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1、(10)申请公布号 CN 104274420 A (43)申请公布日 2015.01.14 CN 104274420 A (21)申请号 201310289871.5 (22)申请日 2013.07.11 A61K 9/28(2006.01) A61K 31/506(2006.01) A61P 35/02(2006.01) (71)申请人 石药集团中奇制药技术(石家庄)有 限公司 地址 050035 河北省石家庄市黄河大道 226 号 (72)发明人 王悦 王世霞 孙晓翠 陈勇军 池晓雷 吴立红 (54) 发明名称 一种达沙替尼组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明涉及一种达沙替尼药物组合。
2、物及其制 备方法。本发明达沙替尼药物组合物采用常规辅 料， 制备工艺简单易行， 通过对片芯硬度的控制， 达到较好的同出效果， 质量明显优于上市产品。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书7页 附图3页 (10)申请公布号 CN 104274420 A CN 104274420 A 1/1 页 2 1. 一种达沙替尼片剂， 所述片剂包括片芯和包衣， 其中片芯包括药学上可接受的载体 和治疗上有效量的达沙替尼或其一水合物， 其特征在于所述的载体包括稀释剂、 粘合剂、 崩 解剂和润滑。
3、剂。 2. 根据权利要求 1 所述的达沙替尼片剂， 其特征在于片芯包括达沙替尼一水合物、 一 水乳糖、 微晶纤维素、 羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。 3. 根据权利要求 2 所述的达沙替尼片剂， 其特征在于片芯包括达沙替尼一水合物 20-40%（w/w） ， 一水乳糖和微晶纤维素 50-70%（w/w） ， 羟丙基纤维素 2-5%（w/w） ， 交联羧甲 基纤维素钠 3-7%（w/w） ， 和硬脂酸镁 0.4-2%（w/w） 。 4. 根据权利要求 1-3 中任一项所述的达沙替尼片剂， 其特征在于片重为 50100mg， 片 芯硬度为 512kg/cm2， 优选 610 kg/。
4、cm2。 5.根据权利要求1-3中任一项所述的达沙替尼片剂， 其特征在于片重为101199mg， 片 芯硬度为 1016kg/cm2， 优选 1115 kg/cm2。 6.根据权利要求1-3中任一项所述的达沙替尼片剂， 其特征在于片重为200300mg， 片 芯硬度为 1522kg/cm2， 优选 1620 kg/cm2。 7.根据权利要求1-3中任一项所述的达沙替尼片剂， 其特征在于片重为301350mg， 片 芯硬度为 1825kg/cm2以上， 优选 2024 kg/cm2。 权 利 要 求 书 CN 104274420 A 2 1/7 页 3 一种达沙替尼组合物及其制备方法 技术领域 。
5、0001 本发明涉及一种达沙替尼药物组合物， 特别是涉及一种可以快速释放药物的达沙 替尼片剂及其制备方法， 属于药物制剂技术领域。 背景技术 0002 达沙替尼 （Dasatinib） ， 药用其一水合物， 分子式为 C22H26ClN7O2SH2O， 结构如下 ： 达沙替尼是一个小分子化合物， 与ATP竞争性结合酪氨酸蛋白激酶上的ATP结合位点， 从而达到抑制酪氨酸激酶的作用。达沙替尼可抑制 5 种酪氨酸蛋白激酶家族 ： 包括 SRC 激 酶家族、 BCR-ABL、 c-KIT、 ephrin（EPHA2） 受体激酶和 PDGF 受体。AML（慢性粒细胞性 白血病细胞株） 和前体 B 细胞 。
6、ALL 细胞株中研究发现， 达沙替尼表现出比伊马替尼更强的 BCR-ABL 抑制作用 （IC50 3nM vs 790nM） 和细胞毒性。 0003 达沙替尼商品名 Sprycel， 是百时美施贵宝公司开发的第二代酪氨酸激酶抑制剂 类药物。2006 年美国 FDA 批准后， 已在全球 42 个国家获批用于伊马替尼耐药或不耐受慢 性髓性白血病 （CML） 及费城染色体阳性 （Ph+） 急性淋巴细胞白血病 （ALL） 的治疗 （1 线及 2 线） 。上市产品为白色薄膜衣片， 由片芯和包衣组成， 其中片芯包含达沙替尼一水合物、 一水 乳糖、 微晶纤维素、 羟丙纤维素、 交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁 。
7、； 包衣材料为羟丙基甲基 纤维素、 二氧化钛和聚乙二醇。 0004 布里斯托尔 - 迈尔斯斯奎布公司申请了中国专利 CN 201210313583.4， 专利名称 为 “SRC/ABL 抑制剂配方” ， 保护的范围包括了上市产品。其实施例 - 公开了其 3 种规 格 （20mg、 50mg 和 70mg） 产品的处方组成， 但没有公开在制备片剂时对压片控制的压力范 围， 也没有给出溶出实验的结果。本发明的发明人经试验发现， 按照布里斯托尔 - 迈尔斯斯 奎布公司公开的方法制备的片剂， 体外溶出行为重现性差， 产品难以达到制剂标准。 0005 深圳海王药业有限公司申请了中国专利 CN 20101。
8、0570259.1 ， 专利名称为 “一种 达沙替尼的药物组合物及其制备方法” ， 该专利采用预胶化淀粉代替CN 201210313583.4中 的一水乳糖作为填充剂， 并采用粉末直接压片的方法制备达沙替尼片， 但实施例并未公开 说 明 书 CN 104274420 A 3 2/7 页 4 片剂的溶出行为。 0006 药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定， 口服固体制剂中的药物在被吸收 前， 必须经过崩解和 / 或溶解然后转为溶液的过程， 如果药物不易从制剂中释放出来或药 物的溶解速度极为缓慢， 则该制剂中药物的吸收速度或程度就有可能存在问题， 另一方面， 某些药理作用剧烈， 安全指数小，。
9、 吸收迅速的药物如果溶出速度太快， 可能产生明显的不良 反应， 维持药效的时间也将缩短， 因此， 制剂中药物的溶出速率应予以控制。 发明内容 0007 本发明提供了一种组成简单， 溶出度高、 溶出行为稳定的达沙替尼固体组合物及 其制备方法。 0008 本发明的发明人通过大量试验发现， 将达沙替尼药物组合物中原辅料的配比限定 到一定范围内， 可以大大提高溶出效率。 0009 本发明的产品为薄膜包衣片， 在包衣之前， 需要对素片的抗磨损和振动能力进行 考察， 其重要检项之一为素片的脆碎度。 通常情况下， 片剂的硬度与脆碎度在一定范围内存 在反比关系， 即片剂的硬度越大， 脆碎度越小。 一般情况下，。
10、 压片压力愈大， 颗粒间的距离愈 近， 结合力愈强， 压成的片剂硬度也愈大， 但压力超过一定范围后， 压力对片剂硬度的影响 减小。因此可以推断， 在一定范围内， 压力越大， 脆碎度越小， 素片越适于包衣。 0010 而多数情况下， 较高的片芯硬度会导致产品崩解时间的延长， 进而影响其溶出行 为。然而， 本发明的发明人在制备片剂的试验中惊奇的发现， 在限定的原辅料配比范围内， 压片力越大， 片剂的硬度越大， 产品的溶出度越高。当将片剂的硬度限定在适当的范围内 时， 片剂的溶出行为和重现性会非常令人满意。 0011 硬度指片芯的径向破碎力， 抗张强度是表示单位面积的破碎力， 用以评价片剂的 压缩成。
11、形性， 二者的关系为 ： 式中， Ts抗张强度， 单位为 kPa、 MPa 或 kg/cm2； F片芯的径向破碎力， 单位为 kN ； D片芯的直径， 单位为 m ； L片芯的厚度， 单位为 m。 0012 可以看出， 当片芯的直径或厚度不相同时， 用抗张强度来评价片芯的压缩成形性 更为合理。换言之， 本发明中， 当片芯的抗张强度在一定范围内时， 片剂的溶出重现性会非 常好。本领域的专业人员， 会根据经验， 通过一定的片重范围选取一定的冲模直径， 固定了 片重即固定了片直径， 在一定片芯硬度下， 片厚度也是一个可控的参数， 此时， 片芯硬度可 直接反应出其抗张强度。 0013 本发明提供一种达。
12、沙替尼药物组合物， 其片芯的片重范围在 50100mg 之间时， 片 芯硬度在512kg/cm2， 优选的在610 kg/cm2； 片芯的片重范围在101199mg之间时， 片芯硬 度在1016kg/cm2， 优选的在1115 kg/cm2； 片芯的片重范围在200300mg之间时， 片芯硬度 在1522kg/cm2， 优选的在1620 kg/cm2； 片芯的片重范围在301350mg之间时， 片芯硬度在 1825kg/cm2以上， 优选的在 2024 kg/cm2。 0014 本发明提供一种达沙替尼药物组合物， 由重量比为 2040% 的达沙替尼、 5070% 的 稀释剂、 25% 的粘合剂。
13、、 37% 的崩解剂和 0.42% 的润滑剂组成。 说 明 书 CN 104274420 A 4 3/7 页 5 0015 以上药物组合物中， 达沙替尼为市售常规原料药， 该组合物可按常规湿法制粒法 制备成片剂。 0016 本发明中稀释剂选自乳糖、 微晶纤维素、 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇、 淀粉及糊精中选 择一种或多种。稀释剂可占片剂总质量的 50%-70%。其中微晶纤维素和乳糖等具有一定崩 解作用或溶解性好的辅料比其他稀释剂更有利于减少辅料的用量而能达到相同的释放效 果。且稀释剂存在于颗粒内相和外相中。 0017 粘合剂自羟丙甲基纤维素、 聚氧乙烯、 羧甲基纤维素钠、 聚维酮、 羟丙基纤维。
14、素、 甲 基纤维素及乙基纤维素中选择， 优选羟丙基纤维素。 粘合剂可占片剂总质量的2%-5%。 当粘 合剂用量过高时溶出度有较明显的下降， 应避免过多加入。 0018 崩解剂选自交联聚维酮、 羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠及低取代羟丙基纤 维素中选择一种或多种， 优选交联羧甲基纤维素钠， 用量可占片剂总质量的 3%-7%。且崩解 剂存在于颗粒内相和外相中。 0019 本发明所用润滑剂 / 助流剂选自微粉硅胶、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 滑石粉及聚乙二 醇， 也可混合使用， 优选硬脂酸镁。可占片剂总质量的 0.4%-2%。 0020 本发明中的达沙替尼片为薄膜包衣片， 薄膜衣为羟丙甲基纤维素、 。
15、聚乙二醇、 二氧 化钛与水混合得到的混悬液， 在高效包衣机中将该混悬液以喷雾的方式均匀涂布在片剂表 面 ； 另外也可使用商品化的欧巴代白色包衣粉， 其组成成分与上述混悬液相同。 0021 本发明达沙替尼药物组合物采用常规辅料， 制备工艺简单易行， 经溶出实验验证， 能达到较好的溶出效果， 质量明显优于上市产品。 附图说明 0022 附图 1 实施例 1、 对比例 1 和 2、 SPRYCEL（70mg） 溶出曲线。 0023 附图 2 实施例 2、 对比例 3 和 4、 SPRYCEL（50mg） 溶出曲线。 0024 附图 3 实施例 3、 对比例 5、 SPRYCEL（20mg） 溶出曲线。
16、。 0025 附图 4 70mg 规格的市售制剂溶出曲线。 0026 附图 5 按照实施例 1 制备的制剂溶出曲线。 0027 具体实施方式 通过以下的具体例子， 可以更加具体的说明本发明， 但本发明不局限于以下例子。 其中 含量 （%） 是指重量百分比。 0028 实施例 1 制备工艺 ： 说 明 书 CN 104274420 A 5 4/7 页 6 1 将达沙替尼一水合物、 一水乳糖、 部分微晶纤维素、 羟丙基纤维素、 部分交联羧甲基 纤维素钠在适宜混合容器中混合均匀 ； 2 向混合容器中加入适量水制粒 ； 3 干燥颗粒 ； 4 整粒 ； 5 加入剩余部分的微晶纤维素、 剩余部分的交联羧甲。
17、基纤维素钠和硬脂酸镁， 混合均 匀 ； 6 压制成片， 理论片芯重 280mg， 片芯硬度 1620kg/cm2； 7 包薄膜衣。 0029 对比例 1 处方组成和制备工艺与实施例 1 相同。 0030 片芯硬度 812 kg/cm2。 0031 对比例 2 处方组成和制备工艺与实施例 1 相同。 0032 片芯硬度 57 kg/cm2。 0033 实施例 2 制备工艺同实施例 1 理论片芯重 160mg， 片芯硬度 1115kg/cm2。 0034 对比例 3 处方组成和制备工艺与实施例 2 相同。 0035 片芯硬度 69 kg/cm2。 0036 对比例 4 处方组成和制备工艺与实施例 。
18、2 相同。 0037 片芯硬度 46 kg/cm2。 0038 实施例 3 说 明 书 CN 104274420 A 6 5/7 页 7 制备工艺同实施例 1 理论片芯重 52mg， 片芯硬度 610kg/cm2。 0039 对比例 5 处方组成和制备工艺与实施例 3 相同。 0040 片芯硬度 35 kg/cm2。 0041 实施例 4 制备工艺同实施例 1。 0042 理论片芯重 350mg， 片芯硬度 2024kg/cm2。 0043 对比例 6 处方组成和制备工艺与实施例 4 相同。 0044 片芯硬度 1017 kg/cm2。 0045 实施例 5 溶出度的检验 根据 FDA 网站的。
19、建议， 按照中国药典 2010 年版附录 XC 溶出度测定第二法 （桨法， 片剂） 60rpm， 以 1000ml 含 1% 曲拉通 X-100 的 pH4.0 醋酸盐缓冲液为溶出介质， 37， 在 10min、 15min、 30min 和 45min 取点测定。实施例和市售制剂结果如下 ： 表 1 ： 实施例 13 与对比例 15、 市售制剂 （SPRYCEL） 的溶出数据 说 明 书 CN 104274420 A 7 6/7 页 8 以上检测结果说明， 控制片芯硬度是很有必要的， 自制制剂的片芯硬度越高， 其溶出度 越高， 当将硬度控制在一定范围内时， 自制制剂的溶出度要显著高于市售制剂。
20、 （实施例与市 售制剂的溶出曲线对比见附图 1-3） 。 0046 实施例 6 溶出度重现性的检验 按照中国药典 2010 年版附录 XC 溶出度测定第二法 （桨法， 片剂） 60rpm， 以 1000ml 0.1mol/L 盐酸溶液为溶出介质， 37， 在 10min、 15min、 30min 和 45min 取点测定。 （本实施 例中所用溶出介质与实施例 5 中不同， 实施例 5 使用含曲拉通的醋酸盐缓冲液是为了促进 达沙替尼这种难溶性药物的溶出， 本实施例中使用盐酸溶液， 是为了更好地模拟胃环境。 ） 分别考察实施例 1 和市售制剂 （70mg 规格） 各两个批号的片剂溶出， 每个批号。
21、各 6 个计量单 位， 溶出度结果如下 ： 表 2 70mg 规格市售制剂 （SPRYCEL） 在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出情况 表 3 实施例 1 在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出情况 说 明 书 CN 104274420 A 8 7/7 页 9 以上数据表明， 自制制剂在 0.1mol/L 盐酸溶液中的溶出度明显高于市售制剂， 且批内 和批间的重现性也明显优于市售制剂 （市售制剂溶出曲线见附图 4， 自制制剂溶出曲线见附 图5） 。 通过在0.1mol/L盐酸溶液中优秀的体外溶出行为， 可以推断自制制剂在体内的生物 利用度将明显提高， 且个体间差异将显著降低。 说 明 书 CN 104274420 A 9 1/3 页 10 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104274420 A 10 2/3 页 11 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 104274420 A 11 3/3 页 12 图 5 说 明 书 附 图 CN 104274420 A 12 。