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1、(10)申请公布号 CN 104244981 A (43)申请公布日 2014.12.24 CN 104244981 A (21)申请号 201280069356.X (22)申请日 2012.12.10 11192912.1 2011.12.09 EP 12175404.8 2012.07.06 EP 61/578572 2011.12.21 US A61K 45/06(2006.01) A61K 38/26(2006.01) (71)申请人 诺和诺德 A/S 地址 丹麦鲍斯韦 (72)发明人 K. 劳恩 (74)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 林毅斌 梁谋。
2、 (54) 发明名称 GLP-1 激动剂 (57) 摘要 一种用于预防或治疗酒精中毒和药物成瘾的 方法, 所述方法包括向有需要的受试者给予治疗 上有效量的 GLP-1 激动剂。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2014.08.08 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2012/074896 2012.12.10 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2013/083826 EN 2013.06.13 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 22 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书22页 (10)。
3、申请公布号 CN 104244981 A CN 104244981 A 1/1 页 2 1. 一种用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的方法, 所述方法包括向有需要的受试者 给予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂。 2. 根据权利要求 1 的方法, 所述方法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂并同时或序贯地给予另一种治疗剂, 例如 a) 用于预防或治疗酒精中毒, 所述治疗剂选自 : a. 双硫仑、 氰胺钙、 纳曲酮、 纳美芬、 阿坎酸和苯二氮杂类例如地西泮 ; 或 b) 用于预防或治疗药物成瘾, 所述治疗剂选自 : a. 兴奋剂, 例如苯丙胺、 甲基苯丙胺、 可卡因和咖啡因 。
4、; b. 镇静剂和催眠药, 例如酒精、 巴比妥类和苯二氮杂类 ; c. 阿片和类阿片镇痛剂, 例如吗啡和可待因 ; d. 阿片制剂, 例如海洛因和全合成类阿片制剂, 例如美沙酮。 3.根据前述权利要求中任一项的方法, 其中所述GLP-1激动剂为GLP-1肽, 例如包含不 多于 15 个与 GLP-1(7-37) 相比经置换、 添加或缺失的氨基酸残基的 GLP-1 肽, 或者包含不 多于 10 个与 GLP-1(7-37) 相比经置换、 添加或缺失的氨基酸残基的 GLP-1 肽。 4. 根据前述权利要求中任一项的方法, 其中所述 GLP-1 激动剂 a) 为 DPPIV 保护的 GLP-1 肽 。
5、; b) 为经 DPPIV 稳定的 ; c) 在第 8 位上包含 Aib 残基。 5. 根据前述权利要求中任一项的方法, 其中所述 GLP-1 激动剂选自利拉鲁肽、 索马鲁 肽、 他司鲁肽、 阿必鲁肽和 dulaglitide, 例如利拉鲁肽。 6.根据前述权利要求中任一项的方法, 其中所述GLP-1激动剂具有在人中至少10小时 的体内血浆消除半寿期。 7. 根据前述权利要求中任一项的方法, 其中所述 GLP-1 激动剂具有慢性血浆暴露。 8. 根据前述权利要求中任一项的方法, 其中所述药物成瘾包括对选自以下药物的成 瘾 : 兴奋剂, 例如苯丙胺、 甲基苯丙胺、 可卡因和咖啡因 ; 镇静剂和催。
6、眠药, 例如酒精、 巴比 妥类和苯二氮杂类 ; 阿片和类阿片镇痛剂, 例如吗啡和可待因 ; 阿片制剂, 例如海洛因和 全合成类阿片制剂, 例如美沙酮。 9. 一种用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的 GLP-1 激动剂, 其中所述 GLP-1 激动剂 可如前述权利要求中任一项所定义。 10.一种根据权利要求9使用的GLP-1激动剂, 其中所述使用包括向有需要的受试者给 予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂并同时或序贯地给予另一种药物, 所述另一种药物任选如 权利要求 2 中所定义。 11. 一种药物组合物, 所述药物组合物包含用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的 GLP-1 激动剂, 其中所述 G。
7、LP-1 激动剂可如前述权利要求中所定义。 12. 一种根据权利要求 11 使用的药物组合物, 其中所述使用包括向有需要的受试者给 予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂并同时或序贯地给予另一种药物, 所述另一种药物任选如 权利要求 2 中所定义。 权 利 要 求 书 CN 104244981 A 2 1/22 页 3 GLP-1 激动剂 0001 本发明涉及 GLP-1 激动剂用于治疗和预防酒精中毒和药物成瘾的用途。 0002 发明背景 对酒精饮料强迫性和无节制的消耗可导致酒精中毒, 其中人具有对酒精的身体依赖性 并持续饮酒而不顾身体健康、 心理健康以及社会、 家庭或工作职责的问题。 即便没有。
8、酒精依 赖, 过量的酒精摄入 ( 酒精滥用 ) 亦可导致类似问题。 0003 在医学上认为酒精中毒和酒精疾病二者均为疾病。世界卫生组织估计, 全世界范 围内有 1.4 亿人酒精中毒。引发酒精中毒的生物学机制还未彻底了解, 但研究表明, 某些基 因可增加酒精中毒的风险。然而, 可能与酒精中毒有关的基因仍为未知的。 0004 酒精中毒被称为 “双重疾病” , 因为其包括心理和身体成分二者, 例如社会环境、 应 激、 心理健康、 家庭、 病史、 年龄、 种族和性别, 均影响所述病况的风险。 酒精几乎损害包括脑 在内的身体的各个器官。长期酒精滥用产生在脑化学结构上的改变, 其结果为例如耐受性 和身体依。
9、赖性。这些改变使得患有酒精中毒的人强迫性地不能戒酒, 并在该人戒酒时导致 戒酒综合征。慢性酒精滥用的累积毒性作用可引起医学问题和精神问题二者。 0005 药物 Antabuse( 双硫仑 ) 通过产生对酒精的急性敏感性来用于支持慢性酒精中 毒的治疗。酒精摄入之后, 在双硫仑的影响下, 血中乙醛的浓度增加至这样的水平, 其高于 酒精单独代谢时存在的水平。乙醛为 “宿醉” 症状的主要原因之一, 其导致对酒精摄入的消 极反应并使患者经历严重宿醉的效应, 包括例如心率加速、 呼吸短促、 恶心和呕吐等症状。 0006 纳曲酮为主要用于处理酒精依赖和类阿片依赖的类阿片受体拮抗剂。 其以作为盐 酸盐 ( 盐。
10、酸纳曲酮 ) 的一般形式销售。纳曲酮为类阿片受体的竞争性拮抗剂, 有效阻断内 啡肽和阿片制剂的作用。纳曲酮用于减少对酒精的嗜欲并促进戒瘾。酒精导致身体释放内 啡肽, 所述内啡肽转而释放多巴胺并激活报偿途径 ; 因此当纳曲酮在体内时, 来自消耗的愉 悦效应减少。 尽管一些患者使用口服制剂进展良好, 但缺点在于必须每日取用, 并且其嗜欲 变得无法抵抗的患者在重新滥用之前仅通过略过一次给药便可获得阿片欣快感。 0007 纳美芬可与酒精一起使用并且正在作为减少人对饮酒的嗜欲的方式而进行测试。 所述药物通过阻断由脑的类阿片受体调节的嗜欲机制来起效。 0008 除酒精之外, 已知药物亦导致成瘾。成瘾为主要。
11、的慢性神经生物学疾病, 遗传因 素、 社会心理学因素和环境因素影响其形成和表现。其特征在于包括下列的一种或多种在 内的行为 : 对药物使用的控制力受损、 不顾危害而强迫性使用、 持续使用以及嗜欲。 0009 已知导致成瘾的药物包括合法药物和非法药物二者以及处方药和非处方药。例 如, 已知下列药物导致成瘾 : 兴奋剂, 例如苯丙胺、 甲基苯丙胺、 可卡因和咖啡因 ; 镇静剂和 催眠药, 例如酒精、 巴比妥类和苯二氮杂类 ; 阿片和类阿片镇痛剂, 例如吗啡和可待因 ; 阿片制剂, 例如海洛因和全合成类阿片制剂, 例如美沙酮。 0010 心理咨询与康复中心耗时且昂贵, 并且有很大的复发风险。需要预防。
12、或治疗药物 和酒精的依赖和成瘾的方法。 0011 发明概述 在一个实施方案中, 本发明涉及用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的方法, 所述方 说 明 书 CN 104244981 A 3 2/22 页 4 法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂。在一个实施方案中, 本发明 涉及用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的 GLP-1 激动剂。在一个实施方案中, 本发明涉 及一种药物组合物, 所述药物组合物包含用于预防或治疗酒精中毒或药物成瘾的 GLP-1 激 动剂。 0012 发明详述 根据本发明, 提供用于预防或治疗酒精中毒的方法, 所述方法包括向有需要的受试者 给予治疗上有效量的。
13、 GLP-1 激动剂。 0013 根据本发明的又一个实施方案, 亦提供用于预防或治疗药物成瘾的方法, 所述方 法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂。 0014 根据本发明的又一个实施方案, 亦提供用于预防或治疗酒精中毒的方法, 所述方 法包括向有需要的受试者给予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂并同时或序贯地给予另一种 药物。 0015 在一个实施方案中, 其中所述治疗剂用于治疗酒精中毒并选自 : 双硫仑、 氰胺钙、 纳曲酮、 纳美芬、 阿坎酸和苯二氮杂类例如地西泮。 0016 根据本发明的又一个实施方案, 亦提供用于预防或治疗药物成瘾的方法, 所述方 法包括向有需要的。
14、受试者给予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂并同时或序贯地给予另一种 治疗剂。 0017 在一个实施方案中, 其中所述治疗剂用于治疗药物成瘾并选自 : 兴奋剂, 例如苯丙 胺、 甲基苯丙胺、 可卡因和咖啡因 ; 镇静剂和催眠药, 例如酒精、 巴比妥类和苯二氮杂类 ; 阿片和类阿片镇痛剂, 例如吗啡和可待因 ; 阿片制剂, 例如海洛因和全合成类阿片制剂, 例 如美沙酮。 0018 在一个实施方案中, 所述 GLP-1 激动剂为 GLP-1 肽。 0019 所述 GLP-1 肽适宜地包含式 (I) 的氨基酸序列 : 其中 Xaa7为 L- 组氨酸、 D- 组氨酸、 脱氨基 - 组氨酸、 2- 氨基。
15、 - 组氨酸、 - 羟基 - 组氨酸、 同组氨酸、 N- 乙酰基 - 组氨酸、 - 氟甲基 - 组氨酸、 - 甲基 - 组氨酸、 3- 吡啶基丙氨酸、 2- 吡啶基丙氨酸或 4- 吡啶基丙氨酸 ; Xaa8为 Ala、 Gly、 Val、 Leu、 Ile、 Lys、 Aib、 (1- 氨基环丙基 ) 甲酸、 (1- 氨基环丁基 ) 甲 酸、 (1- 氨基环戊基 ) 甲酸、 (1- 氨基环己基 ) 甲酸、 (1- 氨基环庚基 ) 甲酸或 (1- 氨基环辛 基 ) 甲酸 ; Xaa16为 Val 或 Leu ; Xaa18为 Ser、 Lys 或 Arg ; Xaa19为 Tyr 或 Gln ;。
16、 说 明 书 CN 104244981 A 4 3/22 页 5 Xaa20为 Leu 或 Met ; Xaa22为 Gly、 Glu 或 Aib ; Xaa23为 Gln、 Glu、 Lys 或 Arg ; Xaa25为 Ala 或 Val ; Xaa26为 Lys、 Glu 或 Arg ; Xaa27为 Glu 或 Leu ; Xaa30为 Ala、 Glu 或 Arg ; Xaa33为 Val 或 Lys ; Xaa34为 Lys、 Glu、 Asn 或 Arg ; Xaa35为 Gly 或 Aib ; Xaa36为 Arg、 Gly 或 Lys ; Xaa37为 Gly、 Ala、 G。
17、lu、 Pro、 Lys、 酰胺或不存在 ; Xaa38为 Lys、 Ser、 酰胺或不存在 ; Xaa39为 Ser、 Lys、 酰胺或不存在 ; Xaa40为 Gly、 酰胺或不存在 ; Xaa41为 Ala、 酰胺或不存在 ; Xaa42为 Pro、 酰胺或不存在 ; Xaa43为 Pro、 酰胺或不存在 ; Xaa44为 Pro、 酰胺或不存在 ; Xaa45为 Ser、 酰胺或不存在 ; Xaa46为酰胺或不存在 ; 条件是如果 Xaa38、 Xaa39、 Xaa40、 Xaa41、 Xaa42、 Xaa43、 Xaa44、 Xaa45或 Xaa46不存在则下游的 各氨基酸残基亦不存。
18、在。 0020 在一个实施方案中, 所述 GLP-1 肽包含式 (II) 的氨基酸序列 : 其中 Xaa7为 L- 组氨酸、 D- 组氨酸、 脱氨基 - 组氨酸、 2- 氨基 - 组氨酸、 - 羟基 - 组氨酸、 同 组氨酸、 N- 乙酰基 - 组氨酸、 - 氟甲基 - 组氨酸、 - 甲基 - 组氨酸、 3- 吡啶基丙氨酸、 2- 吡啶基丙氨酸或 4- 吡啶基丙氨酸 ; Xaa8为 Ala、 Gly、 Val、 Leu、 Ile、 Lys、 Aib、 (1- 氨基环丙基 ) 甲酸、 (1- 氨基环丁基 ) 甲 酸、 (1- 氨基环戊基 ) 甲酸、 (1- 氨基环己基 ) 甲酸、 (1- 氨基环。
19、庚基 ) 甲酸或 (1- 氨基环辛 基 ) 甲酸 ; Xaa18为 Ser、 Lys 或 Arg ; Xaa22为 Gly、 Glu 或 Aib ; Xaa23为 Gln、 Glu、 Lys 或 Arg ; 说 明 书 CN 104244981 A 5 4/22 页 6 Xaa26为 Lys、 Glu 或 Arg ; Xaa30为 Ala、 Glu 或 Arg ; Xaa34为 Lys、 Glu 或 Arg ; Xaa35为 Gly 或 Aib ; Xaa36为 Arg 或 Lys ; Xaa37为 Gly、 Ala、 Glu 或 Lys ; Xaa38为 Lys、 酰胺或不存在。 0021 。
20、所 述 GLP-1 肽 适 宜 地 选 自 GLP-1(7-35)、 GLP-1(7-36)、 GLP-1(7-36)- 酰 胺、 GLP-1(7-37)、 GLP-1(7-38)、 GLP-1(7-39)、 GLP-1(7-40)、 GLP-1(7-41) 或其类似物。 0022 在一个实施方案中, 所述 GLP-1 肽包含不多于 15 个与 GLP-1(7-37) 相比经置换、 添加或缺失的氨基酸残基, 或者包含不多于 10 个与 GLP-1(7-37) 相比经置换、 添加或缺失 的氨基酸残基。 0023 任选所述 GLP-1 肽包含不多于 6 个与 GLP-1(7-37) 相比经置换、 。
21、添加或缺失的氨 基酸残基。 0024 所述 GLP-1 肽适宜地包含不多于 4 个非通过遗传密码编码的氨基酸残基。 0025 在一个实施方案中, 所述 GLP-1 肽为 DPPIV 保护的 GLP-1 肽。 0026 任选所述 GLP-1 肽为经 DPPIV 稳定的。 0027 所述 GLP-1 肽适宜地在第 8 位上包含 Aib 残基。 0028 在一个实施方案中, 所述 GLP-1 肽的第 7 位上的氨基酸残基选自 D- 组氨酸、 脱氨 基 - 组氨酸、 2- 氨基 - 组氨酸、 - 羟基 - 组氨酸、 同组氨酸、 N- 乙酰基 - 组氨酸、 - 氟 甲基 - 组氨酸、 - 甲基 - 组氨。
22、酸、 3- 吡啶基丙氨酸、 2- 吡啶基丙氨酸和 4- 吡啶基丙氨酸。 0029 任选所述 GLP-1 肽选自 Arg34GLP-1(7-37)、 Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)、 Lys38Arg26,34GLP-1(7-38)-OH、Lys36Arg26,34GLP-1(7-36)、Aib8,22,35GLP-1(7-37)、 Aib 8,35GLP-1(7-37)、Aib8,22GLP-1(7-37)、Aib8,22,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、 Aib8,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、Aib8,22Arg26,34Ly。
23、s38GLP-1(7-38)、Aib8,22,35Arg26,34L ys38GLP-1(7-38)、 Aib8,35Arg26,34Lys38GLP-1(7-38)、 Aib8,22,35Arg26Lys38GLP-1(7-38)、 A i b 8 , 3 5A r g2 6L y s3 8G L P - 1 ( 7 - 3 8 ) 、A i b8 , 2 2A r g2 6L y s3 8G L P - 1 ( 7 - 3 8 ) 、 A i b 8 , 2 2 , 3 5A r g3 4L y s3 8G L P - 1 ( 7 - 3 8 ) 、A i b8 , 3 5A r g3 4。
24、L y s3 8G L P - 1 ( 7 - 3 8 ) 、 A i b 8 , 2 2A r g3 4L y s3 8G L P - 1 ( 7 - 3 8 ) 、A i b8 , 2 2 , 3 5A l a3 7L y s3 8G L P - 1 ( 7 - 3 8 ) 、 Aib8,35Ala37Lys38GLP-1(7-38)、 Aib8,22Ala37Lys38GLP-1(7-38)、 Aib8,22,35Lys37GLP-1(7-37)、 Aib8,35Lys37GLP-1(7-37) 和 Aib8,22Lys37GLP-1(7-38)。 0030 所述GLP-1肽适宜地经由相。
25、对于GLP-1(7-37)的氨基酸序列第23、 26、 34、 36或38 位上的氨基酸残基与所述亲水间隔区连接。 0031 在一个实施方案中, 所述GLP-1肽为毒蜥外泌肽-4、 毒蜥外泌肽-4-类似物或毒蜥 外泌肽 -4 的衍生物。 0032 任选所述 GLP-1 肽包含下式的氨基酸序列 : H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Al a-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pr o。
26、-Pro-Ser-NH2 在一个实施方案中, 所述 GLP-1 肽为 ZP-10, 即 说 明 书 CN 104244981 A 6 5/22 页 7 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK- 酰胺。 0033 适宜地, 其中一个白蛋白结合残基经由所述亲水间隔区与所述 GLP-1 肽的 C 端氨 基酸残基连接。 0034 在一个实施方案中, 其中另一个白蛋白结合残基与非 C 端氨基酸残基的氨基酸残 基连接。 0035 在一个实施方案中, 其中所述 GLP-1 肽选自利拉鲁肽 (liraglutide)、 索马鲁肽 (semaglutide)、 。
27、他司鲁肽 (taspoglutide)、 阿必鲁肽 (albiglutide) 和 dulaglitide。 0036 在一个实施方案中, 其中所述 GLP-1 肽为 TTP054。 0037 在一个实施方案中, 其中所述 GLP-1 肽具有以下结构 : 在一个实施方案中, 其中所述 GLP-1 肽具有以下结构 : 在一个实施方案中, 其中所述 GLP-1 肽具有以下结构 : His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-A la-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-L。
28、ys-Aib-Arg 在一个实施方案中, 其中所述 GLP-1 肽具有以遗传学方法与人白蛋白融合的以下结 构 : (His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala- Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg)2- 在一个实施方案中, 其中所述 GLP-1 肽为 dulaglitide。 0038 任选其中所述成瘾包括对选自以下药物的成瘾 : 兴奋剂, 例如苯丙胺、 甲基苯丙 胺、 可卡因和咖啡因 ; 镇静剂和催眠药, 例如酒精、 巴比妥类和苯二氮。
29、杂类 ; 阿片和类阿 片镇痛剂, 例如吗啡和可待因 ; 阿片制剂, 例如海洛因和全合成类阿片制剂, 例如美沙酮。 0039 根据本发明的又一个实施方案, 提供用于预防或治疗酒精中毒的 GLP-1 激动剂。 0040 根据本发明的又一个实施方案, 提供用于预防或治疗药物成瘾的 GLP-1 激动剂。 0041 根据本发明的又一个实施方案, 提供一种药物组合物, 所述药物组合物包含用于 预防或治疗酒精中毒的 GLP-1 激动剂。 说 明 书 CN 104244981 A 7 6/22 页 8 0042 根据本发明的又一个实施方案, 提供一种药物组合物, 所述药物组合物包含用于 预防或治疗药物成瘾的 。
30、GLP-1 激动剂。 0043 根据本发明的又一个实施方案, 提供用于使用的一种药物组合物, 包括向有需要 的受试者给予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂并同时或序贯地给予另一种药物。 0044 根据本发明的又一个实施方案, 提供用于使用的一种药物组合物, 其中所述治疗 剂用于治疗酒精中毒并选自 : 双硫仑、 氰胺钙、 纳曲酮、 纳美芬、 阿坎酸和苯二氮杂类例如 地西泮。 0045 根据本发明的又一个实施方案, 提供用于使用的一种药物组合物, 包括向有需要 的受试者给予治疗上有效量的 GLP-1 激动剂并同时或序贯地给予另一种治疗剂。 0046 根据本发明的又一个实施方案, 提供用于使用的一种。
31、药物组合物, 其中所述治疗 剂用于治疗药物成瘾并选自 : 兴奋剂, 例如苯丙胺、 甲基苯丙胺、 可卡因和咖啡因 ; 镇静剂 和催眠药, 例如酒精、 巴比妥类和苯二氮杂类 ; 阿片和类阿片镇痛剂, 例如吗啡和可待因 ; 阿片制剂, 例如海洛因和全合成类阿片制剂, 例如美沙酮。 0047 本申请人已发现, 使用例如利拉鲁肽等 GLP-1 激动剂的治疗将以这样的方式影响 所述强迫性和无节制的酒精饮料消耗, 所述方式将导致更受控制的酒精摄入, 即在酒精消 耗上的减少, 个体对其的摄入不再为强迫性和无节制的。这导致与过量酒精消耗相关的身 体和心理健康问题得到改善。使用 GLP-1 激动剂的治疗亦可用于治。
32、疗药物成瘾。 0048 对于患有酒精中毒或药物成瘾的患者的益处以及对于家庭、 朋友和受雇者而言, 使用 GLP-1 激动剂的治疗 ( 例如每日一次注射利拉鲁肽 ) 为便利而安全的, 并且将减少对 酒精和药物摄入的强迫性且无节制的渴求。 0049 在本文中,“酒精中毒” 在广义术语上意指酒精相关的问题并通常用于意指强迫性 和无节制的酒精饮料消耗。 对于本发明的目的, 术语 “酒精中毒” 可进一步分为两个术语 “酒 精滥用” 和 “酒精依赖” 。酒精滥用为不顾复发的不良后果而反复使用酒精。酒精依赖与耐 受性、 戒断和不受控制地驱使饮酒组合的酒精滥用。 0050 在本文中,“药物成瘾” 意指个体坚持。
33、使用一种或多种药物而不顾与使用该物质相 关的问题。强迫且反复的使用可导致对药物效果的耐受性, 并且当减少或停止使用时导致 戒断症状。 0051 本文所用的化合物的 “有效量” 意指足以治愈、 减轻或部分阻止给定疾病或病态及 其并发症的临床表现的量。足以达到该目的的量定义为 “有效量” 。用于各种目的的有效量 将取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的体重和一般状况。要理解的是, 确定适当的剂 量可通过构建值的矩阵并测试矩阵中的不同的点, 使用常规实验完成, 这都在训练有素的 医师或兽医的普通技能之内。在一个实施方案中,“有效量” 可称为 “治疗上有效的量” 。 0052 本文所用的术语 “治疗” 。
34、和 “处理” 意指以对抗病况 ( 例如疾病或病症 ) 为目的对 患者的管理和照顾。 0053 所述术语意指包括对患者正患有的给定病况的全部范围的治疗, 例如给予活性化 合物以减轻症状或并发症 ; 延迟所述疾病、 病症或病况的进展 ; 减轻或缓解症状或并发症 ; 和 / 或治愈或消除所述疾病、 病症或病况以及预防所述病况。预防应理解为以对抗所述疾 病、 病况或病症为目的对患者的管理和照顾, 并包括给予所述活性化合物以预防所述症状 或并发症的发作。 说 明 书 CN 104244981 A 8 7/22 页 9 0054 在本文中,“受试者” 意指目前正患有酒精中毒、 酒精依赖或药物成瘾的人。 0。
35、055 在本文中,“给药方案” 意指在其处方的时间安排 ( 例如每日一次、 每日两次、 每周 一次等 ) 和量的参数内给予药物。 0056 本文所用的术语 “亲水间隔区” 意指以化学部分隔离肽和白蛋白结合残基的间隔 区, 所述化学部分包含至少 5 个非氢原子, 其中这些非氢原子的 30-50% 为 N 或 O。 0057 本文所用的术语 “多肽” 和 “肽” 意指由肽键连接的至少 5 个组成氨基酸组成的化 合物。所述组成氨基酸可来自通过遗传密码编码的氨基酸, 并且它们可以是不通过遗传密 码编码的天然氨基酸, 及合成氨基酸。 0058 不通过遗传密码编码的天然氨基酸为例如羟脯氨酸、 - 羧基谷氨。
36、酸、 鸟氨酸、 磷 酸丝氨酸、 D- 丙氨酸和 D- 谷氨酰胺。合成氨基酸包括通过化学合成制备的氨基酸, 即通过 遗传密码编码的氨基酸的 D- 异构体例如 D- 丙氨酸和 D- 亮氨酸、 Aib (- 氨基异丁酸 )、 Abu (- 氨基丁酸 )、 Tle ( 叔丁基甘氨酸 )、 对丙氨酸、 3- 氨甲基苯甲酸、 邻氨基苯甲酸。 0059 用于本文的提及多肽的术语 “类似物” 意指经修饰的肽, 其中所述肽的一个或多个 氨基酸残基经其它氨基酸残基取代和/或其中从所述肽缺失一个或多个氨基酸残基和/或 其中向所述肽中添加一个或多个氨基酸残基。 氨基酸残基的这类添加或缺失可发生在肽的 N 端和 / 或。
37、肽的 C 端。使用简单系统来描述类似物 : 例如, Arg34GLP-1(7-37)Lys 是指其中将 第 34 位上天然存在的赖氨酸取代成精氨酸并向 C 端 ( 第 38 位 ) 添加赖氨酸残基的 GLP-1 类似物。采用根据 IUPAC-IUB 命名法使用的用于氨基酸的标准单字母缩写来描述肽类似物 及其衍生物的化学式。 0060 本文所用的涉及肽的术语 “衍生物”意指化学修饰的肽或其类似物, 其中至少 一个取代基在未修饰的肽或其类似物中为不存在的, 即经共价修饰的肽。典型的修饰为 酰胺、 糖、 烷基、 酰基、 酯等。GLP-1(7-37) 的衍生物的实例为 N26-(-Glu(N- 十六酰。
38、 基 )-Arg34,Lys25)GLP-1(7-37)。 0061 本文所用的术语 “GLP-1 肽”意指 GLP-1(7-37)、 GLP-1 类似物、 GLP-1 衍生物或 GLP-1 类似物的衍生物。 0062 本文所用的术语 “毒蜥外泌肽 -4 肽” 意指毒蜥外泌肽 -4 (1-39)、 毒蜥外泌肽 -4 类似物、 毒蜥外泌肽 -4 衍生物或毒蜥外泌肽 -4 类似物的衍生物。 0063 本文所用的提及多肽的术语 “DPP-IV 保护的” 意指经化学修饰以使所述化合物耐 受血浆肽酶(二肽基氨肽酶-4 (DPP-IV)的多肽。 已知血浆中的DPP-IV酶涉及数种肽类激 素 ( 例如 GL。
39、P-1、 毒蜥外泌肽 -4 等 ) 的降解。因此正在作出相当大的努力来开发对 DPP-IV 介导的水解敏感的多肽的类似物和衍生物, 以降低通过 DPP-IV 的降解率。 0064 本文所用的术语 “同时的” 意指在相同的治疗介入中一起 i.g. 给予的两种片剂, 或者在一个 IV 袋中的两种药物。 0065 本文所用的术语 “序贯的” 意指在相同的治疗窗中 ( 例如在 24、 12、 6、 4 或 2 小时 期间内等 )。 0066 在本文中,“GLP-1 激动剂” 理解为是指包括肽和非肽化合物在内的任何化合物, 其 完全或部分激活人 GLP-1 受体。在一个实施方案中, 所述 “GLP-1 。
40、激动剂” 为例如以低于 1 M ( 例如低于 100 nM) 的亲和常数 (KD) 或效力 (EC50) 与 GLP-1 受体结合的任何肽或非肽 小分子, 所述亲和常数或效力如通过本领域已知方法所测定 ( 参见例如 WO 98/08871)。 说 明 书 CN 104244981 A 9 8/22 页 10 0067 用于鉴定 GLP-1 激动剂的方法描述于 WO 93/19175 (Novo Nordisk A/S), 并且 可根据本发明使用的合适 GLP-1 类似物和衍生物的实例包括在 WO 2005/027978 (Novo Nordisk A/S) 中提及的那些, 所述两个专利的教导均。
41、通过引用结合到本文中。 0068 在又另一个实施方案中, 所述 GLP-1 激动剂为稳定的 GLP-1 类似物 / 衍生物。在 本申请全文中,“稳定的 GLP-1 类似物 / 衍生物” 意指这样的 GLP-1 类似物或 GLP-1 类似 物的衍生物, 其表现出在人中至少 10 小时的体内血浆消除半寿期, 如通过下述方法测定。 稳定的 GLP-1 类似物 / 衍生物的实例可在 WO 98/08871、 WO 99/43706、 WO 02/46227 和 WO 2005/027978 中找到。在一个实施方案中, 所述稳定的 GLP-1 类似物 / 衍生物表现出至少 10小时的在人中的体内血浆消除。
42、半寿期, 例如至少20小时或至少60小时, 例如通过下述方 法测定。在一个实施方案中, 稳定的 GLP-1 类似物 / 衍生物可称为长效 GLP-1 激动剂。 0069 用于测定化合物在人中的血浆消除半寿期的方法如下 : 将化合物溶于等渗缓冲液 (pH 7.4, PBS) 或任何其它合适的缓冲液中。以外周注射给药, 例如在腹部或大腿上部。以 频繁的时间间隔获取用于测定活性化合物的血样并达到足够的持续时间以覆盖末端消除 部分 ( 例如给药前、 给药后 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12、 24 ( 第 2 天 )、 36 ( 第 2 天 )、 48 ( 第 3 天 )、。
43、 60 ( 第 3 天 )、 72 ( 第 4 天 ) 和 84 ( 第 4 天 ) 小时 )。活性化合物浓度的测定如 Wilken 等, Diabetologia 43 (51), 2000 中所述进行。使用市购可得的软件 WinNonlin 版本 2.1 (Pharsight, Cary, NC, USA), 通过采用非房室 (non-compartmental) 法从各个 体受试者的浓度 - 时间数据中计算推导的药代动力学参数。末端消除速率常数通过对浓 度 - 时间曲线的末端对数线性部分进行对数线性回归来评估, 并用于计算消除半寿期。 0070 可将所述GLP-1激动剂制剂以具有如上所论。
44、述的在人中至少10小时的半寿期。 这 可通过本领域已知的持续释放制剂来获得。 0071 在一个实施方案中, 所述 GLP-1 激动剂以提供慢性血浆暴露的量和频率给予。当 与 GLP-1 激动剂连用时, 本文所用的术语 “慢性血浆暴露” 意指治疗上有效量的所述 GLP-1 激动剂的连续血浆暴露。 在一个实施方案中, 慢性血浆暴露的实例为在每日一次给予GLP-1 激动剂之后获得的血浆暴露, 所述GLP-1激动剂具有在人中至少10小时的体内血浆消除半 寿期。 0072 在又另一个实施方案中, 所述 GLP-1 激动剂为毒蜥外泌肽 -4 或毒蜥外泌肽 -3、 毒蜥外泌肽 -4 或毒蜥外泌肽 -3 类似。
45、物或者任何这些化合物的衍生物。包含在本发明 内的毒蜥外泌肽及其类似物、 衍生物和片段的实例为在 WO 97/46584、 US 5,424,286 和 WO 01/04156 中公开的那些, 所述专利的教导通过引用结合到本文中。所公开的毒蜥外 泌肽多肽包括 HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX, 其中 X = P 或 Y ; 以及 HX1X2GTFITS DLSKQMEEEAVRLFIEW LKNGGPSSGAPPPS, 其中 XlX2 = SD ( 毒蜥外泌肽 -3) 或 GE ( 毒蜥外泌 肽 -4)。WO 97/46584 描述了截短形式的毒蜥外泌肽。 0073。
46、 在本发明的一个实施方案中, 所述GLP-1激动剂不包括GLP-1、 毒蜥外泌肽-3或毒 蜥外泌肽 -4。 0074 本发明亦包括所述 GLP-1 激动剂的药学上可接受的盐。这类盐包括药学上可接受 的酸加成盐、 药学上可接受的金属盐、 铵盐和烷基化铵盐。 酸加成盐包括无机酸以及有机酸 的盐。 合适无机酸的代表性实例包括盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 磷酸、 硫酸、 硝酸等。 合适有机酸 的代表性实例包括甲酸、 乙酸、 三氯乙酸、 三氟乙酸、 丙酸、 苯甲酸、 肉桂酸、 柠檬酸、 富马酸、 说 明 书 CN 104244981 A 10 9/22 页 11 乙醇酸、 乳酸、 马来酸、 苹果酸、 丙二。
47、酸、 扁桃酸、 草酸、 苦味酸、 丙酮酸、 水杨酸、 琥珀酸、 甲磺 酸、 乙磺酸、 酒石酸、 抗坏血酸、 双羟萘酸、 二亚甲基水杨酸、 乙二磺酸、 葡糖酸、 柠康酸、 天冬 氨酸、 硬脂酸、 棕榈酸、 EDTA、 乙醇酸、 对氨基苯甲酸、 谷氨酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸等。 药学上 可接受的无机或有机酸加成盐的另外的实例包括在 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 中列举 的药学上可接受的盐。金属盐的实例包括锂盐、 钠盐、 钾盐、 镁盐等。铵盐和烷基化铵盐的 实例包括铵盐、 甲基铵盐、 二甲基铵盐、 三甲基铵盐、 乙基铵盐、 羟乙基铵盐、 二乙基铵盐、 丁 基铵盐、 四甲基铵。
48、盐等。 0075 本发明 GLP-1 激动剂能够形成的水合物亦意指为药学上可接受的酸加成盐。 0076 肽 GLP-1 化合物可通过适当肽主链的适当衍生来产生, 所述肽主链通过重组 DNA 技术或通过如肽合成和肽化学领域已知的肽合成 ( 例如 Merrifi eld 型固相合成 ) 来产生。 0077 GLP-1 激动剂的给予途径可以是将所述活性化合物有效转运到适当的或所需的作 用部位的任何途径, 例如经口、 鼻、 颊、 肺、 透皮或胃肠外途径。 0078 包含诸如利拉鲁肽等 GLP-1 激动剂的药剂或药物组合物可经胃肠外给予有需要 的患者。胃肠外给予可借助于注射器 ( 任选笔型注射器 ) 通。
49、过皮下、 肌内或静脉内注射进 行。 0079 或者, 胃肠外给予可借助于输液泵进行。另一个选择为可以是用于以鼻内或肺内 喷雾剂的形式给予 GLP- 激动剂的粉末或液体的组合物。作为再另一个选择, 所述 GLP-1 激 动剂亦可透皮 ( 例如从贴剂, 任选离子电渗贴剂 ) 或透粘膜 ( 例如经颊 ) 给予。以上提及 的给予 GLP-1 激动剂的可能方式, 不认为其限制本发明的范围。 0080 在一个实施方案中, 将 GLP-1 激动剂连同用于治疗酒精中毒和药物成瘾的另一种 治疗上有活性的化合物一起共同给予。 0081 药物组合物 本发明的一个目标为提供包含本发明的化合物的药物制剂, 所述化合物以约 0.1 mg/ ml-25 mg/ml 的浓度存在, 以及其中所述制剂具有 2.0-10.0 的 pH。所述药物制剂可包含 本发明的化合物, 所述化合物以约 0.1 mg/ml-50 mg/ml 的浓度存在, 以及其中所述制剂。