膜有无异常 ； 结膜有无充血、 水肿等现 象。 0061 结果显示 ： 多次给予本发明滴眼剂进行滴眼未见有刺激性反应， 说明其临床用药 方法安全。 0。
23、062 实验例 2 对家兔视网膜静脉阻塞的治疗作用 0063 实验动物 ： 新西兰兔， 体重2.5kg左右， 雌雄各半。 实验前排除全身性病变， 双眼屈 光介质和眼底检查均正常。 0064 动物模型及给药方法 ： 参照文献方法建立家兔实验性视网膜静脉阻塞模型。向家 兔滴美多丽滴眼液(0.5托比卡胺+0.5盐酸去氧肾上腺素)双眼散瞳， 左耳缘静脉注射 25乌拉坦 4 ml/kg 麻醉动物， 1丁卡因表面麻醉兔角膜。自耳缘静脉快速注射 20荧 光素钠注射液 (0.3ml/kg) 后立即固定兔于裂隙灯前， 安置三面镜。激光器指示光斑定位 于视盘双侧的静脉， 用倍频 Nd ： YAG 激光 ( 波长 。
24、532nm， 能量 750mw， 光斑直径 100m， 曝光时 间 0.1 s) 对视盘边缘的视网膜主干静脉进行照射， 照射时应从远端向近端照射， 照射距离 长约 1PD， 以血管明显变白变细， 以及有明显的远端静脉扩张时停止。 0065 将家兔随机分为 2 组， 每组病变的兔眼数不少于 10 只眼， 试验组给予本发明眼用 制剂， 每日 4 次， 每次 2 滴， 连续 7d， 停药后继续观察 3d， 空白组不给予任何药物。 0066 表 1 本发明眼用制剂对兔视网膜静脉阻塞的治疗作用 0067 0068 实验例 3 对家兔眼部黄斑变性的治疗作用 0069 实验动物 ： 新西兰兔， 体重2.5k。
25、g左右， 雌雄各半。 实验前排除全身性病变， 双眼屈 光介质和眼底检查均正常。 0070 动物模型及给药方法 ： 参照文献方法建立家兔实验性眼部黄斑变性模型。家兔用 美多丽眼液对左眼充分散瞳， 倍诺喜眼液表面麻醉后在全视网膜镜下用倍频激光 （波长 532 nm） 在视乳头髓线上方光凝 24 个点 (4x6)， 光斑间隔 50 m。光凝的激光能量为 700 mW， 光 说 明 书 CN 102920722 A 8 7/7 页 9 斑直径 75 m， 曝光时间 0.1 S。实验动物右眼未作任何处理。激光光凝后 2 h， 将 1过碘 酸钠溶液按 40 mg/kg 的剂量兔耳缘静脉缓慢注入。 0071 将家兔随机分为 2 组， 每组病变的兔眼数不少于 10 只眼， 分别给予本发明眼用制 剂 ( 试验组 )， 每日 4 次， 每次 2 滴， 连续 7d， 停药后继续观察 3d， 空白组不给予任何药物。 0072 表 2 本发明眼用制剂对兔眼部黄斑变性的治疗作用 0073 说 明 书 CN 102920722 A 9 。