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1、(10)申请公布号 CN 103819383 A (43)申请公布日 2014.05.28 CN 103819383 A (21)申请号 201210466531.0 (22)申请日 2012.11.19 C07D 207/09(2006.01) (71)申请人 上海美迪西生物医药有限公司 地址 201203 上海市浦东新区张江高科技园 区李冰路 67 弄 5 号楼 (72)发明人 解建仁 陈春麟 周南梅 马玉晴 赵义娟 (74)专利代理机构 上海瀚桥专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 31261 代理人 曹芳玲 郑优丽 (54) 发明名称 一种氨磺必利的合成方法 (57) 摘要 本发明涉及一种。
2、氨磺必利的合成方法， 包括 ： 步骤 a ： 将 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯甲 酸(I)与低级醇(II)在二氯亚砜催化下酯化得到 低级醇酯 (III) ； 步骤 b ： 将步骤 a 所得的低级醇 酯 (III) 与 N- 乙基 -2- 氨甲基吡咯 (IV) 缩合得 到氨磺必利(V)。 本发明合成的路线短(两步即可 得到目标化合物 )， 收率高 ； 反应条件温和， 易于 操作 ； 原子利用率高， 产品纯化后处理工艺简单 ； 反应过程中不使用对环境有害的催化剂， 反应溶 剂为常用可回收溶剂。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家。
3、知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103819383 A CN 103819383 A 1/2 页 2 1. 一种氨磺必利的合成方法， 其特征在于， 包括 ： 步骤 a ： 将 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯甲酸 (I) 与低级醇 (II) 在二氯亚砜催 化下酯化得到低级醇酯 (III)， 步骤 b ： 将步骤 a 所得的低级醇酯 (III) 与 N- 乙基 -2- 氨甲基吡咯 (IV) 缩合得到氨 磺必利 (V)， 其中， R 为 C1 C6直 链或支链的饱和烷基。 2. 根据权利要求 1 所述的合成方法， 其特征在于， 。
4、2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯 甲酸 (I)、 低级醇 (II)、 二氯亚砜的质量比是 1:2 8:0.1 0.5。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的合成方法， 其特征在于， 低级醇 (II) 为甲醇或者乙醇。 4. 根据权利要求 1 3 中任一项所述的合成方法， 其特征在于， 步骤 a 的反应温度为 25回流温度， 反应时间为 4 20 小时。 5.根据权利要求14中任一项所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤a的反应后处 理包括 ： 步骤 a1 ： 反应完毕后冷却， 在 0 25调节 pH 至 7 11 ； 步骤 a2 ： 加水稀释至反 应投料体积， 搅拌 1 3 。
5、小时， 抽滤， 滤饼在 50 70下干燥。 6. 根据权利要求 5 所述的合成方法， 其特征在于， 在所述步骤 a1 中， 在 0 15调节 pH 至 9。 7. 根据权利要求 1 6 中任一项所述的合成方法， 其特征在于， 在所述步骤 b 中， 所述 低级醇酯 (III) 与所述 N- 乙基 -2- 氨甲基吡咯 (IV) 的摩尔比是 1:0.9 1.2。 8. 根据权利要求 1 7 中任一项所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 b 包括 ： 步骤 b1 ： 将步骤a所得的低级醇酯(III)与所述N-乙基-2-氨甲基吡咯(IV)混合， 加热至80 125， 保温反应 20 60 小时 ； 。
6、步骤 b2 ： 降温至 40 50之间， 加水， 室温搅拌 5 18 小 时 ； 步骤 b3 ： 降温至 0 5， 搅拌 1 3 小时， 抽滤， 滤饼在 50 60下干燥， 即得所述氨 磺必利 (V)。 9.根据权利要求8所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤b1的反应溶剂是C1C6低 级醇或非质子极性溶剂， 所述低级醇酯 (III) 与所述溶剂的质量比是 1:0.75 1。 权 利 要 求 书 CN 103819383 A 2 2/2 页 3 10. 根据权利要求 8 或 9 所述的合成方法， 其特征在于， 所述步骤 b1 的反应溶剂为甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 乙二醇、 丙三醇、 丙酮、。
7、 乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的任意一 种或几种的混合物。 11.根据权利要求810中任一项所述的合成方法， 其特征在于， 在所述步骤b2中， 所 加水的体积是所述低级醇酯 (III) 的质量的 1 3 倍。 权 利 要 求 书 CN 103819383 A 3 1/5 页 4 一种氨磺必利的合成方法 技术领域 0001 本发明属于药物中间体合成技术领域， 具体涉及一种氨磺必利的合成方法。 背景技术 0002 氨磺必利用于治疗以阳性症状 （例如谵妄、 幻觉、 认知障碍） 和 / 或阴性症状 （例如 反应迟缓、 情感淡漠及社会能力退缩） 为主的急性或慢性精神分裂症， 也包括以阴。
8、性症状为 特征的精神分裂症。所以本药具有双重性， 副作用较低， 耐受性较好。氨磺必利化合物是 自然界中不常见的化合物， 常见的合成方法大致有 ： (1) 以 4- 氨基 -2- 甲氧基苯甲酸为原 料经过氯磺酸磺酰化， 与氯化亚锡， 盐酸得到不稳定的二硫化物， 在碱性溶液中水解得到硫 醇， 氧化得到 3- 乙基磺酰基 -4- 氨基 -6- 甲氧基苯甲酸， 最后在 N- 甲基吗啉的催化下的 缩合 ； (2) 以 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 巯基苯甲酸为原料先进行乙基化再进行氧化， 最后与 N-乙基二甲氨基吡咯烷缩合 ； (3)4-乙酰氨基-2-甲氧基苯甲酸甲酯为原料， 经磺化， 水解， 氯。
9、化， 烷基化得到中间体 4- 氨基 -5-（乙基磺酰基） -2- 甲氧基苯甲酸， 最后在三乙胺， 氯甲 酸的作用下缩合得到。 但这些方法在合成氨磺必利化合物时， 因产率较低， 步骤繁多并且所 用试剂昂贵且毒性大等局限性限制了在工业中的生产。 发明内容 0003 本发明的目的在于针对现有合成技术中的问题， 提供一种全新的合成氨磺必利的 方法。 0004 本发明的氨磺必利的合成方法采用以下合成路线， 包括 ： 步骤 a ： 将 2- 甲氧 基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯甲酸 (I) 与低级醇 (II) 在二氯亚砜催化下酯化得到低级醇酯 (III) ； 步骤 b ： 将步骤 a 所得的低级醇酯。
10、 (III) 与 N- 乙基 -2- 氨甲基吡咯 (IV) 缩合得到 氨磺必利 (V)， 其中， R 为 C1 C6直链或支链的饱和烷基。 0005 本发明以廉价、 易得并且是已有工业化产品的 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基 苯甲酸为起始原料， 经酯化， 缩合两步得到产品， 具有工艺简便， 所用的设备简单、 生产成本 低、 收率高等优点。 0006 所述低级醇 (II) 优选为甲醇或乙醇， 最优选为甲醇。 0007 在步骤 a 中， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯甲酸 (I)、 低级醇 (II)、 二氯亚砜 的质量比优选为 1:2 8:0.1 0.5。 说 明 书。
11、 CN 103819383 A 4 2/5 页 5 0008 在步骤a中， 反应温度可以是25回流温度， 优选为回流温度。 反应时间可以是 4 20 小时， 优选 5 小时。 0009 步骤 a 的反应后处理包括 ： 步骤 a1 ： 反应完毕后冷却， 在 0 25调节 pH 至 7 11 ； 步骤 a2 ： 加水稀释至反应投料体积， 搅拌 1 3 小时， 抽滤， 滤饼在 50 70下干燥。 0010 在步骤 a1 中， 调节 pH 时的温度优选为 0 15， 更优选为 0。又， 优选地， 调节 pH 至 9。 0011 在步骤 a2 中， 搅拌温度优选为 0。滤饼干燥温度优选为 50。 001。
12、2 较佳地， 在步骤 a2 中， 在所述滤饼干燥前还可以用水洗涤， 优选用冰水洗涤。 0013 在步骤 b 中， 所述低级醇酯 (III) 与所述 N- 乙基 -2- 氨甲基吡咯 (IV) 的摩尔比 优选为 1:0.9 1.2。 0014 步骤 b 包括 ： 步骤 b1 ： 将步骤 a 所得的低级醇酯 (III) 与所述 N- 乙基 -2- 氨甲基 吡咯 (IV) 混合， 加热至 80 125， 保温反应 20 60 小时， 优选 28 小时 ； 步骤 b2 ： 降温至 40 50之间， 加水， 室温搅拌 5 18 小时， 优选 10 小时 ； 步骤 b3 ： 降温至 0 5， 搅拌 1 3 。
13、小时， 抽滤， 滤饼在 50 60下干燥， 即得所述氨磺必利 (V)。 0015 步骤b1的反应溶剂可以是C1C6低级醇或非质子极性溶剂。 所述低级醇酯(III) 与反应溶剂的质量比优选为 1:0.75 1。 0016 步骤 b1 的反应溶剂优选为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙二醇、 丙三醇、 丙酮、 乙腈、 N,N- 甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的任意一种或几种的混合物， 更优选为异丙醇或乙腈， 最优 选为异丙醇。 0017 在步骤 b2 中， 所加水的体积可以是所述低级醇酯 (III) 的质量的 1 3 倍。 0018 较佳地， 在步骤 b3 中， 在所述滤饼干燥前还可以用水洗涤， 优选用冰水。
14、洗涤。 0019 又， 较佳地， 在步骤 b3 中， 在所述滤饼干燥前还可以进行重结晶， 优选用乙腈重结 晶。 0020 本发明具有以下优点 ： 1) 合成的路线短 ( 两步即可得到目标化合物 )， 收率高 ； 2) 反应条件温和， 易于操作 ； 3) 原子利用率高， 产品纯化后处理工艺简单 ； 4) 反应过程中不使用对环境有害的催化剂， 反应溶剂为常用可回收溶剂。 具体实施方式 0021 下面通过具体的实施例进一步对本发明的合成方法详细说明， 但本发明不限于这 些实施例。 0022 本发明的氨磺必利的合成路线如下 ： 说 明 书 CN 103819383 A 5 3/5 页 6 0023 作。
15、为示例性说明， 本发明可以包括以下步骤。 0024 （1） 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯甲酸 (I) 的酯化 ： (a) 将 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯甲酸 (I)、 低级醇 (II)、 二氯亚砜混合， 加热 至 25回流温度， 反应 4 20 小时 ； (b) 反应完毕后冷却至 0 25， 加碱调节 pH 为 7 11 ； (c) 加水稀释至反应投料体积， 搅拌 1 3 小时， 抽滤， 水洗， 滤饼干燥， 即得低级醇酯 (III) ； （2） 低级醇酯 (III) 与 N- 乙基 -2- 氨甲基吡咯 (IV) 的缩合 ： (d) 将步骤 （1） 所得的低。
16、级醇酯 (III) 与 N- 乙基 -2- 氨甲基吡咯 (IV) 及溶剂混合， 加 热至 80 125， 保温反应 20 60 小时 ； (e) 降温至 40 50之间， 加水， 室温搅拌 5 18 小时 ； (f) 降温至 0 5， 搅拌 1 3 小时， 抽滤， 水洗， 滤饼在 50 60下干燥， 即得氨磺 必利 (V)。 0025 在步骤 (a) 中， 低级醇 (II) 是 C1 C6直链或支链的饱和烷基醇， 优选为甲醇或乙 醇， 最优选为甲醇。 0026 在步骤 (a) 中， 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯甲酸 (I)、 低级醇 (II)、 二氯亚 砜的质量比是 1:2 。
17、8:0.1 0.5。 0027 在步骤 (b) 中， 所述碱可以是氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钠、 碳 酸氢钾等饱和水溶液中的任意一种或几种的混合物， 优选为碳酸钠饱和水溶液。 0028 在步骤 (c) 中， 水洗是指用冰水或室温下的水洗涤， 优选用冰水洗涤。但应理解， 该操作并不是必需的。 0029 在步骤 (d) 的反应溶剂是低级醇或非质子极性溶剂。所述低级醇酯 (III) 与反应 溶剂的质量比是 1:0.75 1。所述低级醇是 C1 C6直链或支链的饱和烷基醇， 优选为甲 醇、 乙醇、 异丙醇、 乙二醇和丙三醇中的任意一种或几种的混合物， 最优选为异丙醇。所述 非质。
18、子极性溶剂是丙酮、 乙腈、 N,N- 二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜中的任意一种或几种的混合 物， 优选为乙腈。 0030 在步骤 (e) 中， 所加水的体积是所述低级醇酯 (III) 的质量的 1 3 倍。 0031 在步骤 (f) 中， 水洗是指用冰水或室温下的水洗涤， 优选用冰水洗涤。但应理解， 该操作并不是必需的。 为了得到质量较好的产品， 还可以在滤饼干燥之前进行重结晶， 优选 用乙腈重结晶， 但同样应理解， 该操作也不是必需的。 0032 以下进一步例举实施例以详细说明本发明。同样应理解， 以下实施例只用于对本 发明进行进一步说明， 不能理解为对本发明保护范围的限制， 本领域的技术人员。
19、根据本发 说 明 书 CN 103819383 A 6 4/5 页 7 明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。 下述示例中所采 用的试剂及其加入量、 反应时间和温度等也仅是合适范围中的一个示例， 即、 本领域技术人 员可以通过本文的说明做合适的范围内选择， 而并非要限定于下文示例的具体数值。 0033 实施例 1 在 10L 四口瓶中， 依次加入 1kg 2- 甲氧基 -4- 氨基 -5- 乙磺酰基苯甲酸和 3kg 甲醇， 机械搅拌 （转速为 100 转 / 分， 内温 30） ， 室温下慢慢加入 300g 氯化亚砜， 升温至回流， 回 流反应 5 小时 , 将反应体。
20、系降温到 0， 饱和碳酸钠水溶液调 pH 值到 9， 加水稀释至 4L （含 碳酸钠水溶液体积） ， 抽滤， 滤饼在 50下干燥得到淡黄色固体， 收率 ： 97.5%， 纯度 ： 97.7% ； 在三口瓶中， 依次加入 1.2kg 酯化物、 675gN- 乙基 -2- 氨基吡咯、 1.2kg 异丙醇机械搅拌 , 加热至内温 80-85， 反应 28 小时， 降温至 40-50之间时， 加入 3L 水， 室温搅拌 10 小时， 析出白色固体， 然后0-5搅拌3小时， 过滤， 水洗三次， 滤饼用乙腈重结晶， 在50-60下干 燥， 得到白色固体氨磺必利， 收率 92%。 0034 实施例 2 在1。
21、0L四口瓶中， 依次加入1kg 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸和2.5kg甲醇， 机械搅拌 （转速为 100 转 / 分， 内温 30） ， 室温下慢慢加入 250g 氯化亚砜， 升温至回流， 内 温 68， 回流反应 7.5 小时 , 将反应体系降温到 0， 饱和碳酸钠水溶液调 pH 值到 8, 加水 稀释至 4L（含碳酸钠水溶液体积） ， 抽滤， 滤饼在 50下干燥得到淡黄色固体， 收率 ： 98%， 纯 度 ： 95.2% ； ， 在三口瓶中， 依次加入 1.2kg 酯化物、 675gN- 乙基 -2- 氨基吡咯、 1.2kg 异丙醇机械搅 拌,加热至内温95-100， 反应2。
22、0小时， 降温至40-50之间时， 加入3L水， 室温搅拌12小 时， 析出白色固体， 然后 0-5搅拌 3 小时， 过滤， 水洗三次， 滤饼用乙腈重结晶， 在 50-60 下干燥， 得到白色固体氨磺必利， 收率 93.2%。 0035 实施例 3 在10L四口瓶中， 依次加入1kg 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸和3.5kg乙醇， 机械搅拌 （转速为 100 转 / 分， 内温 30） ， 室温下慢慢加入 100g 氯化亚砜， 升温至回流， 内 温 68， 回流反应 5 小时 , 将反应体系降温到 0， 饱和碳酸钠水溶液调 pH 值到 10， 补加 水至 4L（含碳酸钠水溶液体积）。
23、 ， 抽滤， 滤饼在 50下干燥得到淡黄色固体， 收率 ： 89.3%， 纯 度 ： 96.1% ； 在三口瓶中， 依次加入 1.2kg 酯化物、 675gN- 乙基 -2- 氨基吡咯、 1.2kg 异丙醇机械 搅拌 , 加热至内温 100-105， 反应 40 小时， 降温至 40-50之间时， 加入 3L 水， 室温搅 拌 10 小时， 析出白色固体， 然后 0-5搅拌 3 小时， 过滤， 水洗三次， 滤饼用乙腈重结晶， 在 50-60下干燥， 得到白色固体氨磺必利， 收率 87%。 0036 实施例 4 在10L四口瓶中， 依次加入1kg 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸和2.5。
24、kg甲醇， 机械搅拌 （转速为 100 转 / 分， 内温 30） ， 室温下慢慢加入 150g 氯化亚砜， 升温至回流， 内 温 68， 回流反应 9 小时 , 将反应体系降温到 0， 饱和碳酸钠水溶液调 pH 值到 9， 加水稀 释至4L （含碳酸钠水溶液体积） ， 抽滤， 滤饼在50下干燥得到淡黄色固体， 收率 ： 93%， 纯度 ： 94.6% ； 在三口瓶中， 依次加入1.2kg酯化物、 675gN-乙基-2-氨基吡咯、 1.2kg乙腈机械搅拌, 说 明 书 CN 103819383 A 7 5/5 页 8 加热至内温 75-80， 反应 40 小时， 降温至 40-50之间时， 加。
25、入 3L 水， 室温搅拌 8 小时， 析 出白色固体， 然后 0-5 C 搅拌 3 小时， 过滤， 水洗三次， 滤饼用乙腈重结晶， 在 50-60下干 燥， 得到白色固体氨磺必利， 收率 80.5%。 0037 实施例 5 在10L四口瓶中， 依次加入1kg 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸和4.5kg甲醇， 机械搅拌 （转速为 100 转 / 分， 内温 30） ， 室温下慢慢加入 450g 氯化亚砜， 升温至回流， 内 温68， 回流反应5小时,将反应体系降温到0， 饱和碳酸钠水溶液调pH值到11， 加水稀 释至 4L（含碳酸钠水溶液体积） ， 抽滤， 滤饼在 50下干燥得到淡黄色。
26、固体， 收率 ： 98.2%， 纯 度 ： 94% ； 在三口瓶中， 依次加入 1.6kg 酯化物、 675gN- 乙基 -2- 氨基吡咯、 1.2kg 异丙醇机械搅 拌 , 加热至内温 80-85， 反应 20 小时， 降温至 40-50之间时， 加入 3L 水， 室温搅拌 11 小 时， 析出白色固体， 然后 0-5搅拌 3 小时， 过滤， 水洗三次， 滤饼用乙腈重结晶， 在 50-60 下干燥， 得到白色固体氨磺必利， 收率 87.4%。 0038 实施例 6 在10L四口瓶中， 依次加入1kg 2-甲氧基-4-氨基-5-乙磺酰基苯甲酸和4.0kg甲醇， 机械搅拌，（转速为100转/分，。
27、 内温30） ， 室温下慢慢加入200g氯化亚砜， 升温至回流， 内 温 68， 回流反应 5 小时 , 将反应体系降温到 0， 饱和碳酸钠水溶液调 pH 值到 10， 加水 稀释至 4L（含碳酸钠水溶液体积） ， 抽滤， 滤饼在 50下干燥得到淡黄色固体， 收率 ： 92%， 纯 度 ： 94.6% ； 在三口瓶中， 依次加入 1.2kg 酯化物、 675g N- 乙基 -2- 氨基吡咯、 1.2L 异丙醇机械 搅拌 , 加热至内温 105-110， 反应 34 小时， 降温至 40-50之间时， 加入 3L 水， 室温搅 拌 10 小时， 析出白色固体， 然后 0-5搅拌 3 小时， 过滤， 水洗三次， 滤饼用乙腈重结晶， 在 50-60下干燥， 得到白色固体氨磺必利， 收率 90.4%。 说 明 书 CN 103819383 A 8 。