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1、(10)申请公布号 CN 103524517 A (43)申请公布日 2014.01.22 CN 103524517 A (21)申请号 201310511706.X (22)申请日 2013.10.25 C07D 491/107(2006.01) (71)申请人 苏州大学 地址 215123 江苏省苏州市工业园区仁爱路 199 号 (72)发明人 纪顺俊 徐小平 周宇 雷俊雯 潘玉强 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 常亮 (54) 发明名称 一种螺氮、 氧 - 缩醛类化合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种螺氮、 氧 - 缩醛类化合物 及。
2、其制备方法， 以 5- 苄基咪唑啉酮、 多聚甲醛和 取代苯酚为原料， 以有机羧酸为催化剂， 一步反应 即可得到含螺氮、 氧 - 缩醛骨架的化合物， 相同的 化合物之前未见报道。该制备方法简单， 产率中 等至高 ； 本发明以有机羧酸为催化剂， 反应过程 中无金属参与， 因此得到的产物中不会出现金属 残留， 从而避免了对反应产物进行繁杂的后续处 理。实验表明， 采用本发明提供的方法制备螺氮、 氧 - 缩醛类化合物时， 产率可达 50 89%。而且 反应显示了极高的非对映选择性 （dr20:1） 。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 8 页 附图 5 页 (19)中华人民共和国国家。
3、知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书8页 附图5页 (10)申请公布号 CN 103524517 A CN 103524517 A 1/2 页 2 1. 一种螺氮、 氧 - 缩醛类化合物， 具有式 （VI） 所述的结构 ： 其中， R1为氢、 C1 C10烷基或 1,n- 亚烷基， n 取 2 10 的整数 ； R2为 C1 C10烷基 ； R3、 R4为 Br、 Cl、 F、 I、 氢、 C1 C10烷基、 C6 C9环烷基或 C7 C12芳烷基。 2. 一种权利要求 1 所述螺氮、 氧 - 缩醛类化合物的制备方法， 其特征在于 ： 将 5- 苄基 咪唑啉酮、 多聚甲醛、。
4、 取代苯酚和有机羧酸混合， 加入有机溶剂， 40 100搅拌下进行反 应， 监测至一种原料消失即可停止反应， 反应混合物经柱层析分离得到具有式 （VI） 结构的 螺氮、 氧 - 缩醛类化合物 ； 其中， 所述多聚甲醛、 取代苯酚、 有机羧酸与 5- 苄基咪唑啉酮的摩尔比为 2 5:0.8 1.4:0.3 1:1， 所述 5- 苄基咪唑啉酮是指含有取代基的 5- 苄基咪唑啉酮， 如式 （V） 结构 所示 ： 其中， R1为氢、 C1 C10烷基或 1,n- 亚烷基， n 取 2 10 的整数 ； R2 为 C1 C10烷基。 3. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述 5- 。
5、苄基咪唑啉酮为 2,2,3- 三 甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 3- 甲基 -2-(1,4- 亚丁基 )-5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 3- 甲 基 -2-(1,5- 亚戊基 )-5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 3- 甲基 -2-(1,6- 亚己基 )-5- 苄基咪唑 啉 -4- 酮中的一种。 4. 根据权利要求 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述 5- 苄基咪唑啉酮为 2,2,3- 三 甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 3- 甲基 -2-(1,4- 亚丁基 )-5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 3- 甲 基 -2-(1,5- 亚戊基 )-5- 苄基咪唑啉 -4- 酮中。
6、的一种。 5. 根据权利要求 2 或 3 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述多聚甲醛与 5- 苄基咪唑啉 酮的摩尔比为 3 4:1。 6. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述取代苯酚为 2,4- 二甲基苯 酚、 2- 叔丁基 -4- 甲基苯酚、 2- 甲氧基 -4- 甲基苯酚、 2,4- 二溴苯酚、 4- 溴 -2- 氟苯酚、 2- 氯 -4- 甲氧基苯酚、 2- 叔丁基 -4- 甲氧基苯酚中的一种。 7. 根据权利要求 2 或 6 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述取代苯酚与 5- 苄基咪唑啉 酮的摩尔比为 1 1.2:1。 8. 根据权利要求 2 所述的制备方。
7、法， 其特征在于 ： 所述有机羧酸为对硝基苯甲酸、 乙 酸、 草酸、 三氟乙酸、 对甲基苯磺酸、 三氟甲基磺酸、 盐酸、 扁桃酸中一种或两种以上的混合 物。 权 利 要 求 书 CN 103524517 A 2 2/2 页 3 9. 根据权利要求 2 或 8 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述有机羧酸与 5- 苄基咪唑啉 酮的摩尔比为 0.7 1:1。 10. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述的有机溶剂为甲苯。 11. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 所述反应的温度为 80 100。 12. 根据权利要求 2 所述的制备方法， 其特征在于 ： 在。
8、反应过程中采用薄板层析进行监 测， 监测至一种原料消失即可停止反应。 权 利 要 求 书 CN 103524517 A 3 1/8 页 4 一种螺氮、 氧 - 缩醛类化合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机合成技术领域， 涉及化合物及其制备方法， 具体地涉及一种螺氮、 氧 - 缩醛类化合物及其制备方法。 背景技术 0002 螺氮、 氧 - 缩醛类化合物是一些天然产物的核心骨架， 如具有式 （I） 结构的天然 产物 Variecolortide 和具有式 （II） 结构的天然产物 Exiguamine 中均含有螺氮、 氧 - 缩 醛骨架。研究已经发现这两类化合物具有中等强度的细胞毒。
9、性， 在一定条件下可以杀死一 些病毒细胞 （Wang,W.-L.;Zhu,T.-J.;Tao,H.-W.;Lu,Z.-Y.;Fang,Y.-C.;Gu,Q.-Q.;Zhu,W. M.Chem.Biodiversity2007,4,29132919.） 。 0003 0004 最近， 青岛海洋大学的李德海教授等人成功地从福建沿海的 Aspergillus effuses H1-1 中分离得到一种具有式 （III） 结构的真菌类物质 Effusin A， 该物质同样具 有螺氮、 氧 - 缩醛核心骨架， 细胞毒性研究的过程中发现该化合物对 BEL-7402 细胞显示出 一定的细胞毒性 （Gao,H.。
10、;Liu,W.;Zhu,T.;Mo,X.;Mandi,A.;Kurtan,T.;Li,J.;Ai,J.;Gu,Q .;Li,D.Org.Biomol.Chem.2012,10,9501-9506.） 。 0005 螺氮、 氧 - 缩醛骨架不仅在生物活性方面展示了其潜在的应用价值， 已有的 研究结果也证实， 具有式 （IV）结构的螺氮、 氧 - 缩醛骨架的化合物是一类性能优异的 分子光开关材料 （张国峰 ; 陈涛 ; 李冲 ; 龚文亮 ;Matthew P.,A.; 朱明强有机化学 2013,33,927-942） 。 0006 0007 尽管螺氮、 氧 - 缩醛类化合物在生物活性以及光开关材料。
11、方面现实了的诱人的应 说 明 书 CN 103524517 A 4 2/8 页 5 用前景， 但是对其合成方法以及骨架多样性的研究还非常缺乏。 0008 现有技术也公开了具有式 （I） 结构的天然产物 Variecolortide 的合成方法， 该方 法需要通过十多步的反应才能得到目标化合物， 核心骨架的构建也是在最后的步骤才能实 现 （Kuttruff,C.A.;Zipse,H.;Trauner,D.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,1402-1405.） 。具 有式 （II） 结构的天然产物 Exiguamine 也可以通过十多步的反应而获得 （Volgraf,M.;Lu。
12、m b,J.-P.;Brastianos,H.C.;Carr,G.;Chung,M.K.W.;Munzel,M.;Mauk,A.G.;Andersen,R. J.;Trauner,D.Nat.Chem.Biol.2008,4,535537） 。具有式 （IV） 结构的化合物核心骨架主 要以 2,3,3- 三甲基 -3H- 吲哚和取代水杨醛为原料通过三步以上的反应而得到。但具有式 （III） 结构的真菌类物质 Effusin A 至今未见全合成的报道。 发明内容 0009 有鉴于此， 本发明的目的在于提供一种螺氮、 氧 - 缩醛类化合物以及该化合物的 一种原料廉价易得、 步骤少、 效率高、 反应。
13、具有极高的非对映选择性 （dr20:1） 的制备方法。 0010 为实现上述目的， 本发明提供如下技术方案 ： 0011 本发明的螺氮、 氧 - 缩醛类化合物， 具有式 （VI） 所述的结构 ： 0012 0013 其中， R1为氢、 C1 C10烷基或 1,n- 亚烷基， n 取 2 10 的整数 ； R2为 C1 C10 烷基 ； R3、 R4为 Br、 Cl、 F、 I、 氢、 C1 C10烷基、 C6 C9环烷基或 C7 C12芳烷基。 0014 本发明也提供了一种上述螺氮、 氧 - 缩醛类化合物的制备方法， 将 5- 苄基咪唑 啉酮、 多聚甲醛和取代苯酚在有机羧酸的催化作用下发生反应。
14、， 一步反应即可得到螺氮、 氧 - 缩醛类化合物， 包括以下步骤 ： 0015 将 5- 苄基咪唑啉酮、 多聚甲醛、 取代苯酚和有机羧酸混合， 加入有机溶剂， 40 100搅拌下进行反应， 监测至一种原料消失即可停止反应， 反应混合物经柱层析分离得到 具有式 （VI） 结构的螺氮、 氧 - 缩醛类化合物 ； 0016 其中， 所述多聚甲醛、 取代苯酚、 有机羧酸与 5- 苄基咪唑啉酮的摩尔比为 2 5:0.8 1.4:0.3 1:1， 所述 5- 苄基咪唑啉酮是指含有取代基的 5- 苄基咪唑啉酮， 如式 （V） 结构所示 ： 0017 0018 其中， R1为氢、 C1 C10烷基或 1,n-。
15、 亚烷基， n 取 2 10 的整数 ； R2为 C1 C10 说 明 书 CN 103524517 A 5 3/8 页 6 烷基。 0019 具体的， 可参考下述的反应式 ： 0020 0021 其中， R1为氢、 C1 C10烷基或 1,n- 亚烷基， n 取 2 10 的整数 ； R2为 C1 C10 烷基 ； R3、 R4为 Br、 Cl、 F、 I、 氢、 C1 C10烷基、 C6 C9环烷基或 C7 C12芳烷基。 0022 优选的， 所述 5- 苄基咪唑啉酮为 2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 3- 甲 基 -2-(1,4- 亚丁基 )-5- 苄基咪唑啉 -。
16、4- 酮、 3- 甲基 -2-(1,5- 亚戊基 )-5- 苄基咪唑 啉 -4- 酮、 3- 甲基 -2-(1,6- 亚己基 )-5- 苄基咪唑啉 -4- 酮中的一种。 0023 进一步的， 所述 5- 苄基咪唑啉酮为 2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 3- 甲 基 -2-(1,4- 亚丁基 )-5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 3- 甲基 -2-(1,5- 亚戊基 )-5- 苄基咪唑 啉 -4- 酮中的一种。 0024 优选的， 所述多聚甲醛与 5- 苄基咪唑啉酮的摩尔比为 3 4:1。多聚甲醛作为反 应中的 N- 烷基化试剂和关环试剂， 其用量太少会严重影响反应的进行，。
17、 增加其用量可以促 进反应的进行， 太过量对反应没有过多促进作用， 反而增加成本。 0025 优选的， 所述取代苯酚为 2,4- 二甲基苯酚、 2- 叔丁基 -4- 甲基苯酚、 2- 甲氧 基 -4- 甲基苯酚、 2,4- 二溴苯酚、 4- 溴 -2- 氟苯酚、 2- 氯 -4- 甲氧基苯酚、 2- 叔丁基 -4- 甲 氧基苯酚中的一种。 0026 优选的， 所述取代苯酚与 5- 苄基咪唑啉酮的摩尔比为 1 1.2:1。作为反应中的 关环试剂， 其用量太少会抑制产物的生成， 适当增加其用量可以促进反应的进行， 太过量的 取代苯酚会造成副反应的增加。 0027 优选的， 所述有机羧酸为对硝基苯甲。
18、酸、 乙酸、 草酸、 三氟乙酸、 对甲基苯磺酸、 三 氟甲基磺酸、 盐酸、 扁桃酸中一种或两种以上的混合物。 0028 优选的， 所述有机羧酸与 5- 苄基咪唑啉酮的摩尔比为 0.7 1:1。以有机羧酸作 为催化剂时， 较少的用量即可发挥有效的催化作用， 但是， 由于催化剂用量少， 反应产时间 较长， 增加催化剂用量， 可以极大增加反应速度。 0029 优选的， 所述的有机溶剂为甲苯。 0030 优选的， 所述反应的温度为 80 100。 0031 优选的， 在反应过程中采用薄板层析 （TLC） 进行监测， 监测至一种原料消失即可停 止反应。 0032 通过本发明提供的方法制备的螺氮、 氧 -。
19、 缩醛类化合物具有式 （VI） 结构， 根据背 景技术部分文献的记载推测， 该化合物具有潜在的细胞毒性， 可以杀死一些病毒细胞。另 外， 从该化合物出发， 通过结构的进一步优化， 有望开发出具有潜在应用性的分子光开关材 料。 说 明 书 CN 103524517 A 6 4/8 页 7 0033 与现有技术相比， 本发明以 5- 苄基咪唑啉酮 （可以由苯丙氨酸甲酯首先胺解， 后 与酮缩合的方法得到） 、 多聚甲醛和取代苯酚为原料， 以有机羧酸为催化剂， 一步反应即可 得到含螺氮、 氧 - 缩醛骨架的化合物。相同的化合物之前未见报道。该制备方法简单， 产率 中等至高。 本发明以有机羧酸为催化剂，。
20、 反应过程中无金属参与， 因此得到的产物中不会出 现金属残留， 从而避免了对反应产物进行繁杂的后续处理。 实验表明， 采用本发明提供的方 法制备螺氮、 氧-缩醛类化合物时， 产率可达5089%。 而且反应显示了极高的非对映选择 性 （dr20:1） 。 附图说明 0034 为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案， 下面将对实施例描述中所需要使 用的附图作简单地介绍， 显而易见地， 下面描述中的有关本发明的附图仅仅是本发明的一 些实施例， 对于本领域普通技术人员来讲， 在不付出创造性劳动的前提下， 还可以根据这些 附图获得其他的附图。 0035 图 1 为本发明实施例 1 制备得到的产物的核磁。
21、共振氢谱图 ； 0036 图 2 为本发明实施例 2 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0037 图 3 为本发明实施例 3 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0038 图 4 为本发明实施例 4 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0039 图 5 为本发明实施例 5 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0040 图 6 为本发明实施例 6 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0041 图 7 为本发明实施例 7 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0042 图 8 为本发明实施例 8 制备得到的产物的核磁共振氢谱图 ； 0043 图 9 为本发明实施例 9 制备得到的产物的核磁共振氢谱。
22、图 ； 0044 图 10 为本发明实施例 10 制备得到的产物的核磁共振氢谱图。 具体实施方式 0045 下面将结合本发明的实施例， 对本发明的技术方案进行详细的描述， 显然， 所描述 的实施例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。 基于本发明中的实施例， 本领 域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例， 都属于本发明 保护的范围。 0046 以下各实施例中 5- 苄基咪唑啉酮是根据文献 （Leopold,S.;Tomkinson,N.C.O.Te trahedron2011,67,4263-4267.） 自己制备， 其余各原料均为从市场上购得。 0047 。
23、实施例 1 0048 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2183g(1mmol)2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 0.1466g(1.2mmol)2,4- 二甲基苯酚、 0.0900g(3mmol) 多聚甲醛和 0.1671g(1mmol) 对硝基 苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失后停止反应， 将反应产物经 柱层析后， 得到 262mg1,2,2,3,6,8- 六甲基 -3- 苯基螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑 啉 -5- 酮， 产率为 72%。 0049 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图。
24、 1， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(300MHz,CDCl3)=7.37-7.27(m,3H,ArH),7.25-7.16(m,2H,ArH),6.77(d,J=6.3Hz 说 明 书 CN 103524517 A 7 5/8 页 8 ,2H,ArH),4.28(t,J=14.4Hz,1H,CH),3.38(dd,J=13.3,4.7Hz,1H,oneof CH2),2.83(dd ,J=15.7,4.7Hz,1H,one of CH2),2.74(s,3H,CH3),2.53(s,3H,CH3)2.23(s,3H,CH3),2.1 3(s,3H,CH3),1.41(s,3H。
25、,CH3),0.87(s,3H,CH3)ppm。由上述谱图数据可知， 所述产物为 1,2,2,3,6,8- 六甲基 -3- 苯基螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮。 0050 实施例 2 0051 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2443g(1mmol)3- 甲基 -2-(1,4- 亚丁基 )-5- 苄 基 咪 唑 啉 -4- 酮、 0.1466g(1.2mmol)2,4- 二 甲 基 苯 酚、 0.0900g(3mmol) 多 聚 甲 醛 和 0.1671g(1mmol) 对硝基苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失后 结束反应， 将反应产物。
26、经柱层析后， 得到 289mg1,3,6,8- 四甲基 -2-(1,4- 亚丁 基 )-3- 苯基螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮， 产率为 74%。 0052 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 2， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(300MHz,CDCl3)=7.38-7.26(m,3H,ArH),7.25-7.17(m,2H,ArH),6.77(d,J=8.1Hz,2H ,ArH),4.27(t,J=14.4Hz,1H,CH),3.38(dd,J=13.3,4.9Hz,1H,oneof CH2),2.82(dd,J=15。
27、. 8,4.8Hz,1H,one of CH2),2.75(s,3H,CH3),2.52(s,3H,CH3),2.22(s,3H,CH3),2.13(s,3H,C H3),1.82-1.75(m,1H,RH),1.70-1.58(m,4H,RH),1.51-1.37(m,3H,RH)ppm。由上述谱图数 据可知， 所述产物为 1,3,6,8- 四甲基 -2-(1,4- 亚丁基 )-3- 苯基螺 苯并二氢吡 喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮。 0053 实施例 3 0054 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2584g(1mmol)3- 甲基 -2-(1,5- 亚戊基 )-5- 苄 基 咪 唑。
28、 啉 -4- 酮、 0.1466g(1.2mmol)2,4- 二 甲 基 苯 酚、 0.0900g(3mmol) 多 聚 甲 醛 和 0.1671g(1mmol) 对硝基苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失 结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 291mg1,3,6,8- 四甲基 -2-(1,4- 亚戊 基 )-3- 苯基螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮， 产率为 72%。 0055 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 3， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)。
29、=7.26(d,J=4.1Hz,4H,ArH),7.22-7.15(m,1H,ArH),6.74(d,J=11. 0Hz,2H,ArH),4.04(t,J=14.4Hz,1H,CH),3.45(dd,J=13.3,4.8Hz,1H,one of CH2),2.81(s, 3H,CH3),2.70(dd,J=15.5,4.9Hz,1H,one of CH2),2.58(s,3H,CH3),2.16(s,3H,CH3),2.05( s,3H,CH3),2.00-1.92(m,1H,RH),1.85-1.65(m,3H,RH),1.60-1.51(m,2H,RH),1.46-1.29( m,2H,R。
30、H),1.21-1.13(m,1H,RH),1.07-0.98(m,1H,RH)ppm。 由上述谱图及谱图数据可知， 所 述产物为1,3,6,8-四甲基-2-(1,4-亚戊基)-3-苯基螺苯并二氢吡喃-2,4-咪 唑啉 -5- 酮。 0056 实施例 4 0057 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2183g(1mmol)2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 0.1971g(1.2mmol)2- 叔丁基 -4- 甲基苯酚、 0.0900g(3mmol) 多聚甲醛和 0.1671g(1mmol) 对硝基苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失后结。
31、束反应， 将反应 产物经柱层析后， 得到 284mg1,2,2,3,6- 五甲基 -8- 叔丁基 -3- 苯基螺 苯并二氢吡 喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮， 产率为 70%。 0058 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 4， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)=7.27(s,4H,ArH),7.21(s,1H,ArH),6.83(s,1H,ArH),6.75(s,1H 说 明 书 CN 103524517 A 8 6/8 页 9 ,ArH),4.00(t,J=15.3Hz,1H,CH),3.53(dd,J=。
32、9.9,1.7Hz,1H,one ofCH2),2.78(dd,J=15. 3,4.8Hz,1H,one of CH2),2.65(s,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3),2.19(s,3H,CH3),1.37(s,3H, CH3),1.29(s,9H,C(CH3)3),0.70(s,3H,CH3)ppm。由上述谱图及谱图数据可知， 所述产物为 1,2,2,3,6- 五甲基 -8- 叔丁基 -3- 苯基螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮。 0059 实施例 5 0060 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2443g(1mmol)3- 甲基 -2-(1,4- 亚丁基 )-。
33、5- 苄 基咪唑啉 -4- 酮、 0.1971g(1.2mmol)2- 叔丁基 -4- 甲基苯酚、 0.0900g(3mmol) 多聚甲醛 和 0.1671g(1mmol) 对硝基苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失 后结束反应， 将反应产物经柱层析后， 得到 225mg1,3,6,- 三甲基 -2-(1,4- 亚丁 基 )-8- 叔丁基 -3- 苯基螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮， 产率为 52%。 0061 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 5， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(40。
34、0MHz,DMSO-d6) ： =7.27(d,J=3.8Hz,4H,ArH),7.20(d,J=3.9Hz,1H,ArH),6.82(s,1 H,ArH),6.73(s,1H,ArH),3.99(t,J=14.4Hz,1H,CH),3.54(dd,J=13.1,5.1Hz,1H,one of C H2),2.77(dd,J=15.7,5.0Hz,1H,one of CH2),2.67(s,3H,CH3),2.52(s,3H,CH3),2.18(s,3 H,CH3),1.74-1.61(m,2H,CH2),1.61-1.53(m,2H,CH2),1.48-1.39(m,1H,CH2),1.31。
35、-1.23(m ,12H,RH)ppm。由上述谱图数据可知， 所述产物为 1,3,6,- 三甲基 -2-(1,4- 亚丁 基 )-8- 叔丁基 -3- 苯基螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮。 0062 实施例 6 0063 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2183g(1mmol)2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 0.1658g(1.2mmol)2- 甲氧基 -4- 甲基苯酚、 0.0900g(3mmol) 多聚甲醛和 0.1671g(1mmol) 对硝基苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失后结束反应， 将反应 产物经柱。
36、层析后， 得到 213mg1,2,2,3,6- 五甲基 -3- 苯基 -8- 甲氧基螺 苯并二氢吡 喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮， 产率为 56%。 0064 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 6， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)=7.27(d,J=3.9Hz,4H,ArH),7.23-7.17(m,1H,ArH),6.59(s,1H,Ar H),6.48(s,1H,ArH),3.98(t,J=15.0Hz,1H,CH),3.69(s,3H,CH3),3.48(dd,J=13.2,5.0Hz ,1H,o。
37、ne of CH2),2.73(dd,J=15.7,4.8Hz,1H,one ofCH2),2.65(s,3H,CH3),2.47(s,3H,C H3),2.20(s,3H,CH3),1.35(s,3H,CH3),0.77(s,3H,CH3)ppm。由上述谱图及谱图数据可知， 所述产物为 1,2,2,3,6- 五甲基 -3- 苯基 -8- 甲氧基螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑 啉 -5- 酮。 0065 实施例 7 0066 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2183g(1mmol)2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 0.2163g(1.2mmol)4-甲氧基-2-叔丁。
38、基苯酚、 0.0900g(3mmol)多聚甲醛和0.1671g(1mmol) 对硝基苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失后结束反应， 将反应产 物经柱层析后， 得到 258mg1,2,2,3- 四甲基 -8- 叔丁基 -3- 苯基 -6- 甲氧基螺 苯并 二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮， 产率为 61%。 0067 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 7， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(300MHz,CDCl3)=7.33-7.26(m,3H,ArH),7.26-7.16(m,2H,ArH),6。
39、.73(d,J=2.2Hz,1H ,ArH),6.50(d,J=2.3Hz,1H,ArH),4.27(t,J=14.6Hz,1H,CH),3.74(s,3H,CH3),3.45(dd,J= 说 明 书 CN 103524517 A 9 7/8 页 10 13.3,5.1Hz,1H,one of CH2),2.91(dd,J=16.0,5.0Hz,1H,one of CH2),2.73(s,3H,CH3),2 .58(s,3H,CH3),1.41(s,3H,CH3),1.34(s,9H,C(CH3)3),0.73(s,3H,CH3)ppm。由上述谱图数 据可知， 所述产物为 1,2,2,3- 四。
40、甲基 -8- 叔丁基 -3- 苯基 -6- 甲氧基螺 苯并二氢吡 喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮。 0068 实施例 8 0069 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2183g(1mmol)2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 0.1903g(1.2mmol)2- 氯 -4- 甲氧基苯酚、 0.0900g(3mmol) 多聚甲醛和 0.1671g(1mmol) 对 硝基苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失后结束反应， 将反应产物 经柱层析后， 得到 297mg1,2,2,3- 四甲基 -3- 苯基 -6- 甲氧基 -8- 氯螺 苯并二氢。
41、吡 喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮， 产率为 74%。 0070 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 8， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(300MHz,CDCl3)=7.34-7.27(m,3H,ArH),7.26-7.17(m,2H,ArH),6.77(s,1H,ArH),6. 57(s,1H,ArH),4.31(t,J=12.0Hz,1H,CH),3.72(s,3H,CH3),3.40(dd,J=13.4,4.9Hz,1H,one of CH2),2.87(dd,J=15.9,4.8Hz,1H,one of CH2),2.74(s,。
42、3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),1.45( s,3H,CH3),0.89(s,3H,CH3)ppm。 由上述谱图及谱图数据可知， 所述产物为1,2,2,3-四 甲基 -3- 苯基 -6- 甲氧基 -8- 氯螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮。 0071 实施例 9 0072 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2183g(1mmol)2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 0.3023g(1.2mmol)2,4- 二溴苯酚、 0.0900g(3mmol) 多聚甲醛和 0.1671g(1mmol) 对硝基苯 甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析。
43、 ) 检测， 待原料消失后结束反应将反应产物经柱层 析后， 得到 439mg1,2,2,3- 四甲基 -3- 苯基 -6,8- 二溴螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑 啉 -5- 酮， 产率为 89%。 0073 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 9， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(300MHz,CDCl3)=7.45(s,1H,ArH),7.32-7.27(m,2H,ArH),7.25-7.18(m,3H,ArH),7. 15(s,1H,ArH),4.34(t,J=15.0Hz,1H,CH),3.37(dd,J=13.3,4.8Hz,1。
44、H,one of CH2),2.86( dd,J=16.0,4.8Hz,1H,one of CH2),2.74(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),1.45(s,3H,CH3),0. 88(s,3H,CH3)ppm。由上述谱图及谱图数据可知， 所述产物为 1,2,2,3- 四甲基 -3- 苯 基 -6,8- 二溴螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮。 0074 实施例 10 0075 于 25mL 圆底烧瓶中加入 0.2183g(1mmol)2,2,3- 三甲基 -5- 苄基咪唑啉 -4- 酮、 0.2292g(1.2mmol)4- 溴 -2- 氟苯酚、 0.0900。
45、g(3mmol) 多聚甲醛和 0.1671g(1mmol) 对硝基 苯甲酸， 100条件下搅拌， TLC( 薄板层析 ) 检测， 待原料消失后结束反应将反应产物经柱 层析后， 得到347mg1,2,2,3-四甲基-3-苯基-8-氟-6-溴螺苯并二氢吡喃-2,4-咪 唑啉 -5- 酮， 产率为 80%。 0076 对 所 述 产 物 进 行 核 磁 共 振 分 析， 结 果 参 见 图 10， 其 谱 图 数 据 如 下 ： 1H NMR(300MHz,CDCl3)=7.34-7.29(m,2H,ArH),7.28-7.21(m,3H,ArH),7.10-6.99(m,2H,Ar H),4.30。
46、(t,J=15.0Hz,1H,CH),3.45(dd,J=13.2,5.1Hz,1H,one ofCH2),2.92(dd,J=16.2,5 .0Hz,1H,one of CH2),2.77(s,3H,CH3),2.57(s,3H,CH3),1.42(s,3H,CH3),0.84(s,3H,CH3) ppm。 由上述谱图及谱图数据可知， 所述产物为1,2,2,3-四甲基-3-苯基-8-氟-6-溴 说 明 书 CN 103524517 A 10 8/8 页 11 螺 苯并二氢吡喃 -2,4- 咪唑啉 -5- 酮。 0077 对于本领域技术人员而言， 显然本发明不限于上述示范性实施例的细节， 而且。
47、在 不背离本发明的精神或基本特征的情况下， 能够以其他的具体形式实现本发明。 因此， 无论 从哪一点来看， 均应将实施例看作是示范性的， 而且是非限制性的， 本发明的范围由所附权 利要求而不是上述说明限定， 因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有 变化囊括在本发明内。 0078 此外， 应当理解， 虽然本说明书按照实施方式加以描述， 但并非每个实施方式仅包 含一个独立的技术方案， 说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见， 本领域技术人员应当 将说明书作为一个整体， 各实施例中的技术方案也可以经适当组合， 形成本领域技术人员 可以理解的其他实施方式。 说 明 书 CN 103524517 A 11 1/5 页 12 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 103524517 A 12 2/5 页 13 图 3 图 4 说 明 书 附 图 CN 103524517 A 13 3/5 页 14 图 5 图 6 说 明 书 附 图 CN 103524517 A 14 4/5 页 15 图 7 图 8 说 明 书 附 图 CN 103524517 A 15 5/5 页 16 图 9 图 10 说 明 书 附 图 CN 103524517 A 16 。