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1、(10)申请公布号 CN 104224767 A (43)申请公布日 2014.12.24 CN 104224767 A (21)申请号 201410505420.5 (22)申请日 2014.09.28 A61K 31/337(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 苏州普罗达生物科技有限公司 地址 215000 江苏省苏州市高新区锦峰路 8 号 15 号楼 (72)发明人 罗瑞雪 (54) 发明名称 一种紫杉醇组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种具有较高口服生物。
2、利用度 的紫杉醇组合物及其制备方法。本发明的紫杉醇 组合物， 其特征在于含有紫杉醇、 硬脂富马酸钠和 左旋肌肽 ； 紫杉醇、 硬脂富马酸钠和左旋肌肽的 质量比优选为 1:1:1。本发明所述紫杉醇组合物 的方法， 其制备步骤如下 ： 将左旋肌肽用乙醇溶 解， 然后加入硬脂富马酸钠， 得到辅料分散液 ； 将 紫杉醇用乙醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分 散液和药物分散液混合均匀， 回收乙醇， 干燥， 即 得。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 104224。
3、767 A CN 104224767 A 1/1 页 2 1. 一种紫杉醇组合物， 其特征在于含有紫杉醇、 硬脂富马酸钠和左旋肌肽。 2. 根据权利要求 1 所述的紫杉醇组合物， 其特征在于所述的组合物中紫杉醇、 硬脂富 马酸钠和左旋肌肽的质量比为 1:1:1。 3. 一种制备权利要求 1 所述紫杉醇组合物的方法， 其特征在于其制备步骤如下 ： 将左旋肌肽用乙醇溶解， 然后加入硬脂富马酸钠， 得到辅料分散液 ； 将紫杉醇用乙醇溶 解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混合均匀， 回收乙醇， 干燥， 即得。 4. 如权利要 3 所述紫杉醇组合物的制备方法， 其特征在于其制备步骤如下 。
4、： 所述的将 左旋肌肽0.1 g溶于100mL的乙醇中， 然后加入硬脂富马酸钠0.1 g， 得到辅料分散液 ； 将紫 杉醇0.1 g用50mL乙醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混合均匀， 40 真空回收乙醇， 40干燥 6h， 即得。 5. 如权利要 3 所述紫杉醇组合物的制备方法， 其特征在于其制备步骤如下 ： 将左旋肌 肽 0.1 g 溶于 100mL 的乙醇中， 然后加入硬脂富马酸钠 0.1 g， 得到辅料分散液 ； 将紫杉醇 0.1 g 用 20mL 乙醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混合均匀， 40真空 回收乙醇， 冷冻干燥， 即得。 权 。
5、利 要 求 书 CN 104224767 A 2 1/6 页 3 一种紫杉醇组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种紫杉醇组合物及其制备方法， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 紫杉醇治疗肿瘤具有较好的效果， 但是注射给药不仅患者依从性差、 成本高， 而且 容易引起严重的不良反应。紫杉醇口服给药具有方便、 成本低、 安全性好等优势， 一直是研 究的热点。但是目前为止， 由于口服生物利用度低等原因， 尚未有紫杉醇口服制剂上市。 发明内容 0003 本发明的目的是提供一种具有较高口服生物利用度的紫杉醇组合物及其制备方 法。 0004 针对上述发明目的， 本发明提供以下技术方案 。
6、： 0005 本发明的紫杉醇组合物， 其特征在于含有紫杉醇、 硬脂富马酸钠和左旋肌肽 ； 紫杉 醇、 硬脂富马酸钠和左旋肌肽的质量比优选为 1:1:1。 0006 本发明所述紫杉醇组合物的方法， 其制备步骤如下 ： 0007 将左旋肌肽用乙醇溶解， 然后加入硬脂富马酸钠， 得到辅料分散液 ； 将紫杉醇用乙 醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混合均匀， 回收乙醇， 干燥， 即得。 0008 本发明的有益效果主要是 ： 0009 本发明的组合物显著提高了紫杉醇的口服生物利用度。 本发明的组合物制备方法 简单、 成本低， 适于规模化制备。本发明的组合物制备方法独特， 是在大量实验。
7、中的意外发 现， 辅料和药物的分散顺序及比例均不能调整。因此本发明采用的成分、 比例和添加顺序， 是本发明的创新点。 具体实施方式 0010 下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明， 但应注意本发明的范围并不受这 些实例的任何限制。 0011 实施例 1 0012 将左旋肌肽 0.1g 溶于 100mL 的乙醇中， 然后加入硬脂富马酸钠 0.1g， 得到辅料分 散液 ； 将紫杉醇 0.1g 用 50mL 乙醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混合 均匀， 40真空回收乙醇， 40干燥 6h， 即得。 0013 实施例 2 0014 将左旋肌肽 0.1g 溶于 100mL 的。
8、乙醇中， 然后加入硬脂富马酸钠 0.1g， 得到辅料分 散液 ； 将紫杉醇 0.1g 用 20mL 乙醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混合 均匀， 40真空回收乙醇， 冷冻干燥， 即得。 0015 实施例 3 0016 将左旋肌肽 0.1g 溶于 200mL 的乙醇中， 然后加入硬脂富马酸钠 0.1g， 得到辅料分 说 明 书 CN 104224767 A 3 2/6 页 4 散液 ； 将紫杉醇 0.1g 用 100mL 乙醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混 合均匀， 30真空回收乙醇， 冷冻干燥， 即得。 0017 实施例 4 0018 将左旋肌肽。
9、 0.2g 溶于 200mL 的乙醇中， 然后加入硬脂富马酸钠 0.2g， 得到辅料分 散液 ； 将紫杉醇 0.1g 用 50mL 乙醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混合 均匀， 40真空回收乙醇， 40干燥 6h， 即得。 0019 实施例 5 0020 将左旋肌肽 0.1g 溶于 100mL 的乙醇中， 然后加入硬脂富马酸钠 0.2g， 得到辅料分 散液 ； 将紫杉醇 0.1g 用 50mL 乙醇溶解， 得到药物分散液 ； 将辅料分散液和药物分散液混合 均匀， 40真空回收乙醇， 40干燥 6h， 即得。 0021 实施例 6 0022 将紫杉醇 0.1g 和左旋肌肽。
10、 0.1g 用 200mL 的乙醇溶解， 然后加入硬脂富马酸钠 0.1g， 混合均匀， 40真空回收乙醇， 40干燥 6h， 即得。 0023 实施例 7 0024 将紫杉醇 0.1g、 左旋肌肽 0.1g、 硬脂富马酸钠 0.1g 用 200mL 的乙醇分散， 混合均 匀， 40真空回收乙醇， 40干燥 6h， 即得。 0025 实施例 8 0026 将紫杉醇 0.1g 和硬脂富马酸钠 0.1g 用 100mL 的乙醇分散， 混合均匀， 40真空回 收乙醇， 40干燥 6h， 即得。 0027 实施例 9 0028 将紫杉醇 0.1g 和左旋肌肽 0.1g 用 200mL 的乙醇分散， 混合。
11、均匀， 40真空回收乙 醇， 40干燥 6h， 即得。 0029 实施例 10 0030 将紫杉醇 0.1g、 硬脂富马酸钠 0.1g 和左旋肌肽 0.1g 混合均匀， 粉碎， 过筛即得。 0031 实施例 11 0032 将紫杉醇 0.1g 和硬脂富马酸钠 0.1g 混合均匀， 粉碎， 过筛即得。 0033 实施例 12 0034 将紫杉醇 0.1g 和左旋肌肽混合均匀， 粉碎， 过筛即得。 0035 实施例 13 0036 紫杉醇组合物的口服生物利用度研究 0037 实验动物 ： 雄性 SD 大鼠 112 只， 体重 200300g。 0038 给药方案 ： 实验鼠被随机分为 14 组， 。
12、禁食 12 小时后， 第 1 组灌胃给予紫杉醇组合 物1(按实施例1制备)， 第2组灌胃给予紫杉醇组合物2(按实施例2制备)， 第3组灌胃给 予紫杉醇组合物3(按实施例3制备)， 第4组灌胃给予紫杉醇组合物4(按实施例4制备)， 第 5 组灌胃给予紫杉醇组合物 5( 按实施例 5 制备 )， 第 6 组灌胃给予紫杉醇组合物 6( 按实 施例 6 制备 )， 第 7 组灌胃给予紫杉醇组合物 7( 按实施例 7 制备 )， 第 8 组灌胃给予紫杉醇 组合物 8( 按实施例 7 制备 )， 第 9 组灌胃给予紫杉醇组合物 7( 按实施例 9 制备 )， 第 10 组 灌胃给予紫杉醇组合物10(按实施。
13、例10制备)， 第11组灌胃给予紫杉醇组合物11(按实施 例 11 制备 )， 第 12 组灌胃给予紫杉醇组合物 12( 按实施例 12 制备 )， 第 13 组灌胃给予紫 说 明 书 CN 104224767 A 4 3/6 页 5 杉醇原料药， 第 14 组静脉注射紫杉醇注射液。 0039 上述按 10mg/kg， 给药。 0040 样品采集 ： 于给药后 0、 0.5、 1、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 10、 12、 24h 由眼眶取血， 处理， 测定 紫杉醇含量。 0041 结果 ： 平均血药浓度数据用 3P97 程序拟合 , 口服 AUC 数据与静脉注射 AUC 数据。
14、相 比， 计算紫杉醇生物利用度， 数据见表 1。 0042 表 1 紫杉醇组合物口服给药后的生物利用度 0043 样品生物利用度 ( ) 第 1 组78.6 第 2 组82.1 第 3 组83.8 第 4 组46.9 第 5 组50.5 第 6 组22.3 第 7 组32.7 第 8 组7.9 第 9 组8.3 第 10 组7.2 第 11 组6.8 第 12 组7.1 第 13 组5.3 第 14 组- 0044 0045 总结 ： 实施例 1-3 是按本发明制备， 只是干燥方法和干燥时间不同， 生物利用度稍 有不同， 有很大市场推广价值。实施例 4-12 是采用不同于本发明的成分、 比例或。
15、添加顺序， 结果显示生物度远不及本发明的生物利用度。 0046 实施例 14 0047 对人乳腺癌细胞 MDA-MB-435S 裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制试验 0048 取对数生长期的人乳腺癌细胞 MDA-MB-435S 细胞株， 在无菌条件下制备成 说 明 书 CN 104224767 A 5 4/6 页 6 5107/ml 细胞悬液， 以 0.1ml 接种于裸鼠右侧腋窝皮下。用游标卡尺测量裸鼠移植瘤直 径， 待肿瘤生长至 100-200mm3 后将动物随机分组。使用测量瘤径的方法， 动态观察被试多 肽的抗肿瘤效果。肿瘤直径的测量次数为每 2 天测 1 次。给药方式均采用尾静脉注射。阴 性对。
16、照组注射等量生理盐水， 每天 1 次 ； 分组按实施例 13 分组方法， 每天给药 1 次。试验结 束后， 小鼠处死， 手术剥取瘤块称重。 0049 表 3 多肽对人乳腺癌细胞 MDA-MB-435S 裸鼠异种移植肿瘤生长的抑制作用 0050 说 明 书 CN 104224767 A 6 5/6 页 7 0051 说 明 书 CN 104224767 A 7 6/6 页 8 0052 因此， 由表 2 可知， 实施例 1-3 和与第 14 组药效差异不大， 证明有效。但不是按本 发明制备的 ( 如实施例 4-12) 药效就差异很大， 甚至无效。总之本发明的关键点在于采用 的成分、 比例和添加顺序。 说 明 书 CN 104224767 A 8 。