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1、(10)申请公布号 CN 102448466 A (43)申请公布日 2012.05.09 CN 102448466 A *CN102448466A* (21)申请号 201080022206.4 (22)申请日 2010.05.18 61/179,906 2009.05.20 US A61K 31/593(2006.01) A61P 3/02(2006.01) A61P 19/10(2006.01) A61P 17/06(2006.01) A61P 3/08(2006.01) A61P 13/08(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 5/18(2006.01)。
2、 (71)申请人 混合基因股份公司 地址 法国巴黎 (72)发明人 雷米德兰索纳 让 - 弗朗索瓦杜富尔 - 拉马蒂尼 (74)专利代理机构 北京康信知识产权代理有限 责任公司 11240 代理人 李丙林 张英 (54) 发明名称 伊奈骨化醇的新治疗应用 (57) 摘要 本发明涉及用于治疗和 / 或预防佝偻病、 骨质疏松、 骨软化症、 银屑病、 自身免疫疾病如 多发性硬化或 I 型糖尿病、 甲状旁腺功能亢进 症、 良性前列腺增生、 任何类型的癌症或任何 维生素 D 相关疾病的方法， 包括将伊奈骨化醇 (inecalcitol) 以包含于 1mg/ 天至 100mg/ 天之 间的剂量给予需要其的。
3、人类患者。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.11.21 (86)PCT申请的申请数据 PCT/EP2010/056832 2010.05.18 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/145903 EN 2010.12.23 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 4 页 CN 102448489 A1/1 页 2 1. 伊奈骨化醇以包含于 1mg/ 天至 100mg/ 天之间的剂量用于治疗和 / 或预防佝偻病、 骨质疏松、 骨软化症、 银屑病、 自身免疫疾病如多发性硬化或。
4、 I 型糖尿病、 甲状旁腺功能亢 进症、 良性前列腺增生、 任何类型的癌症或任何维生素 D 相关疾病的应用。 2. 根据权利要求 1 所述的伊奈骨化醇的应用， 其中， 所述给药剂量包含于 1.5mg 至 20mg 之间。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的伊奈骨化醇的应用， 其不会在所治疗的患者中同时引起 增加的钙血症。 4. 根据权利要求 1 至 3 中任一项所述的伊奈骨化醇的应用， 其包括伊奈骨化醇所述剂 量的给予， 所述给予以选自每三天、 每两天(qod)、 每天一次(qd)、 每天两次(bid)和每天三 次 (tid) 的频率。 5.根据权利要求1至4中任一项所述的伊奈骨化醇的应用。
5、， 其中， 所述给予以选自每两 天、 每天一次和每天两次的频率。 6. 根据权利要求 1 至 5 中任一项所述的伊奈骨化醇的应用， 其还包括一种或多种另外 的活性成份的给予， 所述另外的活性成分选自抗骨质疏松药、 免疫调节剂、 抗炎药、 抗银屑 病药、 抗激素药、 抗增生药和抗癌药。 7. 根据权利要求 6 所述的伊奈骨化醇的应用， 其中， 所述另外的给予与伊奈骨化醇的 给予是同时的、 分开的或连续的。 8.根据权利要求1至7中任一所述的伊奈骨化醇的应用， 其是用于治疗癌症、 肿瘤或白 血病。 9.根据权利要求1至8中任一项所述的伊奈骨化醇的应用， 其中， 伊奈骨化醇通过口服 途径给药。 10。
6、. 根据权利要求 1 至 9 中任一所述的伊奈骨化醇的应用， 其是用于治疗银屑病。 11. 根据权利要求 1 至 10 中任一项所述的伊奈骨化醇的应用， 其是用于治疗多发性硬 化。 12. 根据权利要求 1 至 11 中任一项所述的伊奈骨化醇的应用， 其是用于治疗甲状旁腺 功能亢进症。 13. 根据权利要求 1 至 12 中任一所述的伊奈骨化醇的应用， 其是用于治疗良性前列腺 增生。 权 利 要 求 书 CN 102448466 A CN 102448489 A1/6 页 3 伊奈骨化醇的新治疗应用 0001 维生素D为一类激素原， 其两种主要形式是维生素D2(或麦角钙化固醇)和维生素 D3(。
7、 或胆钙化甾醇 )。维生素 D， 其代谢产物和类似物具有对钙和磷代谢的潜在影响， 并能够 因此用于维生素 D 缺乏如佝偻病、 以及其他血浆和骨盐平衡的疾病如骨质疏松和骨软化病 的预防和治疗。而且， 维生素 D 受体和维生素 D 的活性在许多其他组织和细胞中也已被证 明， 已知它们在其中参与了细胞增殖和分化。维生素 D 还影响免疫系统， 因为维生素 D 受体 表达于一些白血细胞中， 包括单核细胞、 巨噬细胞和 T 淋巴细胞以及 B 淋巴细胞。 0002 维生素 D 的所谓的非血钙作用 ( 非高血钙作用， non-calcemic effects) 引起对 于维生素 D 衍生物用于多种治疗的可能应。
8、用的考虑， 如免疫系统、 激素分泌、 细胞分化或细 胞增殖的疾病。 尤其是， 这些化合物可用于特征为细胞增殖增加的疾病的治疗， 如银屑病和 / 或癌症。特别是， 维生素 D3的活性代谢物， 称为骨化三醇的 1， 25(OH)2- 维生素 D3已知在 体外抑制多种来源的多种癌细胞系的增殖， 并在体内减缓多种肿瘤异种移植物的发展。关 于该化合物应用的主要缺点是它的血钙过高效应 ( 高血钙效应， hypercalcemic effect)， 其妨碍了药理学活性剂量的应用。骨化三醇和所有维生素 D 类似物的毒性作用是高钙血症 的结果， 导致在多种组织中的钙微结晶化， 或诱发肌肉收缩性障碍。 高钙血症可。
9、能通过损害 心脏收缩 ( 心脏停搏 ) 或通过钙微结晶在肾小管中的堆积 ( 肾功能衰竭 ) 而因此引起死 亡。高钙血症还可以引起关节炎或白内障 ( 微结晶分别沉积在关节或眼晶状体中 ) 或肌无 力 ( 受损性收缩 )。因此对于维生素 D 类似物用于治疗最重要的是没有引起高钙血症的风 险。 0003 已报道了大量的在抗增殖性作用和 ( 高 ) 血钙作用 (calcemic effect) 之间表现 出明确不相关的骨化三醇类似物。尤其是， EP 0 707 566 B1 公开了多种骨化三醇类似物， 如 14-epianalogues(14- 表类似物 )。在骨化三醇的这些 14-epianalog。
10、ues 中包括下面通 式的伊奈骨化醇 (inecalcitol) ： 0004 0005 伊 奈 骨 化 醇 (inecalcitol) 是 用 于 19- 去 甲 -9， 10- 开 环 -14H- 胆 甾 -5(Z)， 7(E)- 二次乙基 -23-ino-1， 3， 25- 三醇 -23- 炔 (19-nor-9， 10-seco-14H-cholesta-5(Z)， 7(E)-dien-23-ino-1， 3， 25-triol-23-yne)(C26H40O3) 的国际非专利名称。 0006 伊奈骨化醇是维生素 D3的天然活性代谢产物骨化三醇的合成衍生物。Eelen 等 (Molec。
11、ular Pharmacology 67， 1566-1573， 2005) 和 Verlinden 等 (Journal of Bone and Mineral Research， volume 16(4)， 625-638， 2001)( 的论文 ) 显示伊奈骨化醇 ( 具有 ) 与 说 明 书 CN 102448466 A CN 102448489 A2/6 页 4 骨化三醇相比增强的抗增殖和显著降低的血钙作用 (calcemic effects)。Verlinden 等 (Cancer Research 60(10)， 2673-2679， 2000) 还报道了伊奈骨化醇在抑制人乳腺癌。
12、细胞的 生长中的体外和体内活性。 这种概况使得伊奈骨化醇成为一种有效的最初用于癌症治疗的 有效药物候选物。 0007 考虑到维生素 D 和其类似物的血钙过高效应 ( 高血钙效应 )， 给予低剂量的这 些化合物， 或给药频率低于一天一次已成为一般惯例。结果， 维生素 D 或其衍生物一般以 远低于 200g/ 天的剂量给予， 并经常是每两天一次或每周一次。尤其是， 骨化三醇用 于维生素 D 缺乏的认可剂量是 0.25 或 0.5g/ 天， 而对于骨化三醇在癌症临床试验中 的测试剂量为 45g/ 患者一周一次 ； 至于西奥骨化醇 (seocalcitol)， 在癌症临床试验 中的测试剂量为 10g/。
13、 天 / 患者 ； 对于在临床试验中用于良性前列腺增生的艾洛骨化 醇 (elocalcitol)， 测试剂量为 150g/ 天 / 患者 ； 用于甲状旁腺激素分泌过多的治疗， 帕立骨化醇 (paricalcitol) 认可的最大剂量是以 2g/ 天或 4g 每两天而度骨化醇 (doxercalciferol) 的最大剂量是以 3.5g/ 天或 2g 每两天的剂量。 0008 因此期望提供毒性更低并能够因此以高药理学活性剂量使用的维生素 D 衍生物。 0009 EP 0 707 566 B1 仅提到了维生素 D 类似物与局部制剂的重量相关的 0.1 至 500g/g 的剂量被施用于皮肤以治疗银屑。
14、病。Verlinden 等 ( 上述癌症研究 ) 仅提到了伊 奈骨化醇以 80g/kg/ 每两天的剂量用于小鼠中的给药， 而在人类患者中的给药方面中是 没有报道的。 0010 此外， 为了从活性成份中获得可能最高的治疗效果， 期望提高给药剂量而不引起 副作用， 如高钙血症与所有以上描述的其他有害后果。 0011 现在惊奇地发现， 伊奈骨化醇在对于所有其他已知的维生素 D 类似物一般认为毒 性非常高的剂量时没有血钙过高的影响。 0012 本发明， 因此涉及用于治疗和 / 或预防佝偻病、 骨质疏松、 骨软化症、 银屑病、 自身 免疫疾病如多发性硬化或 I 型糖尿病、 甲状旁腺功能亢进症、 良性前列。
15、腺增生、 任何类型的 癌症或任何维生素 D 相关的疾病， 尤其是癌症的方法， 包括将伊奈骨化醇以包含于 1mg 至 100mg 之间的剂量给予需要其的人类或动物患者。 0013 本发明还涉及伊奈骨化醇用于治疗和 / 或预防佝偻病、 骨质疏松、 骨软化症、 银屑 病、 自身免疫疾病如多发性硬化或 I 型糖尿病、 甲状旁腺功能亢进症、 良性前列腺增生、 任 何类型的癌症或任何维生素 D 相关的疾病， 尤其是癌症的应用， 包括将伊奈骨化醇以包含 于 1mg 至 100mg 之间的剂量给予需要其的人类或动物患者。 0014 所述给药剂量优选包含于 1.5mg 至 20mg 之间。 0015 根据优选的。
16、实施方式， 本发明的方法包括以包含于1.5mg至20mg之间的剂量给予 伊奈骨化醇， 用于以上疾病， 尤其是任何类型癌症的治疗和 / 或预防， 而在所治疗的病人中 不引起增加的钙血症。 0016 根据另一个实施方式， 本发明的方法可包括伊奈骨化醇的所述剂量在包含于以每 三天直至每天三次的频率给药， 如每三天、 每两天 ( 隔天， qod)、 每天一次 (qd)、 每天两次 (bid) 和每天三次 (tid)。优选地， 给药可每两天、 每天一次或每天两次进行。 0017 根据进一步的实施方式， 本发明的方法还包括一种或多种进一步活性成份的给 予， 其中活性成分选自抗骨质疏松药、 免疫调节剂、 抗。
17、炎药、 抗银屑病药、 抗激素药、 抗增生 说 明 书 CN 102448466 A CN 102448489 A3/6 页 5 药或抗癌药。 0018 优选地， 所述抗癌药物选自紫杉烷衍生物， 尤其是紫杉醇或多西他赛， 或铂衍生物 尤其是卡铂、 奥沙利铂或沙铂。 所述给予可以与伊奈骨化醇的给予是同时的、 分开的或连续 的。 0019 根据另一个实施方式， 本发明的方法是治疗多种形式的癌症， 包括肿瘤或白血病。 乳腺癌、 前列腺癌、 肺癌、 结肠癌、 膀胱癌、 脑癌、 胃癌、 肾癌、 肝癌、 卵巢癌、 口腔癌、 皮肤癌、 肠癌、 子宫癌、 头颈癌、 咽喉癌以及血液癌症包括在此， 尤其是前列腺癌。。
18、 0020 根据另一个实施方式， 本发明的方法是治疗皮肤的非癌性过增生疾病， 尤其是银 屑病， 通过伊奈骨化醇以高剂量给药， 单独地或与上市的或开发中的银屑病的全身性口服 或肠胃外治疗联合 ( 给药 )， 如阿维 A 酸 ( 阿曲汀， acitretine) 和通常的类维生素 A( 类 视色酸， retinoids)、 环孢菌素 (cyclosporine)、 voclosporine(voclosporin， 一种钙神经 蛋白抑制剂 )、 西罗莫司 (sirolimus)、 他罗利姆 (tacrolimus)、 甲氨蝶呤 (methotrexate) 和通常的免疫抑制剂类或免疫调节剂类、 阿。
19、来法塞 (alefacept)、 依那西普 (etanercept)、 英夫利昔单抗 (infliximab) 阿达木单抗 (adalimumab)、 赛妥珠单抗 (certolizumab)、 戈 利木单抗 (golimumab) 和通常的抗肿瘤坏死因子 - 治疗药物 (anti-Tumor Necrosis Factor-alpha therapeutics)、 优特克单抗 (ustekinumab)、 贝伐珠单抗 ( 布雷奴单抗， briakinumab)、 和通常的抗白细胞介素治疗药物、 阿普司特 (apremilast， 一种磷酸二酯 酶抑制剂 )、 MAP 激酶抑制剂 (MAP K。
20、inase inhibitors)、 A3 腺苷激动剂 (A3adenosine agonists) 等 (Melnikova， Nature reviews drug discovery 2009， 8， 767-768)。 0021 根据另一个实施方式， 本发明的方法是治疗多发性硬化的症状、 防止其复发或延 长其缓解， 通过伊奈骨化醇以高剂量给药， 单独地或与上市的或开发中的多发性硬化的全 身性口服或肠道外治疗联合 ( 给药 )， 如 和 干扰素类以及它们的各种亚型、 米托蒽醌 (mitoxantrone)、 拉喹莫德 (laquinimod)、 芬戈莫德 (fingolimod) 和通常。
21、的免疫抑制剂类 或免疫调节剂类、 那他珠单抗(natalizumab)、 达克珠单抗(daclizumab)、 克帕松(可舒松， copaxone)、 克拉屈滨 (cladribine)、 特立氟胺 (teriflunomide) 等。 0022 伊奈骨化醇可优选通过口服途径给药。 0023 根据另一目的， 本发明还涉及上面提到的药物治疗方法， 该方法包括将伊奈骨化 醇与药用载体或赋形剂一起给予需要其的患者。 0024 当在本文中使用时， 伊奈骨化醇指的是伊奈骨化醇或其药用盐。 0025 对需要本文中所描述的疾病和病症的治疗的这些受试者的鉴定是在本领域的普 通技术人员的能力和知识范围内的。 本。
22、领域中的临床医生可以通过临床测试、 身体检查、 遗 传测试和药物 / 家族史的应用， 很容易地鉴定出需要这样的治疗的那些受试者 ( 患者 )。 0026 治疗有效量可以很容易地由作为本领域的普通技术人员的主治诊断医生通过常 规技术的使用并通过观察在相似情况下获得的结果而确定。在确定治疗有效量时， 主治诊 断医生考虑了多种因素， 包括但不限于 ： 受试者的种族 ； 其个头、 年龄、 和一般健康(状况) ； 有关的特定疾病 ； 疾病的受累或严重程度 ； 个体受试者的反应 ； 给予的特定化合物 ； 给药方 式 ； 给及药剂的生物利用度特性 ； 选择的给药方案 ； 伴随药物的使用 ； 以及其他相关情况。
23、。 0027 要求达到所期望的生物效应的伊奈骨化醇的量将是变化的， 其取决于多种因素， 包括待给予的药物的剂量、 疾病的类型、 患者的疾病状态以及给药途径。 说 明 书 CN 102448466 A CN 102448489 A4/6 页 6 0028 “药物的” 或 “药用的” 指的是分子本体或组合物在适当地给予动物、 或人时不产生 有害的、 过敏的或其他不期望的反应。 0029 如本文中所使用的，“药用载体” 包括任何的稀释剂、 佐剂、 赋形剂、 或载体。这些载 体用于药物活性物质的应用是本领域普通技术人员熟知的。 0030 在本发明的内容中， 术语 “治疗” 或 “处治” ， 如在本文中。
24、所使用的， 意思是逆转、 减 轻、 抑制这些术语应用于其的障碍或病症或这些障碍或病症的一种或多种症状的发展， 或 预防障碍或病症或这些障碍或病症的一种或多种症状。 0031 “治疗有效量” 意思是根据本发明的化合物/药剂的量在产生期望的治疗效果中是 有效的。 0032 根据本发明， 术语 “患者” 或 “需要其的患者” 是指受到或可能将受到佝偻病、 骨质 疏松、 骨软化症、 银屑病、 自身免疫疾病如多发性硬化或 I 型糖尿病、 甲状旁腺功能亢进症、 良性前列腺增生、 任何类型的癌症或任何维生素 D 相关的疾病影响的人类或非人哺乳动 物。优选地， 患者为人类。 0033 一般而言， 待给予的药物。
25、的优选剂量可能取决于这些变量， 如疾病或障碍的类型 和发展程度、 特定患者的全面健康状况、 所选化合物的相对生物效能、 和化合物赋形剂的剂 型、 以及其给药途径， 并且一般会超过 1mg/ 天每位患者。 0034 伊奈骨化醇能够以单位剂量形式给予， 其中术语 “单位剂量” 意思是这样的单一剂 量， 其能够给予患者， 并能够简单操作和包装， 保持为物理和化学稳定的包含或者活性化合 物本身的单一剂量或者作为药用组合物的单位剂量。 0035 伊奈骨化醇可以通过与一种或多种药用赋形剂混合而被配制成药物组合物。 0036 组合物可方便地以单位剂量形式给予并可通过任何在药物领域中熟知的方法制 备， 例如，。
26、 如在 Remington ： The Science and Practice of Pharmacy， 20th ed. ； Gennaro， A.R.， Ed. ； Lippincott Williams & Wilkins ： Philadelphia， PA， 2000中所描述的。 用于维 生素D类似物口服给药的常用单位剂量为软明胶胶囊， 其含有化合物(如骨化三醇、 度骨化 醇 (doxercalciferol) 或紫杉醇 ) 溶解于其中的来自分馏椰子油中的中链甘油三酯。 0037 图1图示说明在雄性成年猴子中进行的每天一次口服伊奈骨化醇的9个月的毒理 学研究期间所获得的对于时间的平。
27、均血浆浓度。 0038 图2图示说明在雄性幼年猴子中进行的每天两次口服伊奈骨化醇的2周的毒理学 研究期间获得的对于时间的平均血浆浓度。 0039 图 3 图示说明口服伊奈骨化醇以 300、 600 和 1000g 给予人类患者所获得的平均 药代动力学曲线。 0040 图 4 图示说明口服伊奈骨化醇以 2 和 4mg 给予人类患者所获得的平均药代动力学 曲线。 0041 下面的实施例作为本发明的代表性而非限制性说明加以提供。 0042 实施例 1 ： 在猴子中进行的每天一次口服伊奈骨化醇的 9 个月的毒理学和毒代动 力学 (toxicokinetic) 研究 0043 通过每天口服给予伊奈骨化醇。
28、， 在雄性成年食蟹猴 (cynomolgus monkey) 中进 行的 9 个月的毒理学研究期间， 甚至以每天每只猴子 1.8 毫克 (mg) 的最高测试剂量， 尽 管受到血液中伊奈骨化醇的影响而 ( 出现 ) 一致性的高峰， 但是没有观察到高钙血症和 说 明 书 CN 102448466 A CN 102448489 A5/6 页 7 毒性作用。在图 1 中， 绘制了在研究的第一天至接近其结束的第 272 天的伊奈骨化醇对 时间的平均血浆浓度。平均毒代动力学 (toxicokinetic) 曲线 ( 分布 ) 几乎是可重叠的 (superimposable)， 口服摄入后 15 分钟就达到。
29、约 1.2ng/ml 的平均峰， 并在 4 小时内从循环 中稳定消失。 在研究中没有测试的更高剂量， 也可能是没有高钙血症和毒性作用的， 因为还 未达到最高耐受剂量。 在下面的表中， 研究期间在不同时间点的血浆钙水平(以毫摩尔/L， 均值 s.e.m.) 在对照的猴子与经治疗的猴子之间没有表现出任何差别。 0044 研究天数 第 -12 天 85 天 第 175 天 第 268 天 对照 (n 6) 2.480.02 2.590.06 2.460.05 2.530.03 治疗 (n 6) 2.540.11 2.530.03 2.490.05 2.510.05 0045 实施例 2 ： 在猴子中。
30、进行的每天两次口服伊奈骨化醇的 2 周的毒理学和毒代动力 学研究 0046 通过每天两次口服给予伊奈骨化醇， 在雄性幼年食蟹猴中进行的 2 周的毒理学研 究期间， 尽管频繁受到伊奈骨化醇非常高的血浆水平的影响， 但是以每天 2x 1.6 毫克 (mg) 的剂量没有观察到高钙血症和毒性作用。 在图2中， 绘制了在治疗第一天的大约8AM和7PM， 即间隔约 11 小时， 伊奈骨化醇相继两次的给予对时间的伊奈骨化醇平均血浆浓度。观察到 了两个几乎相同的峰， 分别达到 2.75ng/ml 和 2.50ng/ml。在两种情形下， 伊奈骨化醇的水 平在 4 小时内回复至基础水平。在下面的表中， 在治疗期间。
31、之前和之中的两周监测了相同 的 4 只动物的血浆钙水平 ( 以毫摩尔 /L， 均值 s.e.m.)。没有观察到血浆钙水平的显著 变化。 0047 研究天数 第 -13 天 第 -6 天 第 7 天 第 13 天 血浆 Ca 2.660.08 2.610.06 2.680.15 2.760.12 0048 实施例3 ： 在激素难治的前列腺癌(hormone-refractory prostate cancer， HRPC) 患者中， 与多西他赛-泼尼松方案联合的伊奈骨化醇的剂量发现(dose finding)和临床耐 受研究 0049 3.1 方法 0050 在首次用于实验的 HRPC 患者中，。
32、 将提高的 (escalating) 伊奈骨化醇口服剂量与 化学疗法联合。在每两天 ( 隔天， qod) 或每天 (qd) 接受伊奈骨化醇的 3-6 个患者的组中 评估安全性， 周期为 21 天， 并与静脉注射多西他赛 (75mg/m2q3w( 每 3 周 ) 和口服泼尼松 (5mg 每天 2 次 ) 联合。患者 (pts) 一直接受了 6 个周期， 除非出现不能接受的毒性或疾病 进展。 主要终点(endpoint)是在第一周期内定义为3级高钙血症的剂量限制性毒性(dose limiting toxicity， DLT)。每周评估钙血症、 creatininemia 和全血细胞计数 (comp。
33、lete blood counts) ； 每 3 周评估生物化学、 心电图和前列腺特异抗原 (PSA)。效能终点为定义 为在 3 个月内下降 30的 PSA 反应。 0051 伊奈骨化醇以取决于所研究的剂量水平的不同号码、 形状和强度的软明胶胶囊给 说 明 书 CN 102448466 A CN 102448489 A6/6 页 8 予患者 ： 一个、 两个或四个 40g 的胶囊 ( 号码 11， 长方形 ) 分别用于 40、 80 或 160g/ 天 的给药 ； 三个或六个 100g 的胶囊 ( 号码 4， 圆形 ) 分别用于 300 或 600g/ 天的给药 ； 五 个 200g 的胶囊 。
34、( 号码 7.5， 椭圆形 ) 用于 1000g/ 天的给药 ； 五个 400g 的胶囊 ( 号码 14， 长方形 ) 用于 2mg/ 天的给药， 以及 4 个 1mg 的胶囊 ( 号码 14， 长方形 ) 分别用于 4mg/ 天的给药。在所有的胶囊中， 伊奈骨化醇以取决于胶囊强度的不同浓度存在于填充内容物 中， 作为来自分馏椰子油的中链甘油三酯中的溶液。 0052 3.2 临床结果 0053 八 个 剂 量 水 平 ： 已 经 评 估 了 40g(qd)、 80g(qod， qd)、 160g(qod， qd)、 300g(qod， qd)、 600g(qod， qd)、 1,000g(qo。
35、d， qd)、 2mg(qd) 和 4mg(qd) ； 已经治疗了 50 位患者 (pts) ； 47 位患者已经完成了 6 个周期。平均年龄为 71 岁 范围在 49-87 岁 ， 平 均格里森分数 (Gleason score， Gs) 为 7 以及平均 PSA 为 35.7ng/mL 范围在 0.9-962.4。 已报道没有增加的钙血症。最多的不利事件 (adverse event， AE) 为 G1-2， 虚弱 (22 位患 者)、 便秘(15位患者)、 腹泻(13位患者)。 G3-4不利事件(AE)是嗜中性白血球减少症(36 位患者 )、 淋巴细胞减少 (12 位患者 )、 虚弱 (。
36、3 位患者 )、 心律失常 (2 位患者 )、 一般健康劣 化 (3 位患者 ) 以及腹泻 (1 位患者 )。所有这些不利事件 (AE) 都与多西他赛相关， 而与伊 奈骨化醇无关。在 42 位可评估的在治疗的三个月内对于 PSA 反应的患者中， 35 位 (83 ) 表现出 PSA 多于 30的下降。 0054 3.3 伊奈骨化醇在 HRPC 患者中的药代动力学 0055 伊奈骨化醇以 300g(qod， qd)、 600g(qod， qd)、 1000g(qod， qd)、 2mg(qd) 或 4mg(qd) 的剂量口服给予激素难治的前列腺癌症患者， 不引起任何高钙血症或任何的毒 性作用。图。
37、 3 示出以 300、 600 和 1000g 的前三个剂量获得的平均药代动力学曲线 ( 分 布 )。伊奈骨化醇通过液相色谱和接着的串联质谱法 (LC/MS/MS) 测定为在血浆中无变 化的循环化合物。在 300g， 峰值仅在 LC/MS/MS 方法达到的定量下限上方可检测到， 即 10pg/ml(0.01ng/ml)。在 600g 和 1000g， 分别在 90 分钟和 45 分钟达到约 35 和 45pg/ ml(0.035 和 0.045ng/ml) 的平均峰值。图 4 示出 2mg 和 4mg 伊奈骨化醇的平均药代动力学 曲线 ( 分布 ) ： 分别在 90 和 45 分钟达到约 70。
38、 和 260pg/ml(0.07 和 0.26ng/ml) 的平均峰 值。在 600g 至 4mg 之间所获得的四个平均药代动力学曲线 ( 分布 ) 中， 伊奈骨化醇的消 失为规律性的， 具有包含于 1 至 1.5 之间的大致半衰期。 说 明 书 CN 102448466 A CN 102448489 A1/4 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 102448466 A CN 102448489 A2/4 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 102448466 A CN 102448489 A3/4 页 11 图 3 说 明 书 附 图 CN 102448466 A CN 102448489 A4/4 页 12 图 4 说 明 书 附 图 CN 102448466 A 。