对乙酰氨基酚泡腾颗粒及其鉴别方法.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102743366 A (43)申请公布日 2012.10.24 CN 102743366 A *CN102743366A* (21)申请号 201210245315.3 (22)申请日 2012.07.16 A61K 31/167(2006.01) A61K 9/46(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (71)申请人 海南新中正制药有限公司 地址 570216 海南省海口市南海大道 168 号 海口保税区 6 号厂房东 B 区 (72)发明人 刘全国 陈克领 (74)专利代理机构 杭州天勤知识产权代理有限 公司 33224 代理人 胡红娟 (。

2、54) 发明名称 对乙酰氨基酚泡腾颗粒及其鉴别方法 (57) 摘要 本发明公开了一种对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 由以下重量百分比的原料制成 ： 对乙酰氨基酚 2 7、 泡腾剂 5 30、 填充剂 65 86、 矫味剂 0.6 0.8和粘合剂余量 ； 泡 腾剂由酸剂和碱剂组成， 酸剂与碱剂的质量比为 1 1.7 ； 所述的酸剂为枸橼酸、 富马酸、 酒石酸中 的任意两种或三种 ； 所述的碱剂为碳酸氢钠。该 颗粒在水中溶解迅速、 形成澄清透明口感好的溶 液， 便于服用， 生物利用度高， 且鉴别项合格， 泡腾 效果好。本发明还公开了该对乙酰氨基酚泡腾颗 粒的鉴别方法， 操作简单且抗干扰效果好。 (51)I。

3、nt.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 12 页 1/2 页 2 1. 一种对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 由以下重量百分比的原料制成 ： 所述的泡腾剂由酸剂和碱剂组成， 酸剂与碱剂的质量比为 1 1.7 ； 所述的酸剂为枸橼酸、 富马酸、 酒石酸中的任意两种或三种 ； 所述的碱剂为碳酸氢钠。 2. 根据权利要求 1 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 其特征在于， 由如下重量百分比的 原料制成 ： 3.根据权利要求1或2所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 其特征在于， 所述的填充剂为乳 糖、 葡萄糖、 蔗糖、 甘。

4、露醇、 果糖、 糊精中的任意一种 ； 所述的粘合剂选用聚乙二醇的乙醇水溶液或乙醇水溶液 ； 所述的矫味剂选用阿斯巴坦、 甜菊素、 其它本领域常用的药用香精中的任意一种。 4.根据权利要求1或2所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 其特征在于， 所述的对乙酰氨基 酚、 填充剂、 泡腾剂的颗粒粒径均小于等于 80 目。 5. 根据权利要求 1 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 其特征在于， 由以下重量百分比的 原料制成 ： 6. 根据权利要求 1 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 其特征在于， 由以下重量百分比的 原料制成 ： 权 利 要 求 书 CN 102743366 A 2 2/2 页 3 7.根据权利要求。

5、16任一项所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒的鉴别方法， 其特征在于， 包括步骤 ： 取相当于对乙酰氨基酚 0.2g 的对乙酰氨基酚泡腾颗粒研细后， 加入 4g 钙的化合物或 是钙的组合物， 加乙醇 20ml 分次研磨至溶解， 过滤， 滤液蒸干所得的残渣进行如下鉴别 ： 1) 取残渣 50mg， 加水 5ml 溶解， 加三氯化铁试液， 即显蓝紫色 ； 2) 取残渣 0.1g， 加稀盐酸 5ml， 置于水浴中加热 40 分钟， 放冷， 取此溶液 0.5ml， 滴加亚 硝酸钠试液 5 滴， 摇匀， 用 3ml 水稀释后， 加碱性 - 萘酚试液 2ml， 振摇， 即显红色。 8. 根据权利要求 7 所述的鉴。

6、别方法， 其特征在于， 所述的钙的化合物选用氯化钙、 氢氧 化钙或者碳酸钙。 权 利 要 求 书 CN 102743366 A 3 1/12 页 4 对乙酰氨基酚泡腾颗粒及其鉴别方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种对乙酰氨基酚泡腾颗粒及其鉴别方法。 背景技术 0002 感冒是由很多不同类型的病毒引起的上呼吸道粘膜感染， 其主要症状为鼻塞、 打 喷嚏、 干咳、 轻微咽喉痛及发热等， 系统症状有周身不适、 头痛和肌痛等。 采用对症治疗促使 感冒的诸多症状缓解。由于还没有一种药物能够同时缓解并存的诸多症状， 因此有各种复 方制剂陆续上市。 这些复方制剂选用不同疗效的药物组。

7、成复方用于缓解同时存在的不同症 状。 如病人存在多种症状， 特别是在感冒初期， 则对症应用适宜的复方制剂比用几种单项药 物更为合适， 有时也更为经济。 0003 对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类镇痛解热药物。通过抑制环氧化酶， 提高痛阈产生镇 痛作用， 选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成， 导致外周血管扩展、 出汗而达到 解热作用， 其解热作用强度与阿司匹林相当， 但不会产生与阿司匹林及含阿司匹林产品有 关的副作用。 通过抑制前列腺素等的合成和释放， 提高痛阈而起到镇痛作用， 属于外周性镇 痛药， 作用较阿司匹林弱， 仅对轻、 中度疼痛有效。无明显抗炎作用。 0004 对乙酰氨基酚多与其他药物。

8、制成复方制剂使用， 如中国专利 ZL200810114574.6 中公开了一种对乙酰氨基酚、 伪麻黄碱和右美沙芬的复方缓释制剂， 该方法采用一部分活 性成分包于片芯或是丸芯， 剩余的包于包衣， 组成释放系统， 经过常规制备成常用的缓释制 剂。中国专利 ZL200810113698.2 中公开了一种对乙酰氨基酚、 伪麻黄碱的复方缓释制剂， 该方法采用一部分活性成分包于片芯或是丸芯， 剩余的包于包衣， 组成释放系统， 经过常规 制备成常用的缓释制剂。中国专利 ZL200410081361.X 中公开了一种小儿氨咖黄敏泡腾 颗粒， 由原料药和辅料制成， 原料药用量比例为 ： 对乙酰氨基酚 125， 。

9、咖啡因 7.5， 马来酸氯 苯那敏 0.5， 人工牛黄 5 ； 药物混合物与辅料的质量配比为 ： 药物混合物 10 80， 辅料 20 90； 该泡腾颗粒具有溶解快、 口感较好、 小儿易于接受等优点， 用于治疗小儿感冒 ； 其中， 酸性辅料和碱性辅料的质量比为 1 1 1.5 ； 该颗粒剂的辅料仅适用于对乙酰氨基 酚、 咖啡因、 马来酸氯苯那敏和人工牛黄特定组成的药物混合物， 用于其他药物时所得的药 物制剂的性能具有未知性。中国专利 ZL 200610048659.x 一种中药的新剂型， 既有泡腾片 特征、 又有分散剂特征的药物新剂型 ； 所述的泡腾分散片中各组分的重量百分比为 ： 药物 56。

10、0、 泡腾剂330、 崩解剂330、 亲水性药用辅料330、 矫味剂15； 该 泡腾分散片是一种遇水可产生气体， 并迅速崩解， 且分散均匀的片剂， 同时伴有气泡产生， 加速其崩解的新药物剂型 ； 这种剂型载药量较大， 有利于提高药物的分散均匀性、 溶出度和 生物利用度， 并具有易于口服， 用药量小等特点， 能充分发挥药物的疗效， 满足广大患者的 用药需求 ； 其中， 泡腾剂由酸剂和碱剂组成， 酸剂和碱剂的质量比为 0.8 1.4， 但其实施例 1 4 中列举的单一酸剂和单一碱剂质量比为 1 1.2 1.33。另外， 尽管以上两种泡腾 剂有诸多好的方面， 但也存在一些不足 ： 泡腾剂中的酸剂和碱。

11、剂不能同时与药物及其它辅 料混合， 需分开分步混合， 制备方法繁琐， 不利于规模化生产操作， 且制剂释放药物慢， 未能 说 明 书 CN 102743366 A 4 2/12 页 5 很好的发挥药物的疗效。 0005 现有的对乙酰氨基酚的鉴别方法主要为中国药典上公开的方法， 具体为 ： (1) 本 品的水溶液加三氯化铁试液， 即显蓝紫色。 (2)取本品约0.1g， 加稀盐酸5ml， 置水浴中加热 40 分钟， 放冷 ； 取 0.5ml， 滴加亚硝酸钠试液 5 滴， 摇匀， 用水 3ml 稀释后， 加碱性 - 萘酚试 液 2ml， 振摇， 即显红色。(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 (。

12、 光谱集 131 图 ) 一 致。 0006 中国药典上公开的对乙酰氨基酚泡腾片中对乙酰氨基酚的鉴别方法为 ： (1) 取本 品的细粉适量 ( 约相当于对乙酰氨基酚 0.5g)， 用乙醇 20ml， 分次研磨使对乙酰氨基酚溶 解， 滤过， 合并滤液， 蒸干， 残渣照对乙酰氨基酚项下的鉴别 (2) 项试验， 显相同的反应。(2) 在含量测定项下记录的色谱图中， 供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留 时间一致。 0007 中国药典上公开的对乙酰氨基酚颗粒中对乙酰氨基酚的鉴别方法为 ： 取本品适量 ( 约相当于对乙酰氨基酚 0.5g)， 用乙醇 20ml， 分次研磨使对乙酰氨基酚溶解， 。

13、滤过， 合并滤 液， 蒸干， 残渣照对乙酰氨基酚项下的鉴别 (1)、 (2) 项试验， 显相同的反应。 0008 中华人民共和国卫生部部标准 对对乙酰氨基酚泡腾颗粒剂鉴别有如下要求 ： 取 本品(对乙酰氨基酚泡腾颗粒剂)适量(约相当于对乙酰氨基酚0.2g)研细后， 用乙醇20mL 分次研磨使对乙酰氨基酚溶解， 滤过， 合并滤液， 蒸干， 所得的残渣进行如下鉴别 ： (1) 取残 渣约50mg， 加水5mL溶解， 加三氯化铁试液， 即显蓝紫色。 (2)取残渣约0.1g， 加稀盐酸5ml， 置水浴中加热 40 分钟， 放冷 ； 取 0.5ml， 滴加亚硝酸钠试液 5 滴， 摇匀， 用水 3ml 稀。

14、释后， 加 碱性 - 萘酚试液 2ml， 振摇， 即显红色。 0009 但上述鉴别方法在用于改进型对乙酰氨基酚制剂如对乙酰氨基酚泡腾颗粒时往 往会因多种干扰因素造成检测结果不准确， 因此建立一种适用于对乙酰氨基酚泡腾颗粒的 简单， 专属性强， 重现性好的鉴别方法十分重要。 发明内容 0010 本发明提供了一种鉴别项好、 溶解度好、 口感好、 成本低的对乙酰氨基酚泡腾颗 粒。 0011 本发明还提供了一种操作简单且抗干扰的对乙酰氨基酚泡腾颗粒中对乙酰氨基 酚的鉴别方法。 0012 一种对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 由以下重量百分比的原料制成 ： 0013 0014 优选， 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒，。

15、 由如下重量百分比的原料制成 ： 0015 说 明 书 CN 102743366 A 5 3/12 页 6 0016 所述的泡腾剂由酸剂和碱剂组成， 酸剂与碱剂的质量比为11.7。 本发明采用特 定酸碱比例的泡腾剂， 可避免酸碱在制粒过程中反应而粘连成块、 不易制粒烘干的缺陷。 同 时， 可保证对乙酰氨基酚酚羟基鉴别所需的中性环境。 0017 所述的酸剂为枸橼酸、 富马酸、 酒石酸中的任意两种或三种。 酸剂中各酸的比例可 为任意比。 0018 所述的碱剂选用碳酸氢钠。碳酸氢钠是弱碱性， 故溶解过程中会与酸剂反应产生 二氧化碳而起到泡腾的作用， 同时泡腾也可以起到助溶的作用， 与弱酸中和后还可以。

16、调节 溶液的 pH， 保证了对乙酰氨基酚酚羟基鉴别所需的中性环境。 0019 所述的填充剂选用乳糖、 葡萄糖、 蔗糖、 甘露醇、 果糖、 糊精中的任意一种。 0020 所述的粘合剂选用聚乙二醇的乙醇溶液或乙醇水溶液， 溶液的浓度、 聚乙二醇的 分子量本发明没有严格的限定。 0021 所述的矫味剂选用阿斯巴坦、 甜菊素、 其它本领域常用的药用香精中的任意一种。 0022 所述的对乙酰氨基酚、 填充剂、 泡腾剂的颗粒粒径均优选小于等于 80 目。选用粒 度较小的原料更利于物料的均匀混合， 以便制粒时能够得到均匀性更好的混合物， 进一步 提高颗粒物与粘合剂的混合物的稳定性及流动性。 0023 进一步。

17、优选， 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 由以下重量百分比的原料制成 ： 0024 0025 0026 或者， 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒， 由以下重量百分比的原料制成 ： 0027 说 明 书 CN 102743366 A 6 4/12 页 7 0028 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒的制备方法， 包括以下步骤 ： 0029 将对乙酰氨基酚、 填充剂、 泡腾剂分别粉碎过筛后与矫味剂混合均匀， 加入粘合剂 制成软材， 制湿颗粒 ； 将湿颗粒干燥， 整粒， 制得对乙酰氨基酚泡腾颗粒。 0030 所述的干燥的温度为 55 65， 所述的干燥的时间为 1 小时 3 小时。以上温 度与时间是最经济， 且干燥效。

18、果最好的， 酸剂在加热过程会挥发出来， 会与碱剂碳酸氢钠反 应产生二氧化碳， 导致最终出来的混合物变黄， 故本发明通过控制酸剂和碱剂的比例、 烘干 的温度和时间来避免这种情况， 再者温度小于 55时， 干燥的时间长， 且干燥后出来的颗粒 发黄 ； 而温度超过 65时， 物料粘连结块， 会粘住干燥用容器， 不易于设备清洗， 且干燥不 均匀， 不利于水分的测定， 给后续工序带来不便。 0031 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒用法用量 ： 将对乙酰氨基酚泡腾颗粒溶于水后服 用 ； 口服 12 岁以下儿童用量见下表 1 ： 0032 表 1 0033 0034 0035 所述的对乙酰氨基酚泡腾颗粒的鉴别方。

19、法， 包括步骤 ： 0036 取相当于对乙酰氨基酚 0.2g 的对乙酰氨基酚泡腾颗粒研细后， 加入 4g 钙的化合 物或是钙的组合物， 加乙醇 20ml 分次研磨至溶解， 过滤， 滤液蒸干所得的残渣进行如下鉴 别 ： 0037 1) 取残渣 50mg， 加水 5ml 溶解， 加三氯化铁试液， 即显蓝紫色 ； 0038 2) 取残渣 0.1g， 加稀盐酸 5ml， 置于水浴中加热 40 分钟， 放冷， 取此溶液 0.5ml， 滴 加亚硝酸钠试液 5 滴， 摇匀， 用 3ml 水稀释后， 加碱性 - 萘酚试液 2ml， 振摇， 即显红色。 0039 所述的钙的化合物选用氯化钙、 氢氧化钙或者碳酸钙。

20、， 具有更好的抗干扰效果。 说 明 书 CN 102743366 A 7 5/12 页 8 0040 所述的三氯化铁试液、 稀盐酸、 亚硝酸钠试液和碱性 - 萘酚试液均采用中国药 典上的方法配制。 0041 本发明具有如下优点 ： 0042 1) 本发明对乙酰氨基酚泡腾颗粒稳定安全， 服用时以液体的状态存在， 能迅速缓 解牙痛、 痛经、 因创伤引起的疼痛 ( 例如 ： 运动性损伤 )、 关节和韧带痛、 背痛、 头痛， 以及流 感引起的发热。 0043 2) 本发明通过酸碱的特定比例， 最终产品的泡腾效果好， 口感好， 鉴别项符合要 求。通过本发明可有效的改善最终产品的鉴别项、 含量， 口感， 。

21、泡腾效果， 以及溶化性。本 发明对乙酰氨基酚泡腾颗粒在水中溶解迅速、 形成澄清透明口感好的溶液， 便于服用， 生物 利用度高， 加水溶解后服用儿童的顺应性好， 起效快， 能够避免儿童吞咽固体药物而发生危 险。 0044 3) 本发明制备工艺简单， 可控， 无需要特殊的设备， 节约成本， 缩短工艺流程， 适于 工业化生产。 具体实施方式 0045 实施例 1 0046 将对乙酰氨基酚、 枸橼酸、 富马酸、 碳酸氢钠分别过 80 目筛， 蔗糖粉碎后过 80 目 筛， 备用。 0047 聚乙二醇的乙醇溶液 ： 称取 40ml 聚乙二醇 400， 乙醇适量， 将聚乙二醇溶入乙醇 中， 搅匀均匀即为聚乙。

22、二醇的乙醇溶液。 0048 称取以下处方量的原料 ： 0049 0050 1) 将对乙酰氨基酚 100g、 枸橼酸 16g、 富马酸 24g、 碳酸氢钠 68g、 蔗糖 1785g、 甜菊 素 15g 混合均匀， 加入聚乙二醇的乙醇溶液 80g 制成软材， 过筛制湿颗粒， 将湿颗粒均匀放 入烘箱 55， 干燥 1 小时， 整粒即得干颗粒备用。 0051 2) 将步骤 1) 的干颗粒置于混合机内， 混合十分钟， 检测中间体， 分装即得。 0052 实施例 2 0053 将对乙酰氨基酚、 枸橼酸、 富马酸、 碳酸氢钠分别过 80 目筛， 蔗糖粉碎后过 80 目 筛， 备用。 0054 聚乙二醇的乙。

23、醇溶液的配制同实施例 1。 说 明 书 CN 102743366 A 8 6/12 页 9 0055 称取以下处方量的原料 ： 0056 0057 0058 1) 将对乙酰氨基酚 500g、 枸橼酸 80g、 富马酸 120g、 碳酸氢钠 340g、 蔗糖 8925g、 甜 菊素75g混合均匀， 加入聚乙二醇的乙醇溶液395g制成软材， 过筛制湿颗粒， 将湿颗粒均匀 放入烘箱 55， 干燥 1 小时， 整粒即得干颗粒备用。 0059 2) 将步骤 1) 的干颗粒置于混合机内， 混合十分钟， 检测中间体， 分装即得。 0060 实施例 3 0061 将对乙酰氨基酚、 枸橼酸、 酒石酸、 碳酸氢钠。

24、分别过 80 目筛， 蔗糖粉碎后过 80 目 筛， 备用。 0062 聚乙二醇的乙醇溶液的配制同实施例 1。 0063 称取以下处方量的原料 ： 0064 0065 1) 将对乙酰氨基酚 100g、 枸橼酸 20g、 酒石酸 30g、 碳酸氢钠 85g、 蔗糖 1785g、 甜菊 素 15g 混合均匀， 加入聚乙二醇的乙醇溶液 80g 制成软材， 过筛制湿颗粒， 将湿颗粒均匀放 入烘箱 55， 干燥 1 小时， 整粒即得干颗粒备用。 0066 2) 将步骤 1) 的干颗粒置于混合机内， 混合十分钟， 检测中间体， 分装即得。 0067 实施例 4 0068 将对乙酰氨基酚、 枸橼酸、 酒石酸、。

25、 碳酸氢钠分别过 80 目筛， 蔗糖粉碎后过 80 筛， 备用。 0069 聚乙二醇的乙醇溶液的配制同实施例 1。 0070 称取以下处方量的原料 ： 说 明 书 CN 102743366 A 9 7/12 页 10 0071 0072 1) 将对乙酰氨基酚 500g、 枸橼酸 80g、 酒石酸 120g、 碳酸氢钠 340g、 蔗糖 8925g、 甜 菊素75g混合均匀， 加入聚乙二醇的乙醇溶液395g制成软材， 过筛制湿颗粒， 将湿颗粒均匀 放入烘箱 55， 干燥 1 小时， 整粒即得干颗粒备用。 0073 2) 将步骤 1) 的干颗粒置于混合机内， 混合十分钟， 检测中间体， 分装即得。。

26、 0074 对比例 1 0075 除了处方中未加富马酸， 其余的操作同实施例 1。 0076 对比例 2 0077 除了处方中未加富马酸， 其余的操作同实施例 2。 0078 对比例 3 0079 除了处方中未加酒石酸， 其余的操作同实施例 3。 0080 对比例 4 0081 除了处方中未加酒石酸， 其余的操作同实施例 4。 0082 对比例 5 0083 除了处方中枸橼酸、 富马酸总质量与碳酸氢钠质量之比为11(枸橼酸16g， 富马 酸 24g， 碳酸氢钠 40g)， 其余的操作同实施例 1。 0084 对比例 6 0085 除了处方中枸橼酸、 富马酸总质量与碳酸氢钠质量之比为11.5(枸。

27、橼酸16g， 富 马酸 24g， 碳酸氢钠 60g)， 其余的操作同实施例 1。 0086 将实施例 1 4 及对比例 1 6 分别制得的对乙酰氨基酚泡腾颗粒按中国药典 2010 年版二部附 I 制剂通则 IN、“对乙酰氨基酚泡腾片” 含量测定项及本发明的鉴别项测试 方法进行质量检验， 具体检验结果如表 2 ： 0087 表 2 说 明 书 CN 102743366 A 10 8/12 页 11 0088 0089 由以上的检验结果可知， 本发明对乙酰氨基酚泡腾颗粒各项指标符合颗粒剂项下 有关的各项规定 ( 中国药典 2010 年版二部附 I 制剂通则 IN)， 如流动性、 口感、 溶化性均符。

28、 合规定， 且鉴别项、 含量也符合规定， 实施例 1 4， 口感好， 而对比例 1 6， 口感微甜， 味 酸， 鉴别项， 泡腾效果也普遍不好， 故说明本发明制剂及方法的可靠性和可控性， 操作简单， 适合于工业化生产。 0090 实施例 5 0091 实施例 1 4 的中间体在采用 中华人民共和国卫生部部标准 的鉴别方法进行 实际检验过程中， 并未出现对应的显色现象。 0092 一、 影响因素 0093 (1) 溶液环境 pH 值 0094 酚羟基的三氯化铁呈色反应是经典的酚羟基鉴别试验。 对乙酰氨基酚与三氯化铁 呈色反应能生成蓝紫色络合物 ( 配位化合物 )。本鉴别试验适宜的 pH 值为 4-。

29、6， 在强酸性 溶液中配位化合物分解， 在强碱性溶液中， 铁离子首先生成氢氧化铁血红色沉淀， 而不与枸 橼酸络合反应。 说 明 书 CN 102743366 A 11 9/12 页 12 0095 (2) 辅料的影响 0096 按鉴别项下规定， 根据物质溶解性可以判断出 ： 大量溶解在乙醇溶液里的物质有 对乙酰氨基酚， 枸橼酸和富马酸， 枸橼酸和酒石酸， 甜菊素。枸橼酸可以与铁离子生成枸橼 酸铁的黄色络合物， 掩盖了铁离子与酚羟基生成的络合物的蓝紫色， 显示为黄绿色， 当浓度 达到一定程度时显示为墨绿色。 0097 当酸剂为富马酸和酒石酸中两种时采用 中华人民共和国卫生部部标准 记载的 对乙酰。

30、氨基酚泡腾颗粒剂鉴别方法进行鉴别时， 鉴别项 (1)， 可以检验出来， 而鉴别项 (2) 未检出来。 0098 二、 消除影响因素 0099 (1) 调节溶液的 pH 值较强的有机酸， 可以初步判定滤液酸性较大。 0100 取实施例 1 或 2 中的中间体 2g( 相当于对乙酰氨基酚 0.1g) 研细后， 加入 4g 氢氧 化钙， 混匀， 用 10mL 乙醇分次研磨， 使枸橼酸钙生成和对乙酰氨基酚溶解， 滤过， 合并滤液， 蒸干， 加水 10mL 溶解后， 用盐酸和氢氧化钠试液调节溶液 pH 值， 滴加三氯化铁。实施例 1 中间体结果如下表 3 所示。实施例 2 中间体结果与实施例 1 中间体。

31、结果一致。 0101 酚羟基的三氯化铁显色反应适宜的 pH 值为 4-6， 滤液中残留有大量的对乙酰氨基 酚， 枸橼酸， 富马酸， 甜菊素。其中枸橼酸含有三个羧基。 0102 溶液 pH 值变化对显色实验影响 0103 表 3 0104 0105 由表 3 可以看出， 调节溶液 pH 值并不能使显色反应出现预期的蓝紫色。可能的原 因是枸橼酸可以与铁离子生成枸橼酸铁的黄色络合物， 掩盖了铁离子与酚羟基生成的络合 物的蓝紫色， 而显黄绿色， 当浓度达到一定程度时显墨绿色。当溶液 pH 值达到 10 时， 铁离 子首先与氢氧根生成氢氧化铁血红色沉淀掩盖了对乙酰氨基酚与氯化铁生成的蓝紫色络 合物， 而。

32、显棕褐色。 0106 (2) 去除枸橼酸的影响 0107 取实施例 1 或 2 中的中间体 2g( 相当于对乙酰氨基酚 0.1g) 研细后， 加入 4g 氢氧 化钙， 混匀， 用 10mL 乙醇分次研磨， 使枸橼酸钙生成和对乙酰氨基酚溶解， 滤过， 合并滤液， 蒸干， 加水 10mL 溶解后， 滴加三氯化铁试液， 作为样品 1。 0108 取空白样品 ( 除了实施例 1 或 2 中处方中未加枸橼酸， 其他同实施例 1 或 2)2g 研 说 明 书 CN 102743366 A 12 10/12 页 13 细后， 加入 4g 氢氧化钙， 混匀， 用 10mL 乙醇分次研磨， 使溶解， 滤过， 合。

33、并滤液， 蒸干， 加水 10mL 溶解后， 滴加三氯化铁试液， 作为对照 1。 0109 取实施例1或2中的中间体2g(相当于对乙酰氨基酚0.1g)研细后， 混匀， 用10mL 乙醇分次研磨， 使对乙酰氨基酚溶解， 滤过， 合并滤液， 蒸干， 加水 10mL 溶解后， 滴加三氯化 铁试液， 作为对照 2。 0110 结果样品 1 显蓝紫色， 对照 1 显棕褐色， 对照 2 显墨绿色。 0111 可能原因是样品 1 除去了枸橼酸的影响。对照 1 直接除去枸橼酸的影响。对照 2 枸橼酸会与三氯化铁生成枸橼酸铁黄色络合物， 掩盖了本来三氯化铁和对乙酰氨基酚生成 络合物应有的蓝紫色而显黄绿色或墨绿色。。

34、 0112 三、 方法可行性探讨 0113 通过上述分析可以判断， 枸橼酸会对对乙酰氨基酚的酚羟基鉴别有影响， 因此解 决问题的关键是除去枸橼酸的同时不影响对乙酰氨基酚鉴别。 0114 拟定的办法是 ： 取实施例 1 或 2 中的中间体 2g( 相当于对乙酰氨基酚 0.1g) 研细 后， 加入 4g 氢氧化钙， 混匀， 用 10mL 乙醇分次研磨， 使枸橼酸钙生成和对乙酰氨基酚溶解， 滤过， 合并滤液， 蒸干， 加水 10mL 溶解后， 滴加三氯化铁试液。结果显蓝紫色。 0115 对乙酰氨基酚的酚羟基氧化后生成羧基， 羧基会与钙离子生成红色络合物钙铁红 素， 因此氢氧化钙的加入不会对酚羟基鉴别。

35、本身造成影响。 枸橼酸为强的有机酸， 氢氧化钙 首先与枸橼酸反应生成枸橼酸钙， 枸橼酸钙在乙醇溶液中首先沉淀出来。从而排除了枸橼 酸与三氯化铁生成黄色络合物枸橼酸铁而干扰显色结果。同时氢氧化钙能调节溶液的 pH 值至中性， 保证了对乙酰氨基酚酚羟基鉴别所需的中性环境。 0116 当酸剂为富马酸和酒石酸中两种时采用本发明对乙酰氨基酚泡腾颗粒剂鉴别方 法进行鉴别时， 鉴别项 (1) 和鉴别项 (2) 均可检出来。 0117 四、 鉴别方法的验证 0118 以实施例 1 的 2 份中间体， 编号分别为 20111001、 20111002， 以及实施例 2 的 1 份 中间体， 编号为 201110。

36、03， 作为样品。 0119 以原料对乙酰氨基酚作为对照品。 0120 将以上的三批样品及对照品按照以下的方法进行检验， 结果如下 ： 0121 取相当于对乙酰氨基酚0.2g的对乙酰氨基酚泡腾颗粒研细后， 加入4g氢氧化钙， 加乙醇 20ml 分次研磨至溶解， 过滤， 滤液蒸干所得的残渣进行如下鉴别 ： 0122 1) 取残渣 50mg， 加水 5ml 溶解， 加三氯化铁试液， 即显蓝紫色 ； 0123 2) 取残渣 0.1g， 加稀盐酸 5ml， 置于水浴中加热 40 分钟， 放冷， 取此溶液 0.5ml， 滴 加亚硝酸钠试液 5 滴， 摇匀， 用 3ml 水稀释后， 加碱性 - 萘酚试液 。

37、2ml， 振摇， 即显红色。 0124 表 4 对乙酰氨基酚鉴别结果 说 明 书 CN 102743366 A 13 11/12 页 14 0125 0126 实施例 6 0127 以实施例 1 的 2 份中间体， 编号分别为 20111001、 20111002， 以及实施例 2 的 1 份 中间体， 编号为 20111003， 作为样品。 0128 以原料对乙酰氨基酚作为对照品。 0129 将以上的三批样品及对照品按照以下的方法进行检验， 结果如下 ： 0130 取相当于对乙酰氨基酚0.2g的对乙酰氨基酚泡腾颗粒研细后， 加入4g氯化钙， 加 乙醇 20ml 分次研磨至溶解， 过滤， 滤液。

38、蒸干所得的残渣进行如下鉴别 ： 0131 1) 取残渣 50mg， 加水 5ml 溶解， 加三氯化铁试液， 即显蓝紫色 ； 0132 2) 取残渣 0.1g， 加稀盐酸 5ml， 置于水浴中加热 40 分钟， 放冷， 取此溶液 0.5ml， 滴 加亚硝酸钠试液 5 滴， 摇匀， 用 3ml 水稀释后， 加碱性 - 萘酚试液 2ml， 振摇， 即显红色。 0133 表 5 对乙酰氨基酚鉴别结果 0134 0135 0136 实施例 7 0137 除了用碳酸钙替代氯化钙之外， 其余操作同实施例 6。 0138 表 6 对乙酰氨基酚鉴别结果 说 明 书 CN 102743366 A 14 12/12 页 15 0139 0140 实施例 8 0141 以实施例 3 的 2 份中间体， 编号分别为 20111004、 20111005， 以及实施例 4 的 1 份 中间体， 编号为 20111006， 作为样品。 0142 以原料对乙酰氨基酚作为对照品。 0143 鉴别方法同实施例 6。 0144 表 7 对乙酰氨基酚鉴别结果 0145 说 明 书 CN 102743366 A 15 。