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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410565680.1 (22)申请日 2014.10.23 A61K 31/454(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 37/08(2006.01) A61P 11/02(2006.01) A61P 17/00(2006.01) (71)申请人 万全万特制药江苏有限公司 地址 225300 江苏省泰州市杏林路10号5幢 (72)发明人 付珊珊 刁媛媛 马苏峰 (54) 发明名称 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方 法 (57) 摘要 本发明属于医药技术领域。
2、， 涉及一种比拉斯 汀的药物组合物及其制备方法， 该制剂含有 ： 二 氧化硅， 比拉斯汀以及纤维素类填充剂、 崩解剂、 润滑剂。本发提供一种采用非湿法制粒工艺制备 的比拉斯汀口服固体制剂， 该工艺操作简单、 适合 工业化生产， 且制得的制剂崩解快， 溶出效率高， 提高了生物利用度。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104398512 A (43)申请公布日 2015.03.11 CN 104398512 A 1/1 页 2 1. 一种口服固体制剂， 该制剂包含比拉斯汀、 二氧化硅。
3、、 微晶纤维素或硅化微晶纤维 素、 崩解剂和润滑剂 ； 其特征在于其中比拉斯汀含量为 8%-25%(wt/wt)， 二氧化硅的含量为 2.5%-25%(wt/wt)。 2. 根据权利要求 1 所述的口服制剂， 该制剂通过以下方法制备 ： 将含有比拉斯汀、 二氧 化硅、 微晶纤维素或硅化微晶纤维素、 崩解剂和润滑剂的粉末以干法制粒的方式制备制剂。 3. 根据权利要求 1 所述的口服制剂， 其中所述的二氧化硅的量为制剂重量的 5%-25%(wt/wt)， 特别优选为 5-20%(wt/wt)。 4. 根据权利要求 1 所述的口服制剂， 其中比拉斯汀的含量为制剂重量的 10%-25%(wt/ wt)。
4、， 特别优选为 10-20%(wt/wt)。 5. 根据权利要求 1 所述的口服制剂， 其中所述制剂中的崩解剂为羧甲基淀粉钠、 低取 代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。 6. 根据权利要求 1 所述的口服制剂， 其中所述制剂中的崩解剂含量为制剂重量的 0.2%-8%， 特别优选为 0.5%-5%。 7. 根据权利要求 1 所述的口服制剂， 其中所述制剂中的润滑剂为硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石粉中的一种或者两种。 8. 根据权利要求 1 所述的口服制剂， 其中所述制剂中的润滑剂含量为制剂重量的 0.2%-2%， 特别优选为 0.5%-1%。 权 利 要 求。
5、 书 CN 104398512 A 2 1/4 页 3 一种含有比拉斯汀的药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于药物制剂领域， 具体涉及具有良好崩解特性的口服制剂， 该制剂包括 活性成分 4-2-4-(2- 乙氧基乙基） -1H- 苯并咪唑 -2- 基 -1- 哌啶基 乙基 -， - 二 甲基苯乙酸 （bilastine） 。 背景技术 0002 比拉斯汀4-2-4-(2-乙氧基乙基） -1H-苯并咪唑-2-基-1-哌啶基乙基-， - 二甲基苯乙酸为西班牙 FAES 制药公司开发的第 2 代组胺 H1受体拮抗剂， 用于治疗过敏 性鼻结膜炎 （季节性和常年性） 和荨麻疹疾病。在健。
6、康受试者和鼻炎患者中进行的研究表 明 ： 本品安全性良好， 无常用抗组胺药物存在的镇静作用及心脏毒性。 比拉斯汀治疗过敏性 鼻结膜炎和荨麻疹疾病的描述在 CN1290843C 中有提及。 0003 目前尚未发现关于比拉斯汀药物组合物的相关专利报道。我们在研究中发现 bilastine 需与微晶纤维素、 二氧化硅这两种辅料以一定的比例存在于制剂中才能保证 bilastine 的含量检测结果为真实值， 故本发明即为将比拉斯汀和上述两种辅料采用特定 的比例和其他常用的赋形剂混合后采用非湿法制粒方式得到崩解较快， 体外溶出快， 能达 到较高的生物利用度的比拉斯汀口服固体制剂。 发明内容 0004 本发。
7、明目的是提供一种比拉斯汀的口服固体制剂及其制备方法， 制备工艺为非湿 法制粒工艺， 操作简单、 适合工业化生产， 且制得的制剂崩解快， 溶出效率高。 本发明提供的比拉斯汀口服固体制剂， 该药物组合物含有 N4-2-4-(2- 乙氧基乙 基） -1H- 苯并咪唑 -2- 基 -1- 哌啶基 乙基 -， - 二甲基苯乙酸 （bilastine） 、 二氧化 硅、 微晶纤维素或硅化微晶纤维素， 崩解剂、 润滑剂。 0005 我们在研究中发现 ： 将活性成分比拉斯汀与二氧化硅按照 2.5%-25%(wt/wt) 的比 例混合， 药物的溶出度有了很大的提高， 特别优选为 5%-20%(wt/wt)。 0。
8、006 本发明制剂规格为 20mg， bilastine 在组合物中重量比为 8%-25%(wt/wt)， 特别优 选为 10-20%(wt/wt)。 0007 本发明中选用非亲水性辅料作为填充剂， 包括微晶纤维素、 硅化微晶纤维素中的 一种或者两种。 0008 本发明选用的崩解剂为羧甲基淀粉钠、 低取代羟丙基纤维素、 交联羧甲基纤维素 钠、 交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种， 特别优选为羧甲基淀粉钠、 交联羧甲基纤维素钠 中的一种或者两种。 0009 本发明选用的崩解剂的量为制剂重量的 0.2%-8%， 特别优选为 0.5%-5%。 0010 本发明选用的润滑剂为硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石。
9、粉中的一种或者两种， 特别优选 为硬脂酸镁、 微粉硅胶中的一种或者两种。 0011 本发明选用的润滑剂的量为制剂重量的 0.2%-2%， 特别优选为 0.5%-1%。 说 明 书 CN 104398512 A 3 2/4 页 4 0012 本发明公开的口服制剂的制备方法， 该方法包括将含有 bilastine、 二氧化硅、 纤 维素类填充剂、 崩解剂和润滑剂的粉末以粉末直压或者干法制粒的方式制备制剂。 附图说明 0013 图 1 ： 自制制剂与对照制剂体内药代动力学曲线对比。 具体实施方式 0014 以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容再做进一步的详细说 明。但不应该将此理解。
10、为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明的上 述内容所实现的技术均属于本发明的范围。 0015 实施例 1 基于包含 20mg 比拉斯汀的片剂的重量比 ： 比拉斯汀10% 微晶纤维素79% 羧甲基淀粉钠5% 二氧化硅5% 硬脂酸镁1% 总计100% 制备工艺 ： 将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 二氧化硅、 硬脂酸镁在混合器中混 合均匀。在干法制剂机上制粒后压片。 0016 实施例 2 基于包含 20mg 比拉斯汀的片剂的重量比 ： 比拉斯汀15% 微晶纤维素74% 羧甲基淀粉钠0.50% 二氧化硅10% 硬脂酸镁1% 总计100% 制备工艺 ： 将处方量的比拉斯。
11、汀与微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 二氧化硅、 硬脂酸镁在混合器中混 合均匀。在干法制剂机上制粒后压片。 0017 实施例 3 基于包含 20mg 比拉斯汀的片剂的重量比 ： 比拉斯汀20% 微晶纤维素58% 羧甲基淀粉钠0.50% 二氧化硅20% 硬脂酸镁1% 总计100% 制备工艺 ： 将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠、 二氧化硅、 硬脂酸镁在混合器中混 合均匀。经过粉末直压机器压片。 0018 实施例 4 ： 二氧化硅不同比例对活性成分含量检测的影响 说 明 书 CN 104398512 A 4 3/4 页 5 将处方量的比拉斯汀与微晶纤维素、 交联羧甲基纤维素钠、 二氧化硅。
12、、 硬脂酸镁在混合 器中混合均匀。经过粉末直压机器制备样品。 0019 含量测量条件为 ： 取平均片重， 加 50ml 乙醇超声 20min， 定容至 100ml。取 1ml， 加 乙醇稀释至 10ml。含量测定结果见下表 ： 表 1 二氧化硅不同比例对活性成分含量检测的影响 二氧化硅在处方中的比例 (wt/wt)2%5%10%15%20% 含量 %82.80 95.57 99.87 99.43 100.1 由以上的含量结果可以看出 ： 当二氧化硅的量低于 5% 时， 比拉斯汀的含量低于 95%， 而 当二氧化硅的含量在 5-20% 时， 含量在 95%-105% 范围内， 符合要求。 002。
13、0 实施例 5 ： 比拉斯汀 15min 溶出度试验考察 按照中国药典 2010 版二部附录 “溶出度测定法” 第二法进行溶出试验。测量条件为 ： pH6.8 磷酸盐缓冲液 ； 桨转速 ： 50rpm ； 溶液体积 ： 1000ml。溶出结果见下表 ： 表 2 实施例的溶出度结果 由以上溶出度结果可以看出 ： 按照实施例所制备的口服固体制剂， 其 10min 溶出度均 大于 70%， 且比原研制剂比拉斯汀片的溶出迅速。 0021 实施例 6 ： 比拉斯汀片稳定性试验考察 按照中国药典 2010 版二部附录 “药物稳定性试验指导原则” 中稳定性试验所列的考察 项目， 对本发明的比拉斯汀片进行影响。
14、因素考察。 0022 按照本发明实施例 1 的方法制备一批比拉斯汀按市售包装， 置光照强度 4500Lx500Lx、 高温 60和高湿 25 RH92.5%5% 下放置下 10 天， 在第 5 天和第 10 天取 样检测， 结果见下表 ： 表 3 比拉斯汀片影响因素考察结果 说 明 书 CN 104398512 A 5 4/4 页 6 结论 ： 本品经影响因素考察， 各项指标与 0 天相比均合格， 说明本发明涉及的这种口服 固体制剂工艺稳定可行。 0023 实施例 7 ： 比拉斯汀与原研制剂的药代动力学对比研究 设计 ： 随机挑选 24 名患者， 对于每一病例， 剂量是 20mg(1 片， 每片含 20mg 比拉斯汀 )。 在口服给药 20mg 比拉斯汀片后， 研究其与对比制剂比拉斯汀片的血清浓度 ： 自制制剂 ： 实施例 1 的片剂 对照制剂 ： 比拉斯汀片 （FEAS 制药， 商品名 ： Bilatine） 由说明书附图图 1 可以看出， 在口服给药比拉斯汀片后， 与原研制剂比拉斯汀片对比， 自制制剂更快， 更显著地观察到了较高的血清水平。 由此可知， 本发明的比拉斯汀片剂与原 研相比吸收速度显著地增加了， 有效地提高了生物利用度。 说 明 书 CN 104398512 A 6 1/1 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 104398512 A 7 。