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1、(10)申请公布号 CN 103288667 A (43)申请公布日 2013.09.11 CN 103288667 A *CN103288667A* (21)申请号 201310089461.6 (22)申请日 2013.03.19 C07C 233/65(2006.01) C07C 231/02(2006.01) (71)申请人 济南圣泉唐和唐生物科技有限公司 地址 250204 山东省济南市章丘市刁镇工业 经济开发区圣泉工业园 (72)发明人 孟庆文 王武宝 赵海峰 (74)专利代理机构 北京集佳知识产权代理有限 公司 11227 代理人 赵青朵 李玉秋 (54) 发明名称 N-（2- 。
2、苯乙基） 苯甲酰胺的制备方法 (57) 摘要 本发明提供了一种 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺 的制备方法， 将苯甲酰氯或苯甲酸、 苯乙胺、 碱金 属氢氧化物与水混合， 反应后， 得到 N-（2- 苯乙 基） 苯甲酰胺。与现有技术在有机溶剂中反应相 比， 本发明在水溶液中进行反应。首先， 本发明没 有添加任何有机溶剂且产物 N-（2- 苯乙基） 苯甲 酰胺不溶于水溶液， 因此后处理过程中无需经过 分液等步骤， 简化了后处理的操作 ； 其次， 没有添 加有机溶剂也降低了成本， 避免了对环境的污染。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国。
3、家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103288667 A CN 103288667 A *CN103288667A* 1/1 页 2 1. 一种 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺的制备方法， 其特征在于， 包括 ： a) 将苯甲酰氯或苯甲酸、 苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水混合， 反应后， 得到 N-（2- 苯乙 基） 苯甲酰胺。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水的 摩尔比为 1 ：（1.5 3） ：（30 50） 。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所。
4、述苯甲酰氯或苯甲酸与苯乙胺的 摩尔比为 （1 1.5） ： 1。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或 氢氧化钾。 5. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于， 所述步骤 a) 具体为 ： 将苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水混合， 冰浴降温， 滴加苯甲酰氯或苯甲酸， 滴加完毕后， 室温反应， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺。 6. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 所述冰浴降温的温度不高于 10。 7. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于， 所述室温反应的时间为 2 3h。 8. 根据权利要求 1 所述的。
5、制备方法， 其特征在于， 所述步骤 a) 还包括 ： 反应后， 过滤， 水洗固体至中性， 干燥， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺。 9. 根据权利要求 8 所述的制备方法， 其特征在于， 所述干燥为真空干燥。 10. 根据权利要求 8 所述的制备方法， 其特征在于， 所述干燥的温度为 70 80， 干 燥的时间为 8 10h。 权 利 要 求 书 CN 103288667 A 2 1/4 页 3 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺的制备方法 技术领域 0001 本发明属于有机化合物合成与制备技术领域， 尤其涉及 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺 的制备方法。 背景技术 0002 索非那新， 化。
6、学名为 1- 苯基 -1,2,3,4- 四氢 -2- 异喹啉羧酸 （1R， 3R） - 奎宁环 基酯。据报道， 包括索非那新或其盐在内的一系列奎宁环衍生物对毒蕈碱 M3受体具有极佳 的选择拮抗作用， 并且可用作泌尿疾病 （例如神经性尿频、 神经源性膀胱、 夜尿症、 不稳定膀 胱、 膀胱挛缩和慢性膀胱炎） 以及呼吸疾病 （例如慢性阻塞性肺疾病、 慢性支气管炎、 哮喘和 鼻炎） 的预防剂或治疗剂。其中， 索非那新是一种泌尿系统解痉药， 是 M3受体的选择性拮抗 剂， 通常用于治疗膀胱过度活动综合症， 商品名为 Vesicare， 由日本山之内公司开发， 2004 年 8 月首次在荷兰、 德国、 英。
7、国、 法国及丹麦同步上市， 2004 年 11 月或 FDA 许可。 0003 N.Mealy 等设计了索非那新的合成路线， 但其中缺乏具体的实验步骤， 同时多 篇外国专利具体报道了用来以适合药物使用的高纯度制备索非那新及其盐的方法， 其中 均直接直接用到了两者重要的药物中间体， 即 （R） -（-） -3- 羟基奎宁醇和 （S） -1- 苯 基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉， 因此， 如何更好的以较低廉的成本， 简单易行的操作， 高收率的 得到目标化合物成为众多化学家的研究目标。 0004 在已有的专利或文件中， 对 （S） -1- 苯基 -1,2,3,4- 四氢异喹啉的合成大多采用了 以。
8、下合成方法， 即以 2- 苯乙胺与苯甲酰氯或苯甲酸反应， 得到酰胺中间体 （1） ， 然后在五氧 化二磷与三氯氧磷的共同作用下或多聚磷酸的作用下成环 （2） ， 随即用还原试剂硼氢化物 还原分子内的双键 （3） ， 再用手性试剂进行拆分， 得到 S 构型的配合物 （4） ， 最后去保护得到 纯的 S 构型的目标化合物 （5） ， 反应流程如下 ： 0005 0006 但现有文献如索菲那新的合成 （武汉理工大学学报， 2012， 36(5) ： 1095-1907） 与琥 珀酸索非那新的合成 （中国医药工业杂志， 2012， 43(1) ： 1-4） 中第一步酰胺中间体 N- （2- 苯 乙基）。
9、 苯甲酰胺的合成均采用苯乙胺与苯甲酰氯在有机溶剂中进行反应， 但反应完成之后 需经过分液、 酸洗、 水洗及干燥等步骤， 后处理操作步骤繁琐， 导致反应产率不高， 并且有机 说 明 书 CN 103288667 A 3 2/4 页 4 溶剂对环境也有影响。 发明内容 0007 有鉴于此， 本发明要解决的技术问题在于提供一种 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺的制 备方法， 制备方法操作简单， 后处理简单。 0008 本发明提供了一种 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺的制备方法， 包括 ： 0009 a) 将苯甲酰氯或苯甲酸、 苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水混合， 反应后， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯。
10、甲酰胺。 0010 优选的， 所述苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水的摩尔比为 1 ：（1.5 3） ：（30 50） 。 0011 优选的， 所述苯甲酰氯或苯甲酸与苯乙胺的摩尔比为 （1 1.5） ： 1。 0012 优选的， 所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾。 0013 优选的， 所述步骤 a) 具体为 ： 0014 将苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水混合， 冰浴降温， 滴加苯甲酰氯或苯甲酸， 滴加完 毕后， 室温反应， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺。 0015 优选的， 所述冰浴降温的温度不高于 10。 0016 优选的， 所述室温反应的时间为 2 3h。 0017 优选的， 所述步。
11、骤 a) 还包括 ： 0018 反应后， 过滤， 水洗固体至中性， 干燥， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺。 0019 优选的， 所述干燥为真空干燥。 0020 优选的， 所述干燥的温度为 70 80， 干燥的时间为 8 10h。 0021 本发明提供了一种 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺的制备方法， 将苯甲酰氯或苯甲酸、 苯 乙胺、 碱金属氢氧化物与水混合， 反应后， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺。与现有技术在有 机溶剂中反应相比， 本发明在水溶液中进行反应。 首先， 本发明没有添加任何有机溶剂且产 物 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺不溶于水溶液， 因此后处理过程中无需经过分液。
12、等步骤， 简化了 后处理的操作 ； 其次， 没有添加有机溶剂也降低了成本， 避免了对环境的污染。 0022 实验结果表明， 本发明制备方法的收率可达 99%。 附图说明 0023 图 1 为本发明实施例 1 中制备得到的 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺的核磁共振氢谱 图 ； 0024 图 2 为本发明实施例 1 中制备得到的 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺的高效液相色谱 图。 具体实施方式 0025 本发明提供了一种 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺的制备方法， 包括 ： a) 将苯甲酰氯或 苯甲酸、 苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水混合， 反应后， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺。 0026。
13、 其中， 所述苯甲酰氯或苯甲酸、 苯乙胺为本领域技术人员熟知的苯甲酰氯或苯甲 酸、 苯乙胺即可， 对其来源并无特殊的限制。 0027 所述碱金属氢氧化物为本领域技术人员熟知的碱金属氢氧化物即可， 并无特殊的 说 明 书 CN 103288667 A 4 3/4 页 5 限制。 本发明中优选为氢氧化钾或氢氧化钠， 其作用为中和反应过程中生成的氯化氢， 以促 进反应的进行。 0028 所述步骤 a) 中为反应完全苯甲酰氯或苯甲酸与苯乙胺相比优选为过量， 更优选 为苯甲酰氯或苯甲酸与苯乙胺的摩尔比为 （1 1.5） ： 1。 0029 所述苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水的摩尔比为 1 ：（1.5 3）。
14、 ：（30 50） ， 优选为 1 ：（1.8 2.5） ：（30 40） 。 0030 按照本发明， 所述步骤 a) 具体为 ： 将苯乙胺、 碱金属氢氧化物与水混合， 冰浴降 温， 滴加苯甲酰氯， 优选为缓慢滴加苯甲酰氯或苯甲酸使反应体系的温度不高于 10， 滴加 完毕后， 室温反应， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺。 0031 所述冰浴降温的温度优选为不高于 10。 0032 所述室温反应的时间优选为 2 3h。 0033 本发明在水溶液中进行反应， 没有添加任何有机溶剂且产物 N-（2- 苯乙基） 苯甲 酰胺不溶于水溶液， 因此后处理过程中无需经过分液等步骤， 简化了后处理的操作 。
15、； 没有添 加有机溶剂也降低了成本， 避免了对环境的污染。 0034 按照本发明， 所述步骤 a) 优选还包括 ： 反应后， 过滤， 水洗固体至中性， 干燥， 得到 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺。 0035 本发明后处理只采用水洗即可， 简单方便， 避免了在有机溶剂中制备需采用的酸 洗、 碱洗等繁琐步骤， 也避免产生大量废水， 环保性较好。 0036 所述干燥的条件为本领域技术人员熟知的干燥条件即可， 并无特殊的限制， 本发 明中优选为真空干燥 ； 所述干燥的温度优选为 70 80， 更优选为 72 76 ； 所述干 燥的时间优选为 8 10h， 更优选为 8.5 9.5h。 0037 实验。
16、结果表明， 本发明制备方法的收率可达 99%。 0038 为了进一步说明本发明， 以下结合实施例对本发明提供的 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰 胺的制备方法进行详细描述。 0039 以下实施例中所用的试剂均为市售。 0040 实施例 1 0041 将 60.6g（1.5mol）氢氧化钠与 405ml 水混合搅拌， 使之完全溶解， 然后降温至 18， 加入 96ml（0.76mol） 苯乙胺， 冰浴降温， 在剧烈搅拌的条件下， 缓慢滴加苯甲酰氯 132ml（1.13mol） ， 滴加过程中保持反应体系的温度不高于 10， 滴加完毕后， 撤除冰浴， 室 温反应 3h， 通过 TLC 检测原料消失， 。
17、抽滤， 并用大量水洗滤饼至中性， 所得白色固体 70真 空干燥 9h， 得到 168.6g N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺， 产率为 98.5%。 0042 利用核磁共振对实施例 1 中得到的 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺进行分析， 得到其核 磁共振氢谱图， 如图 1 所示。 0043 利用高效液相色谱对实施例 1 中得到的 N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺进行分析， 检测 波长为 210nm， 得到其高效液相色谱图， 如图 2 所示。 0044 实施例 2 0045 将 84g （1.5mol） 氢氧化钾与 405ml 水混合搅拌， 使之完全溶解， 然后降温至 18， 加入 96ml（0.7。
18、6mol） 苯乙胺， 冰浴降温， 在剧烈搅拌的条件下， 缓慢滴加苯甲酰氯 132ml （1.13mol） ， 滴加过程中保持反应体系的温度不高于 10， 滴加完毕后， 撤除冰浴， 室温反应 说 明 书 CN 103288667 A 5 4/4 页 6 3h， 通过 TLC 检测原料消失， 抽滤， 并用大量水洗滤饼至中性， 所得白色固体 70真空干燥 9h， 得到 168.8g N-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺， 产率为 98.6%。 0046 实施例 3 0047 将 80g（2mol） 氢氧化钠与 410ml 水混合搅拌， 使之完全溶解， 然后降温至 18， 加入 96ml（0.76mol） 。
19、苯乙胺， 冰浴降温， 在剧烈搅拌的条件下， 缓慢滴加苯甲酰氯 132ml （1.13mol） ， 滴加过程中保持反应体系的温度不高于 10， 滴加完毕后， 撤除冰浴， 室温反应 3h， 通过 TLC 检测原料消失， 抽滤， 并用大量水洗滤饼至中性， 所得白色固体 70真空干燥 9h， 得到 169.5gN-（2- 苯乙基） 苯甲酰胺， 产率为 99%。 0048 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 应当指出， 对于本技术领域的普通技术人 员来说， 在不脱离本发明原理的前提下， 还可以做出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应 视为本发明的保护范围。 说 明 书 CN 103288667 A 6 1/2 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103288667 A 7 2/2 页 8 图 2 说 明 书 附 图 CN 103288667 A 8 。