《一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法.pdf（6页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103288801 A (43)申请公布日 2013.09.11 CN 103288801 A *CN103288801A* (21)申请号 201310217944.X (22)申请日 2013.06.04 C07D 401/12(2006.01) (71)申请人 四川百利药业有限责任公司 地址 611130 四川省成都市温江区成都温江 海峡两岸科技产业开发园区 (72)发明人 朱义 吴勇 王一茜 (54) 发明名称 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种高纯度埃索美拉唑钠的 制备方法 ： 奥美拉唑钠与 D-(-)- 酒石酸二乙酯、 四异。
2、丙氧基钛、 三乙胺和 L-(+)- 扁桃酸， 在适量 水存在下进行包结拆分， 经分离得包结络合物 ； 包结络合物经乙酸乙酯溶解、 碳酸氢钠水溶液洗 涤， 乙酸乙酯层经氨水洗脱、 冰乙酸缓慢调 pH 值 至 6 7 后用二氯甲烷萃取、 浓缩后得埃索美拉 唑游离碱粗品 ； 粗品经硅胶吸附、 洗脱后得埃索 美拉唑游离碱纯品 ； 纯品与氢氧化钠的甲醇 - 乙 醇 - 乙腈溶液成盐后用异丙醚析晶后得高纯度埃 索美拉唑钠。本发明解决了包结拆分时容易出现 钛络合物混悬体而拆分困难、 及钛的氨络合物难 除的难题， 可实现工业化生产， 且工业化生产成本 低， 产品纯度高、 收率高， 不产生有害气体。 (51)I。
3、nt.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103288801 A CN 103288801 A *CN103288801A* 1/1 页 2 1. 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于包括以下步骤 ： A、 将奥美拉唑钠盐加入有机醇中， 奥美拉唑钠盐重量与有机醇体积比为 1 ： 5 25， 搅 拌下加入水， 水与奥美拉唑钠的重量比为 0.02 0.2， 室温下搅拌至溶液澄清 ； B、 向步骤 A 的溶液中加入与奥美拉唑钠盐摩尔比为 1 ： 0.8 1.2 的 D-。
4、(-)- 酒石酸二 乙酯、 与奥美拉唑钠盐摩尔比为 1 ： 0.4 1.1 的四异丙氧基钛， 并在 5 30 分钟内加入与 奥美拉唑钠盐重量体积比为 1 ： 0.6 2 的三乙胺、 与奥美拉唑钠盐摩尔比为 1 ： 0.8 2 的 L-(+)- 扁桃酸， 在 40至回流条件下， 加热反应 2 4 小时， 过滤得白色包结络合物固体 ； C、 将步骤 B 得到的包结络合物溶于乙酸乙酯中， 奥美拉唑钠盐重量与乙酸乙酯体积比 为 1 ： 1 20， 经无机酸式盐溶液洗涤后， 乙酸乙酯层用氨水洗涤， 所得氨水层于 -5 30 温度下用冰乙酸缓慢调 pH 值到弱酸性后用二氯甲烷萃取， 二氯甲烷萃取相经浓缩至。
5、干得 埃索美拉唑游离碱粗品 ； D、 将步骤 C 得到的埃索美拉唑游离碱粗品溶于乙酸乙酯中， 奥美拉唑钠盐重量与乙酸 乙酯体积比为 1 ： 0.5 4） ， 加入与奥美拉唑钠盐重量比为 1 ： 0.05 1 的吸附剂搅拌后过 滤， 滤液浓缩至干得埃索美拉唑游离碱纯品 ； E、 埃索美拉唑游离碱纯品与氢氧化钠、 有机溶剂溶液成盐后， 用异丙醚析晶， 制得所需 高纯度埃索美拉唑钠。 2. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 A 中 所述的有机醇为 C1 C8的烷基醇。 3. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 。
6、A 中 所述的水加入比例与奥美拉唑钠重量比为 0.05 0.1。 4. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 B 中 所述的三乙胺、 L-(+)- 扁桃酸投加时间为 5 10 分钟。 5. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 B 中 所述的加热反应时间为 3.5 4 小时。 6. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 C 中 所述的无机酸式盐选自碳酸氢盐、 磷酸二氢盐、 乙二胺四乙酸二钠盐或亚硫酸氢盐中的一 种或多种。 7. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑。
7、钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 C 中 所述的弱酸性为 pH 值 6 7。 8. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 E 中 所述的有机溶剂选自乙醇、 甲醇、 乙腈或异丙醚的两种或多种。 9. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 E 中 所述的吸附剂为硅胶或白土。 10. 如权利要求 1 所述的一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 E 中 所述的氢氧化钠投加量为与奥美拉唑钠盐摩尔比 1 ： 0.9 2， 有机溶剂加量为与奥美拉唑 钠盐重量体积比 1 ： 1 8。 权 利 要 求 书。
8、 CN 103288801 A 2 1/4 页 3 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法 技术领域 0001 本发明属于化学制药技术领域， 涉及一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法。 背景技术 0002 埃索美拉唑钠 (Esomeprazole sodium,C17H18N3NaO3S)， 是奥美拉唑的 S- 旋光异构 体， 是全球首个异构体质子泵抑制剂 (PPI)， 通过特异性抑制胃壁细胞质子泵减少胃酸分 泌。 经大量临床实验和药物研究证实 ： 其维持胃内pH4的时间更长， 抑酸效率更高， 疗效优 于前两代 PPI， 个体差异小。作为新一代 PPI， 现已广泛应用于临床治疗诸多酸相关疾病。 0003。
9、 包结拆分为今年来发展起来的手性药物拆分方法， 其生产时容易出现钛络合混悬 物较早产生而影响拆分效果， 我们进行了大量的研究工作， 其络合物均较早出现而拆分效 果不佳， 在埃索美拉唑自由碱粗品纯化过程中， 产品中钛的残留量大、 颜色偏黄， 最终产品 光学纯度低、 收率低。 0004 目前埃索美拉唑钠的制备有两种方法， 其中一种方法为奥美拉唑钠与有机钛 / 有 机钒和拆分剂存在下， 得埃索美拉唑包结物， 包结物经游离、 成盐和精制得埃索美拉唑钠成 品， 但其钛的残留量大、 颜色偏黄， 最终产品光学纯度低、 收率低 ； 我们经过研究， 惊奇的发 现在包结拆分过分过程中加入适量水及通过硅胶或白土则最。
10、终产品是钛残留量低、 颜色 白、 光学纯度高、 收率高。 发明内容 0005 本发明的目的在于针对现有技术中存在包结拆分时容易出现钛络合物混悬体而 拆分困难、 钛的氨络合物难除的不足， 提供了一种工业化的高纯度埃索美拉唑钠的制备方 法。本发明制备方法的最终产品中没有钛残留、 颜色较白， 产品光学纯度高、 收率高。 0006 为实现上述目的， 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是 ： 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 包括以下步骤 ： A、 将奥美拉唑钠盐加入有机醇中， 奥美拉唑钠盐重量与有机醇体积比为 1 ： 5 25， 搅 拌下加入水， 水与奥美拉唑钠的重量比为 0.02 0.2， 室温。
11、下搅拌至溶液澄清 ； B、 向步骤 A 的溶液中加入与奥美拉唑钠盐摩尔比为 1 ： 0.8 1.2 的 D-(-)- 酒石酸二 乙酯、 与奥美拉唑钠盐摩尔比为 1 ： 0.4 1.1 的四异丙氧基钛， 并在 5 30 分钟内加入与 奥美拉唑钠盐重量体积比为 1 ： 0.6 2 的三乙胺、 与奥美拉唑钠盐摩尔比为 1 ： 0.8 2 的 L-(+)- 扁桃酸， 在 40至回流条件下， 加热反应 2 4 小时， 过滤得白色包结络合物固体 ； C、 将步骤 B 得到的包结络合物溶于乙酸乙酯中， 奥美拉唑钠盐重量与乙酸乙酯体积比 为 1 ： 1 20， 经无机酸式盐溶液洗涤后， 乙酸乙酯层用氨水洗涤，。
12、 所得氨水层于 -5 30 温度下用冰乙酸缓慢调 pH 值到弱酸性后用二氯甲烷萃取， 二氯甲烷萃取相经浓缩至干得 埃索美拉唑游离碱粗品 ； D、 将步骤 C 得到的埃索美拉唑游离碱粗品溶于乙酸乙酯中， 奥美拉唑钠盐重量与乙酸 乙酯体积比为 1 ： 0.5 4） ， 加入与奥美拉唑钠盐重量比为 1 ： 0.05 1 的吸附剂搅拌后过 说 明 书 CN 103288801 A 3 2/4 页 4 滤， 滤液浓缩至干得埃索美拉唑游离碱纯品 ； E、 埃索美拉唑游离碱纯品与氢氧化钠、 有机溶剂溶液成盐后， 用异丙醚析晶， 制得所需 高纯度埃索美拉唑钠。 0007 作为优选方式， 步骤 A 中所述的有机。
13、醇为 C1 C8的烷基醇。 0008 作为优选方式， 步骤 A 中所述的水加入比例与奥美拉唑钠重量比为 0.05 0.1。 0009 作为优选方式， 步骤 B 中所述的三乙胺、 L-(+)- 扁桃酸投加时间为 5 10 分钟。 0010 作为优选方式， 步骤 B 中所述的加热反应时间为 3.5 4 小时。 0011 作为优选方式， 步骤 C 中所述的无机酸式盐选自碳酸氢盐、 磷酸二氢盐、 乙二胺四 乙酸二钠盐或亚硫酸氢盐中的一种或多种。 0012 作为优选方式， 步骤 C 中所述的弱酸性为 pH 值 6 7。 0013 作为优选方式， 步骤 E 中所述的有机溶剂选自乙醇、 甲醇、 乙腈或异丙醚。
14、的两种或 多种。 0014 作为优选方式， 步骤 E 中所述的吸附剂为硅胶或白土。 0015 作为优选方式， 步骤 E 中所述的氢氧化钠投加量为与奥美拉唑钠盐摩尔比 1 ： 0.9 2， 有机溶剂加量为与奥美拉唑钠盐重量体积比 1 ： 1 8。 0016 在本发明的前期研究摸索过程中， 发明人对包结拆分法中用到的溶剂种类、 加入 量、 加入顺序等进行了大量实验研究， 结果均存在 D-(-)- 酒石酸二乙酯、 四异丙氧基钛和 三乙胺在混合后2分钟之内即生产大量钛混悬物， 加入L-(+)-扁桃酸后无法达到拆分的目 的。经过无数次实验， 我们惊奇的发现， 在加入与奥美拉唑钠的重量比为 0.02 0.。
15、2 的水 并于 5 30 分钟内加入三乙胺和 L-(+)- 扁桃酸的溶液后才可实现拆分目的， 并可实现工 业化制备， 且终产品手性纯度达 99.9% 以上、 化学纯度达 99.9% 以上 , 收率高。 0017 同时， 在埃索美拉唑自由碱粗品纯化研究过程中， 现有产品中钛的残留量大、 产品 颜色偏黄。经过无数次实验， 发明人惊奇的发现， 只有加入 5% 的硅胶或白土后， 最终产品中 不再有钛残留、 产品颜色较白。 0018 本发明的有益效果在于 ： 本发明制备方法解决了包结拆分时容易出现钛络合物混悬体而拆分困难、 及钛的氨络 合物难除的难题， 可实现工业化生产， 且工业化生产成本低， 产品纯度。
16、高、 收率高， 不产生有 害气体。 具体实施方式 0019 本说明书中公开的所有特征， 或公开的所有方法或过程中的步骤， 除了互相排斥 的特征和 / 或步骤以外， 均可以以任何方式组合。 0020 对比例 ： 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 包括以下步骤 ： 将 1kg 奥美拉唑钠， 搅拌下加入 10L 正丙醇中， 搅拌至溶液澄清， 然后依次加入 D-(-)- 酒石酸二乙酯 0.4L、 四异丙氧基钛 0.4L、 三乙胺 1L， L-(+)- 扁桃酸 0.5kg， 于 50 下反应 2h， 过滤得白色固体。 0021 将白色固体和 5L 饱和碳酸氢钠水溶液加入 5L 乙酸乙酯中， 搅拌 0.。
17、5h， 水层用 2L 乙酸乙酯反萃一次， 合并乙酸乙酯层并依次用饱和碳酸氢钠水溶液 1L*2、 1L 水洗涤 ； 收集 乙酸乙酯层， 加入 12.5% 氨水 3.5L， 搅拌 20min， 静置分液， 乙酸乙酯层用 12.5% 氨水 1Lx2 说 明 书 CN 103288801 A 4 3/4 页 5 洗涤， 合并氨水层 ； 将氨水层加入 5L 二氯甲烷中， 0下用冰乙酸缓慢调 pH 值到 6 7， 静 置分液， 水层用二氯甲烷10L*2萃取， 合并二氯甲烷层并减压浓缩至干， 得250g紫色油状物 ( 埃索美拉唑游离碱 )， 收率 53.2%。 0022 将 250g 埃索美拉唑游离碱加入 。
18、250mL 乙醇、 125mL 甲醇、 1L 乙腈的混合溶剂中， 然 后加入 30g 氢氧化钠并搅拌至固体全溶， 再加入 750mL 异丙醚， 搅拌 1h 后过滤， 滤饼用混合 液洗涤 （乙醇 ： 甲醇 ： 乙腈 ： 异丙醚 =1 ： 0.5:4 ： 3) 两次， 每次 80mL ； 合并滤液， 搅拌下于滤液 中缓慢加入2.5L异丙醚， 于2030搅拌10小时后再于冰浴下搅拌2小时， 过滤， 干燥， 得 165.8g 白色固体， 总收率 33.2%， 比旋光度 +43.7， 手性纯度 96.43%， 化学纯 97.82%， 钛 残留量 ： 986ppm。 0023 实施例 1 ： 一种高纯度埃。
19、索美拉唑钠的制备方法， 包括以下步骤 ： 将 0.5L 水加入 160L 正丙醇中， 搅拌下加入 10kg 奥美拉唑钠， 搅拌至溶液澄清， 然后 依次加入 D-(-)- 酒石酸二乙酯 4.6L、 四异丙氧基钛 4.05L、 三乙胺 11.3L， L-(+)- 扁桃酸 6.13kg， 于 40下反应 3.5h， 过滤得白色固体。 0024 将白色固体和 60L 饱和碳酸氢钠水溶液加入 60L 乙酸乙酯中， 搅拌 0.5h， 水层 用 20L 乙酸乙酯反萃一次， 合并乙酸乙酯层并依次用饱和碳酸氢钠水溶液 15L*2、 10L 水洗 涤 ； 收集乙酸乙酯层， 加入 12.5% 氨水 40L， 搅拌 。
20、20min， 静置分液， 乙酸乙酯层用 12.5% 氨 水 10Lx2 洗涤， 合并氨水层 ； 将氨水层加入 60L 二氯甲烷中， 0下用冰乙酸缓慢调 pH 值到 6 7， 静置分液， 水层用二氯甲烷 10L*2 萃取， 合并二氯甲烷层并减压浓缩至干， 浓缩物加 入 20L 乙酸乙酯、 0.5kg 硅胶中， 搅拌 30 分钟， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 得 3.6kg 淡紫色油 状物 ( 埃索美拉唑游离碱 )， 收率 76.6%。 0025 将 3.6kg 埃索美拉唑游离碱加入 3.6L 乙醇、 1.8L 甲醇、 14.4L 乙腈的混合溶剂中， 然后加入 0.58kg 氢氧化钠并搅拌至固体全。
21、溶， 再加入 10.8L 异丙醚， 搅拌 1h 后过滤， 滤饼 用混合液洗涤 （乙醇 ： 甲醇 ： 乙腈 ： 异丙醚 =1 ： 0.5:4 ： 3) 两次， 每次 1L ； 合并滤液， 搅拌下于 滤液中缓慢加入 36L 异丙醚， 于 20 30搅拌 10 小时后再于冰浴下搅拌 2 小时， 过滤， 干燥， 得 3.3kg 白色固体， 总收率 66%， 比旋光度 +46， 手性纯度 99.94%， 化学纯 99.92%， 钛 残留量 ： 未检出。 0026 实施例 2 ： 一种高纯度埃索美拉唑钠的制备方法， 包括以下步骤 ： 将 0.5L 水加入 150L 正丙醇中， 搅拌下加入 10kg 奥美拉。
22、唑钠， 搅拌至溶液澄清， 然后 依次加入 D-(-)- 酒石酸二乙酯 4.6L、 四异丙氧基钛 4.05L、 三乙胺 11.3L， L-(+)- 扁桃酸 6.13kg， 于 40下反应 3.5h， 过滤得白色固体。 0027 将白色固体和 60L 饱和碳酸氢钠水溶液加入 60L 乙酸乙酯中， 搅拌 0.5h， 水层 用 20L 乙酸乙酯反萃一次， 合并乙酸乙酯层并依次用饱和碳酸氢钠水溶液 15L*2、 10L 水洗 涤 ； 收集乙酸乙酯层， 加入 12.5% 氨水 40L， 搅拌 20min， 静置分液， 乙酸乙酯层用 12.5% 氨 水 10Lx2 洗涤， 合并氨水层 ； 将氨水层加入 60。
23、L 二氯甲烷中， 0下用冰乙酸缓慢调 pH 值到 67， 静置分液， 水层用二氯甲烷8L*2萃取， 合并二氯甲烷层并减压浓缩至干， 浓缩物加入 15L 乙酸乙酯、 1.0kg 硅胶中， 搅拌 30 分钟， 过滤， 滤液减压浓缩至干， 得 3.2kg 淡紫色油状 物 ( 埃索美拉唑游离碱 )， 收率 68.1%。 0028 将 3.2kg 埃索美拉唑游离碱加入 3.2L 乙醇、 1.6L 甲醇、 12.8L 乙腈的混合溶剂中， 然后加入 0.5kg 氢氧化钠并搅拌至固体全溶， 再加入 9.6L 异丙醚， 搅拌 1h 后过滤， 滤饼用 说 明 书 CN 103288801 A 5 4/4 页 6 。
24、混合液洗涤 （乙醇 ： 甲醇 ： 乙腈 ： 异丙醚 =1 ： 0.5:4 ： 3) 两次， 每次 1L ； 合并滤液， 搅拌下于滤 液中缓慢加入 32L 异丙醚， 于 20 30搅拌 10 小时后再于冰浴下搅拌 2 小时， 过滤， 干 燥， 得 2.7kg 白色固体， 总收率 54%， 比旋光度 +45.8， 手性纯度 99.13%， 化学纯 99.72%， 钛 残留量 ： 未检出。 0029 从上述数据可以明显看出， 本发明实施例 1、 2 中制备的埃索美拉唑钠收率、 纯度 等产品参数均远高于对比例， 并且没有检测出钛残留， 产品颜色白， 显著的提高了产品质 量。 0030 同时， 本发明制备方法的各项工艺参数的改变都会对最终产品产生直接的影响， 任何一种参数的选择都不是随意的。 说 明 书 CN 103288801 A 6 。