一种替尼类药物新晶型.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103833733 A (43)申请公布日 2014.06.04 CN 103833733 A (21)申请号 201310583411.3 (22)申请日 2013.11.19 201210474459.6 2012.11.21 CN C07D 403/06(2006.01) C07C 59/245(2006.01) C07C 51/43(2006.01) (71)申请人 广东东阳光药业有限公司 地址 523808 广东省东莞市松山湖北部工业 园工业北路 1 号 (72)发明人 曾纪森 沈安雄 寇景平 (54) 发明名称 一种替尼类药物新晶型 (57) 摘要 本发明。

2、涉及药物化学领域， 一方面涉及舒尼 替尼的新晶型， 所述舒尼替尼晶型为 “基本上纯净 的” 晶型 B 或晶型 C， 另一方面涉及舒尼替尼 L- 苹 果酸盐的新晶型， 所述舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 为 “基本上纯净的” 晶型 D ； 这些晶型是非吸湿的， 有利于工业化生产中操作和 / 或制备制剂 ； 本发 明还提供了这些晶型的制备方法。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 附图5页 (10)申请公布号 CN 103833733 A CN 103。

3、833733 A 1/2 页 2 1. 一种舒尼替尼晶型， 所述晶型为 “基本上纯净的” 晶型 B 或晶型 C， a) 其中所述晶型 B 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 8.76 度的位置有峰 ； 或 b) 其中所述晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 9.04 度的位置有峰。 2.根据权利要求1所述的舒尼替尼晶型， 所述晶型B的X-射线粉末衍射图中在2大 约为 8.76、 17.51 和 26.11 度的位置的一处或多处有峰 ； 或者所述晶型 B 的 X- 射线粉末衍 射图中在2大约为8.76、 17.20、 17.51和26.11度的位置的一处或多处有峰 ； 或者所。

4、述晶 型 B 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 3.96、 8.76、 17.51、 21.28、 26.11 和 28.04 度的 位置的一处或多处有峰 ； 或者所述晶型B的X-射线粉末衍射图中在2大约为3.96、 8.76、 9.25、 9.56、 10.34、 15.77、 17.19、 17.51、 17.91、 19.43、 20.36、 21.28、 25.00、 25.53、 26.11、 26.83 和 28.04 度的位置的一处或多处有峰 ； 或者所述晶型 B 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 3.96、 4.34、 8.76、 9.25、 9.56、 10.。

5、34、 10.73、 15.77、 17.19、 17.51、 17.91、 19.43、 20.36、 21.28、 24.55、 25.00、 25.53、 26.11、 26.83、 28.04、 35.62 和 39.62 度的位置的一处或 多处有峰 ； 或者所述晶型 B 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 3.96、 4.34、 7.85、 8.76、 9.25、 9.56、 10.34、 10.73、 11.81、 13.08、 13.80、 15.77、 17.19、 17.51、 17.91、 19.43、 19.85、 20.36、 21.28、 24.55、 25.0。

6、0、 25.53、 26.11、 26.83、 28.04、 31.67、 35.62、 39.62 和 43.51 度的 位置的一处或多处有峰 ； 或者所述晶型 B 的 X- 射线粉末衍射图基本上如图 2 所示， 其中衍 射角 2 为 8.76 度的峰的相对强度大于 50%， 或者大于 60%， 或者大于 70%， 或者大于 80%， 或者大于 90%， 或者大于 99%。 3. 根据权利要求 1 所述的舒尼替尼晶型， 所述晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 9.04、 25.95 和 27.01 度的位置的一处或多处有峰 ； 或者所述晶型 C 的 X- 射线粉末 衍射图中在。

7、 2 大约为 9.04、 16.88、 25.95 和 27.01 度的位置的一处或多处有峰 ； 或者所 述晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 9.04、 16.60、 16.88、 25.95 和 27.01 度的位 置的一处或多处有峰 ； 或者所述晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 4.55、 7.60、 9.04、 16.88、 16.60、 18.31、 25.95 和 27.01 度的位置的一处或多处有峰 ； 或者所述晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 4.55、 7.17、 7.60、 9.04、 10.28、 11.69、 14.3。

8、9、 15.18、 16.60、 16.88、 18.31、 19.12、 20.38、 21.80、 23.01、 23.80、 25.95 和 27.01 度的位置的一处或 多处有峰 ； 或者所述晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 4.02、 4.55、 7.17、 7.60、 9.04、 10.28、 11.69、 14.39、 13.00、 13.71、 15.18、 16.60、 16.88、 18.31、 19.12、 20.38、 21.80、 23.01、 23.80、 25.95、 27.01、 29.46、 32.94、 34.50、 42.31 和 44.。

9、37 度的位置的一处或多处有 峰 ； 或者所述晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图基本上如图 3 所示， 其中衍射角 2 为 9.04 度的 峰的相对强度大于50%， 或者大于60%， 或者大于70%， 或者大于80%， 或者大于90%， 或者大于 99%。 4. 一种 “基本上纯净的” 舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 D， 所述晶型 D 的 X- 射线粉末衍射 图中在 2 大约为 27.21 度的位置有峰。 5. 根据权利要求 4 所述的舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 D， 所述晶型 D 的 X- 射线粉末衍 射图中在 2 大约为 27.21、 14.92 和 22.55 度的位置的一处或多处有峰。

10、 ； 或者所述晶型 D 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 27.21、 14.92、 9.29、 22.55、 12.27、 7.75 和 23.94 度 的位置的一处或多处有峰 ； 或者所述晶型 D 的 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 27.21、 14.92、 9.29、 22.55、 12.27、 7.75、 23.94、 3.13 和 6.11 度的位置的一处或多处有峰 ； 或者所 权 利 要 求 书 CN 103833733 A 2 2/2 页 3 述晶型 D 的 X- 射线粉末衍射图基本上如图 4 所示， 其中衍射角 2 为 27.21 的峰的相对强 度大于 50%，。

11、 或者大于 60%， 或者大于 70%， 或者大于 80%， 或者大于 90%， 或者大于 99%。 6. 权利要求 1-3 任一所述的舒尼替尼晶型的制备方法， 包含将舒尼替尼溶于溶解溶 剂， 加入不良溶剂或将含舒尼替尼的溶液加入到不良溶剂中， 析出晶体， 并收集晶体 ； 其中 所述溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 四氢呋喃、 乙腈或其组合， 所 述不良溶剂包括丙酮、 水、 甲醇、 乙醇或其组合。 7. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 当溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二 甲基亚砜、 四氢呋喃、 乙腈或其组合， 不良溶剂选自丙酮、 水或其组合时， 所得晶。

12、型为晶型 B ； 或者当溶解溶剂为二甲基甲酰胺， 不良溶剂为丙酮和水时， 所得晶型为晶型 B。 8. 根据权利要求 6 所述的制备方法， 当溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二 甲基亚砜、 四氢呋喃、 乙腈或其任意组合， 不良溶剂包括丙酮、 水、 甲醇或乙醇时， 所得晶型 为晶型 C ； 或者当溶解溶剂为二甲基甲酰胺， 不良溶剂为水和甲醇时， 所得晶型为晶型 C。 9. 权利要求 4 或 5 所述的 “基本上纯净的” 舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 D 的制备方法， 包含将舒尼替尼 L- 苹果酸盐溶于溶解溶剂， 然后喷雾干燥， 收集所得固体， 其中溶解溶剂 选自极性溶剂。 10. 根据。

13、权利要求 9 所述的制备方法， 所述溶解溶剂选自二甲基亚砜、 水或其组合。 权 利 要 求 书 CN 103833733 A 3 1/8 页 4 一种替尼类药物新晶型 技术领域 0001 本发明涉及药物化学领域， 具体涉及一种替尼类药物新晶型及其制备方法。 背景技术 0002 舒尼替尼， 其结构如式 (I) 所示， 其 L- 苹果酸盐结构如式 (II) 所示 ： 0003 0004 可用于治疗晚期肾细胞癌等疾病。 0005 药物多晶型是药品研发中的常见现象， 是影响药品质量的重要因素。同一药物的 不同晶型在外观、 溶解度、 熔点、 流动性、 溶出度、 生物等效性等方面可能会有显著不同， 这 些。

14、性质的差异可以影响生产工艺， 也会对药物的稳定性、 生物利用度及疗效等产生不同的 影响。 0006 美国专利 US6573293 公开了舒尼替尼及其制备方法， 美国申请 US20030069298 中 公开了舒尼替尼的 L- 苹果酸盐及其晶型 I、 晶型 II 和这些晶型的制备方法， 但是这些晶型 存在一些缺陷， 如吸湿、 热力学不稳定 ； 晶型 I 通过在乙腈浆液中制备， 难以工业化大规模 生产和得到高纯度产品。 0007 因此， 需要对舒尼替尼和 / 或其盐的结晶行为进行全面的考察， 以得到满足生产 工艺要求或制剂要求的更有效晶型。 发明内容 0008 发明概述 0009 本发明第一方面提。

15、供了舒尼替尼的基本上纯净的新晶型， 这些新晶型包括舒尼替 尼晶型 B、 晶型 C ； 它们是稳定的， 非吸湿的， 有利于工业化操作和生产。 0010 本发明第二方面提供了舒尼替尼L-苹果酸盐新晶型， 其以基本上纯净的晶型D存 在， 该晶型是稳定的， 非吸湿的 ； 是一种有利于开发制剂的晶型。 0011 本发明第三方面提供了所述新晶型的制备方法， 所述制备方法可以把任意存在形 式的舒尼替尼或其盐转变为另一种预期的存在形式的舒尼替尼或其盐， 所述制备方法获得 的晶型以基本上纯净的晶型存在。 0012 术语定义 0013 “晶型” 是指化合物在晶格中的分子的独特的有序排列和 / 或构象。 说 明 书。

16、 CN 103833733 A 4 2/8 页 5 0014 “基本上纯净的” 是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型， 即其晶型的纯度 至少 60%， 或至少 70%， 或至少 80%， 或至少 85%， 或至少 90%， 或至少 93%， 或至少 95%， 或至少 98%， 或至少 99%， 或至少 99.5%， 或至少 99.6%， 或至少 99.7%， 或至少 99.8%， 或至少 99.9%， 或晶型中含有其它晶型， 所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于 20%， 或少 于 10%， 或少于 5%， 或少于 3%， 或少于 1%， 或少于 0.5%， 或少于 0.1%，。

17、 或少于 0.01%。 0015 “基本上不含” 一种或多种其它晶型是指其它晶型在晶型的总体积或总重量中的 百分比少于20%， 或少于10%， 或少于5%， 或少于4%， 或少于3%， 或少于2%， 或少于1%， 或少于 0.5%， 或少于 0.1%， 或少于 0.01%。 0016 X- 射线粉末衍射 “基本上如图所示” 是指 X- 射线粉末衍射图中至少有 50%， 或至 少 60%， 或至少 70%， 或至少 80%， 或至少 90%， 或至少 95%， 或至少 99% 的峰显示在图中。 0017 “相对强度” 是指 X- 射线粉末衍射图 (XRPD) 的所有衍射峰中第一强峰的强度为 10。

18、0% 时， 其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。 0018 “溶解溶剂” 是指在该溶剂中， 舒尼替尼或其盐的溶解度大于 1 克 / 升， 大于 2 克 / 升， 大于 3 克 / 升， 大于 4 克 / 升， 大于 5 克 / 升， 大于 6 克 / 升， 大于 7 克 / 升， 大于 8 克 / 升， 大于 9 克 / 升， 大于 10 克 / 升， 大于 15 克 / 升， 大于 20 克 / 升， 大于 30 克 / 升， 大于 40 克 / 升， 大于 50 克 / 升， 大于 60 克 / 升， 大于 70 克 / 升， 大于 80 克 / 升， 大于 90 克 / 升， 或者大于 。

19、100 克 / 升。在一些实施例中， 舒尼替尼或其盐在溶解溶剂中的溶解度大于其在 不良溶剂中的溶解度。 在某些实施例中， 以在溶解溶剂中的溶解度为计算基础， 舒尼替尼或 其盐在溶解溶剂和不良溶剂中的溶解度相差大约 10%， 20%， 30%， 40%， 50%， 60%， 70%， 80%， 或 者90%。 在某些实施例中， 舒尼替尼或其盐在溶解溶剂中的溶解度比在不良溶剂中的溶解度 大约高 10%， 20%， 30%， 40%， 50%， 60%， 70%， 80%， 或者 90%。 0019 “不良溶剂” 是指能够促进溶液过饱和和 / 或结晶化的溶剂。在一些实施例中， 舒 尼替尼或其盐在不良。

20、溶剂中的溶解度小于0.001克/升， 小于0.1克/升， 小于0.0克/升， 小于 0.3 克 / 升， 小于 0.4 克 / 升， 小于 0.5 克 / 升， 小于 0.6 克 / 升， 小于 0.7 克 / 升， 小 于 0.8 克 / 升， 小于 1 克 / 升， 小于 2 克 / 升， 小于 3 克 / 升， 小于 4 克 / 升， 小于 5 克 / 升， 小于 6 克 / 升， 小于 7 克 / 升， 小于 8 克 / 升， 小于 9 克 / 升， 或小于 10 克 / 升。 0020 “室温” 是指温度在大约 18 -30， 或大约 20 -25， 或大约 22。 0021 当提及。

21、谱图或 / 和出现在图中的数据时，“峰” 指本领域技术人员能够识别的不会 归属于背景噪音的一个特征。 0022 在本发明的上下文中， 当使用或者无论是否使用 “大约” 或 “约” 等字眼时， 表示 每一个数字的数值有可能会出现 1%、 2%、 5%、 7%、 8%、 10%、 15% 或 20% 等差异。每当公开一个 具有 N 值的数字时， 任何具有 N+/-1%， N+/-2%， N+/-3%， N+/-5%， N+/-7%， N+/-8%， N+/-10%， N+/-15% 或 N+/-20% 值的数字会被明确地公开， 其中 “+/-” 是指加或减。每当公开一个数值 范围中的一个下限， R。

22、L， 和一个上限， RU， 时， 任何处于该公开了的范围之内的数值会被明确 地公开。特别是， 包含了该范围内的以下数值 ： R=RL+K*(RU-RL)， 其中 K 是一个按 1% 的增量 增加的从 1% 到 100% 的变量 ； 如 ： 1%、 2%、 3%、 4%、 5%、 50%、 51%、 52%.95%、 96%、 97%、 98%、 99% 或 100%。另外， 还特别包含了在此公开了的上述以两个 R 数字定义的数值范围。 0023 在本发明的上下文中， X- 射线粉末衍射图中的 2 值均以度 ( ) 为单位。 0024 发明详述 说 明 书 CN 103833733 A 5 3/。

23、8 页 6 0025 第一方面， 本发明提供了舒尼替尼的基本上纯净的晶型 B、 晶型 C， 它们是稳定的， 非吸湿的， 非常有利于工业化操作和生产。 0026 基本上纯净的舒尼替尼晶型 B， 具有如下特性 ： 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大 约为 8.76 度的位置有峰 ； 0027 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 8.76、 17.51 和 26.11 度 的位置的一处或多处有峰 ； 0028 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 8.76、 17.20、 17.51 和 26.11 度的位置的一处或多处有峰 ； 0029 在一些实施例。

24、中， 其X-射线粉末衍射图中在2大约为3.96、 8.76、 17.51、 21.28、 26.11 和 28.04 度的位置的一处或多处有峰 ； 0030 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 3.96、 8.76、 9.25、 9.56、 10.34、 15.77、 17.19、 17.51、 17.91、 19.43、 20.36、 21.28、 25.00、 25.53、 26.11、 26.83 和 28.04 度的位置的一处或多处有峰 ； 0031 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 3.96、 4.34、 8.76、 9.25、 9.。

25、56、 10.34、 10.73、 15.77、 17.19、 17.51、 17.91、 19.43、 20.36、 21.28、 24.55、 25.00、 25.53、 26.11、 26.83、 28.04、 35.62 和 39.62 度的位置的一处或多处有峰 ； 0032 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 3.96、 4.34、 7.85、 8.76、 9.25、 9.56、 10.34、 10.73、 11.81、 13.08、 13.80、 15.77、 17.19、 17.51、 17.91、 19.43、 19.85、 20.36、 21.28、 。

26、24.55、 25.00、 25.53、 26.11、 26.83、 28.04、 31.67、 35.62、 39.62 和 43.51 度的 位置的一处或多处有峰 ； 0033 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 8.76 度的位置有峰， 并且 此峰的相对强度大于50%， 或者大于60%， 或者大于70%， 或者大于80%， 或者大于90%， 或者大 于 99% ； 0034 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 8.76 度的位置有峰， 并且 此峰的相对强度大于 99% ； 0035 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图基本上如图 2 。

27、所示， 其中衍射角 2 为 8.76 度的峰的相对强度大于 50%， 或者大于 60%， 或者大于 70%， 或者大于 80%， 或者大于 90%， 或者大于 99% ； 0036 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图基本上如图 2 所示， 其中衍射角 2 为 8.76 度的峰的相对强度大于 99%。 0037 晶型 B 还可以用其它方式表征， 例如， 在一些实施例中， 其差示扫描量热测定 （DSC） 在 185 -230处具有吸热峰 ； 在一些实施例中， 其吸热峰峰顶值大约在 224.7。 0038 基本上纯净的舒尼替尼晶型 C， 具有如下特性 ： 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大。

28、 约为 9.04 度的位置有峰 ； 0039 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 9.04 度的位置有峰， 并且 此峰的相对强度大于50%， 或者大于60%， 或者大于70%， 或者大于80%， 或者大于90%， 或者大 于 99% ； 0040 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 9.04 度的位置有峰， 并且 此峰的相对强度大于 99% ； 说 明 书 CN 103833733 A 6 4/8 页 7 0041 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 9.04、 25.95 和 27.01 度 的位置的一处或多处有峰 ； 。

29、0042 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 9.04、 16.88、 25.95 和 27.01 度的位置的一处或多处有峰 ； 0043 在一些实施例中， 其X-射线粉末衍射图中在2大约为9.04、 16.60、 16.88、 25.95 和 27.01 度的位置的一处或多处有峰 ； 0044 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 4.55、 7.60、 9.04、 16.88、 16.60、 18.31、 25.95 和 27.01 度的位置的一处或多处有峰 ； 0045 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 4.55、 。

30、7.17、 7.60、 9.04、 10.28、 11.69、 14.39、 15.18、 16.60、 16.88、 18.31、 19.12、 20.38、 21.80、 23.01、 23.80、 25.95 和 27.01 度的位置的一处或多处有峰 ； 0046 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 4.02、 4.55、 7.17、 7.60、 9.04、 10.28、 11.69、 14.39、 13.00、 13.71、 15.18、 16.60、 16.88、 18.31、 19.12、 20.38、 21.80、 23.01、 23.80、 25.95、。

31、 27.01、 29.46、 32.94、 34.50、 42.31 和 44.37 度的位置的一处或多处有 峰 ； 0047 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图基本上如图 3 所示， 其中衍射角 2 为 9.04 度的峰的相对强度大于 50%， 或者大于 60%， 或者大于 70%， 或者大于 80%， 或者大于 90%， 或者大于 99% ； 0048 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图基本上如图 3 所示， 其中衍射角 2 为 9.04 度的峰的相对强度大于 99%。 0049 晶型 C 还可以用其他方式检测， 例如， 在一些实施例中， 其 DSC 图在 227 -250。

32、 处有吸热峰， 在一些实施例中， 其吸热峰峰顶值大约在 241.5。 0050 第二方面， 本发明提供了舒尼替尼L-苹果酸盐的基本上纯净的晶型D， 晶型D是稳 定的， 非吸湿的 ； 是一种有利于开发制剂的晶型。 0051 基本上纯净的舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 D， 具有如下特性 ： 其 X- 射线粉末衍射图 中在 2 大约为 27.21 度的位置有峰 ； 0052 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 27.21 度的位置有峰， 并 且此峰的相对强度大于50%， 或者大于60%， 或者大于70%， 或者大于80%， 或者大于90%， 或者 大于 99% ； 0053 。

33、在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 27.21 度的位置有峰， 并 且此峰的相对强度大于 99% ； 0054 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 27.21、 14.92 和 22.55 度 的位置的一处或多处有峰 ； 0055 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 27.21、 14.92、 9.29、 22.55、 12.27、 7.75 和 23.94 度的位置的一处或多处有峰 ； 0056 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图中在 2 大约为 27.21、 14.92、 9.29、 22.55、 12.27、。

34、 7.75、 23.94、 3.13 和 6.11 度的位置的一处或多处有峰 ； 0057 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图基本上如图 4 所示， 其中衍射角 2 为 27.21 度的峰的相对强度大于 50%， 或者大于 60%， 或者大于 70%， 或者大于 80%， 或者大于 说 明 书 CN 103833733 A 7 5/8 页 8 90%， 或者大于 99% ； 0058 在一些实施例中， 其 X- 射线粉末衍射图基本上如图 4 所示， 其中衍射角 2 为 27.21 度的峰的相对强度大于 99%。 0059 舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 D 还可以用其他方式表征 ： 例如。

35、， 在一些实施例中， 其 差示扫描量热测定 （DSC） 在 40到 120和 155到 175处具有吸热峰 ； 在一些实施例 中， 在 48到 88处和 160到 175处具有吸热峰 ； 在一些实施例中， 其 DSC 吸热峰峰顶 值在大约 85.6和大约 172处 ； 在一些实施例中， 其 DSC 基本上如图 5 所示 ； 在一些实施 例中， 其红外光谱 (IR) 谱图包含的峰以厘米 -1 表示， 在大约 3903、 3870、 3854、 3839、 3822、 3751、 3735、 3690、 3676、 3649、 3421、 3041、 1868、 1715、 1674、 1576、。

36、 1541、 1521、 1477、 1439、 1386、 1327、 1262、 1240、 1199、 1147、 1096、 1034、 924、 902、 880、 871、 851、 798、 775、 758、 719、 695、 668、 608、 585、 557、 569、 547、 517、 508、 497、 486、 475、 461、 449、 428、 418、 408。 0060 本发明中， X- 射线粉末衍射图检测条件为 ： Cu 靶 k, 波长； 在 X- 射线粉 末衍射图中， 纵坐标为用计数 (counts) 表示的衍射强度， 横坐标为用度 ( ) 表示的。

37、衍射 角 2 ； DSC 检测条件 ： 氮气氛下， 扫描速度 10 度 / 分钟， 实验温度范围从室温到 200 ； 傅 立叶变换红外光谱 (IR) 由 Nicolet IS10 光谱仪测定， 溴化钾压片上表征， 室内温度 20。 0061 所述晶型的 X- 射线粉末衍射图谱的 2 或衍射峰的量度有实验误差， 而且在一 台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个样品之间， X- 射线粉末衍射图谱的 2 或 衍射峰的量度可能会略有差别， 所述实验误差或差别的数值可能是大约 +/-1 个单位， 大约 +/-0.8 个单位， 大约 +/-0.5 个单位， 大约 +/-0.3 个单位或大约 +/-0.。

38、1 个单位， 因此所述 2 或衍射峰的数值不能视为绝对的。 0062 所述晶型的差示扫描量热图 (DSC) 有实验误差， 在一台机器和另一台机器之间以 及一个样品和另一个样品之间， 吸热峰的位置和峰值可能会略有差别， 实验误差或差别的 数值可能是大约 +/-5 个单位， 大约 +/-4 个单位， 大约 +/-3 个单位， 大约 +/-2 个单位或大 约 +/-1 个单位， 因此所述 DSC 吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。 0063 所述晶型的红外光谱 (IR)， 在一台机器和另一台机器之间以及一个样品和另一个 样品之间， IR 可能会存在实验误差， 略有差别， 实验误差或差别的数值。

39、可能是大约小于等于 +/-4 个单位到 +/-8 个单位， 或者大约小于等于 +/-1 个单位， 或者大约小于等于 +/-0.5 个 单位， 因此所给出的数值不能视为绝对的。 0064 第三方面， 本发明提供了所述新晶型的制备方法， 所述制备方法可以把任意存在 形式的舒尼替尼或其盐转变为另一种预期的存在形式的舒尼替尼或其盐， 所述制备方法获 得的舒尼替尼或其盐以基本上纯净的晶型存在。 0065 舒尼替尼晶型 B、 C 的制备方法包括 ： 将包含任意形式的舒尼替尼溶于溶解溶剂， 加入不良溶剂或将此含舒尼替尼的溶液加入到不良溶剂中， 析出晶体， 并收集晶体。 0066 在一些实施例中， 将舒尼替尼。

40、在一定温度下溶于溶解溶剂中， 此温度可为环境温 度至溶剂沸点温度的任意值 ； 在一些实施例中， 将舒尼替尼在溶解溶剂沸点温度下溶于溶 解溶剂中。 0067 在一些实施例中， 析出晶体过程中， 为了进一步提高析出晶体的质量或产率， 还可 连续性地降低体系温度或者梯度降温而降低体系温度。 0068 所述环境温度是指溶解所处位置及其周围位置环境的温度。 说 明 书 CN 103833733 A 8 6/8 页 9 0069 所述连续性地降低体系温度是指直接地连续地降低体系温度至预定温度。 0070 所述梯度降温是指降低体系温度至某一温度， 维持此温度一段时间 ； 然后降低体 系温度至某一温度， 维持。

41、一段时间 ； 如此重复操作， 直至体系达到目标温度。 0071 所述溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 四氢呋喃、 乙腈或 其组合， 所述不良溶剂包括丙酮、 水、 甲醇、 乙醇或其组合。 0072 在一些实施例中， 当溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二甲基亚砜、 四 氢呋喃、 乙腈或其组合， 不良溶剂选自丙酮、 水或其组合时， 所得产物晶型为晶型 B。在某些 实施例中， 当溶解溶剂为二甲基甲酰胺， 不良溶剂为丙酮和水时， 所得产物晶型为晶型 B。 0073 在另外一些实施例中， 当溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二甲基亚 砜、 四氢呋喃、 乙腈或其。

42、任意组合， 不良溶剂选自丙酮、 水、 甲醇、 乙醇或其任意组合时， 所得 晶型为晶型C。 在某些实施例中， 当溶解溶剂为二甲基甲酰胺， 不良溶剂为水和甲醇时， 所得 产物晶型为晶型 C。 0074 在另外一些实施例中， 当溶解溶剂选自二甲基甲酰胺、 二甲基乙酰胺、 二甲基亚 砜、 四氢呋喃、 乙腈或其任意组合， 不良溶剂选自丙酮、 水、 甲醇、 乙醇或其任意组合， 将含舒 尼替尼的溶液加入到不良溶剂中时， 所得产物晶型为晶型 C。 0075 制备舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 D 的方法包括 ： 将任意形式的舒尼替尼 L- 苹果酸 盐溶于溶解溶剂， 然后喷雾干燥， 收集所得固体。所述溶解溶剂选自。

43、极性溶剂 ； 在某些实施 例中， 所述溶解溶剂选自二甲基亚砜、 水或其组合。 0076 在一些实施例中， 喷雾干燥的进口温度为 120到 200， 流速为 1ml/min-50ml/ min( 毫升 / 分钟 )。 0077 舒尼替尼粗品可以按照已有公开的专利或者文献中报道的方法进行制备， 比如非 限制性地可以根据美国专利 US6573293 公开的方法制备。 0078 所述基本上纯净的舒尼替尼晶型 B、 晶型 C 可以用于进一步制备舒尼替尼 L- 苹果 酸盐， 这些晶型在稳定性、 流动性方面具有良好的性能， 有利于储存和生产工艺中操作 ； 所 述基本上纯净的舒尼替尼晶型还可用于制备治疗肾细胞。

44、癌等疾病的药物。 0079 所述基本上纯净的舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 D 可以制备成口服药的各种固体剂 型， 包括胶囊， 片剂等。在这些剂型中， 活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂 或载体混合， 如聚维酮， 甘露醇， 硬脂酸镁， 羧甲基纤维素钠等。 附图说明 0080 图 1 示实施例 1 所得舒尼替尼的 X- 射线粉末衍射图 (XRPD)。 0081 图 2 示舒尼替尼晶型 B 的 X- 射线粉末衍射图。 0082 图 3 示舒尼替尼晶型 C 的 X- 射线粉末衍射图。 0083 图 4 示舒尼替尼 L- 苹果酸盐晶型 D 的 X- 射线粉末衍射图。 0084 图 5 示舒尼替。

45、尼 L- 苹果酸盐晶型 D 的差示扫描量热谱图 (DSC)。 具体实施方式 0085 为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案， 下面进一步披露一些非 限制实施例对本发明作进一步的详细说明。 说 明 书 CN 103833733 A 9 7/8 页 10 0086 本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制 备而得。 0087 本发明中， g 表示克， ml 表示毫升， min 表示分钟。 0088 实施例 1 0089 参照美国专利US6573293例80的方法， 将75克N-2-(二乙基氨基)乙基-5-甲 酰基 -2,4- 二甲基 -1H- 吡咯 -3- 。

46、甲酰胺， 51 克 5- 氟 -2- 羟吲哚， 20 克四氢吡咯和 750 毫升乙醇加入到三口瓶中， 在 75下搅拌 3 小时 （反应过程中有大量固体析出） ， 降温至 15 -20并搅拌 30 分钟， 过滤， 300 毫升乙醇洗涤， 固体干燥， 得到舒尼替尼粗品 ； 取舒尼 替尼粗品5克加入到25毫升乙醇中， 75搅拌2小时， 然后降温至15-20搅拌30分钟， 过滤 （过滤时滤过性较差） ， 乙醇洗涤， 得到的固体60真空干燥12小时， 得到产品4.01克 ； 检测分析晶型， 如图 1 所示 ； 见图 1。 0090 实施例 2 0091 取舒尼替尼 5 克， 溶于 50 毫升二甲基甲酰胺。

47、， 室温下滴加丙酮水溶液 100 毫升， 搅 拌 2 小时， 过滤 ( 滤过性较好 )， 丙酮洗涤， 收集固体， 60真空干燥 12 小时， 得到产品 3.98 克 ； 检测分析为晶型 B， 见图 2。 0092 实施例 3 0093 取舒尼替尼 5 克， 加热至 50， 溶于 40 毫升二甲基甲酰胺， 趁热过滤， 滤液降温至 室温， 滴加丙酮水溶液 100 毫升， 连续性降温至 0 -10搅拌 2 小时， 过滤， 丙酮洗涤， 收集 固体， 60真空干燥 12 小时， 得到产品 3.92 克 ； 检测分析为晶型 B。 0094 实施例 4 0095 取舒尼替尼 5 克， 溶于 50 毫升二甲基。

48、甲酰胺， 室温下滴加乙醇水溶液 100 毫升， 析出固体， 搅拌 2 小时， 过滤 （过滤时滤过性较好） ， 乙醇洗涤， 收集固体， 60真空干燥 12 小 时， 得到产品 3.99 克， 检测分析为晶型 C， 见图 3。 0096 实施例 5 0097 取舒尼替尼 5 克， 溶于 50 毫升二甲基甲酰胺， 室温下滴入到 150 毫升丙酮水溶液 中， 析出固体， 搅拌2小时， 过滤， 丙酮洗涤， 收集固体， 60真空干燥12小时， 得到产品4.00 克， 检测分析为晶型 C。 0098 实施例 6 0099 取舒尼替尼 5 克和 L- 苹果酸 1.7 克加入反应容器中， 加入 50 毫升二甲基甲酰胺， 升温至 70搅拌 1 小时， 降温至 15 -20， 析出固体， 过滤， 丙酮洗涤， 干燥， 取所得产物 2 克， 溶于 100 毫升水中， 以进口温度 180、 流速 40 毫升 / 分喷雾干燥得到产品 1.81 克， 检 测分析为晶型 D， 其 X- 射线粉末衍射图见图 4， 其差示扫描量热图见图 5。 0100 实施例 7 0101 取 2 克舒尼替尼 L- 苹果酸盐， 溶于 100 毫升水中， 以进口温度 150， 流速 5 毫升 / 分喷雾干燥得到产品 1.83 克 ； 检测分析数据， 与例 6 中的晶型一致。 0102 实施例 8 引湿性考察 0103。