单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法 【技术领域】
本发明属于药物制剂技术领域， 涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。背景技术 硝酸酯类药物是用于治疗心肌缺血性疾病疗效最为确切的药物， 其主要药理作用 就是松弛血管平滑肌， 从而导致血管舒张， 降低心脏前后负荷， 改善心肌供血， 降低氧耗量， 用于抗心肌缺血， 心绞痛。 硝酸酯类药物包括硝酸甘油、 单硝酸异山梨酯、 硝酸异山梨酯、 戊 四硝酯等。此类药物现在仍然是临床上最为常用的治疗心肌缺血性疾病的药物。单硝酸异 山梨酯是硝酸酯类药物的典型代表， 它是硝酸异山梨酯的代谢产物之一， 其特点是无肝脏 首过效应， 经胃肠道吸收完全而迅速， 生物利用度几乎达 100%。 单硝酸异山梨酯可促使血管 平滑肌松弛而使血管扩张， 它最主要的作用是使静脉扩张以减少静脉内血液回流， 从而减 少心脏的负荷量， 单硝酸异山梨酯亦使全身动脉及主冠状动脉扩张。因此服用单硝酸异山 梨会减少心脏负荷量及促进供氧或平衡心肌缺氧的供氧。 临床上主要用于冠心病的长期治 疗， 预防血管痉挛型和混合型心绞痛， 也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰的长期治疗。 目前市售的制剂包括普通片剂和骨架缓释片。市售的普通片需要每天服药 2 次 ； 缓释骨架 片每天服药 1 次。
单硝酸异山梨酯半衰期约 5h， 胃肠道吸收迅速而完全， 主要以原形药物经肾脏代 谢， 应用的普通片剂无法实现长期维持有效血药缓释， 需要每天给药两次， 而普通缓释制剂 制剂虽然实现了每天一次给药， 但由于在给药初始期间药物无法迅速起效， 对于冠心病患 者可能错过了最佳的药物作用时间。此外， 由于药物的缓慢释放增加了次日给药时药物的 残留量， 容易诱导机体产生耐药性。因此， 需要发明一种在给药初期既能迅速起效， 达到有 效血药浓度后能够维持有效血药浓度， 且保持在相对较低的水平以降低次日给药时药物的 残留量， 有效的避免耐药性的产生的单硝酸异山梨酯缓释片。
发明内容 本发明的目的是针对上述问题提供一种单硝酸异山梨酯缓释片。
本发明的另一目的是提供单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法。
本发明通过以下技术方案来实现。
一、 一种单硝酸异山梨酯缓释片， 包括占片剂总质量 48%-55% 的包衣单硝酸异山 梨酯载药微球和 45-52% 的速释层， 速释层包括占片剂总质量 5% 的单硝酸异山梨酯、 1%-5% 的粘合剂、 36%-42% 的填充剂、 0.3%-3% 的润滑剂 ； 其中包衣单硝酸异山梨酯载药微球含有单硝酸异山梨酯、 微晶纤维素丸芯与包衣 ； 单 硝酸异山梨酯、 微晶纤维素丸芯与包衣的质量比为 1:2-3:0.2-0.4。
进一步地， 所述的包衣由重量比为 1:0.1-0.3:0.2-0.3 的羟丙甲纤维素、 三醋酸 甘油酯和滑石粉组成。
进一步地， 所述的粘合剂的质量含量优选 2%-5%。
所述的润滑剂的质量含量优选 0.8%-1.2%。
所述的粘合剂选自羟丙基纤维素或 / 和聚维酮。
所述的填充剂选自乳糖、 蔗糖、 微晶纤维素、 淀粉和甘露醇中的一种或几种。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉和硬脂酸的一种或几种。
二、 本发明所述的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法， 其特征在于 ： 将单硝酸异山梨酯水溶液喷雾到流化的微晶纤维素丸芯上得到载药微球， 再对载药微 球进行包衣， 将包衣后的载药微球和余量的单硝酸异山梨酯及粘合剂、 填充剂、 润滑剂混匀 后压片， 制得单硝酸异山梨酯缓释片。
采用上述技术方案的积极效果。
（1） 起效迅速又持久。 本发明在缓释片中将单硝酸异山梨酯分成两部分， 一部分进 入包衣单硝酸异山梨酯载药微球中， 一部分进入微球外侧的速释层中， 服药后， 包衣载药微 球外的单硝酸异山梨酯迅速释放， 释放量为整片的 30％左右的药物， 达到有效血药浓度后 即刻参与治疗， 这一点对于冠心病和心绞痛的急性发作患者至关重要， 达到了普通片剂相 同的血药浓度达峰时间及给药初期的治疗效果 ； 随后， 包衣单硝酸异山梨酯载药微球缓慢 释放维持血药浓度， 使服药后期 （16 ～ 24h） 机体代谢药物量大大降低， 次日给药时药物的 残留量明显减小， 有效的避免和延缓多剂量耐药性的产生， 可以有效的降低药物的使用剂 量， 进而减轻机体代谢药物的负担。 （2） 制备工艺简单。本发明通过将单硝酸异山梨酯水溶液喷雾到流化的微晶纤维 素丸芯上得到载药微球， 对所述载药微球进行包衣， 将包衣后的载药微球和余量的单硝酸 异山梨酯及粘合剂、 填充剂、 润滑剂混匀后压片后得到单硝酸异山梨酯缓释片， 在达到起效 迅速又持久的效果的同时， 整体制备工艺简单， 适合工业化大生产。
附图说明
图 1 是实施例 1 制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放曲线图。
图 2 是实施例 2 制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放曲线图。
图 3 是实施例 3 制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放曲线图。
图 4 是实施例 4 制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放曲线图。 具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步说明。 以下通过实施例形式对本发明的上述内容 再作进一步的详细说明， 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例， 凡 基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例 1 单硝酸异山梨酯缓释片的配方共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 100g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 60g 单硝酸 异山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 45g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流 化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。其中制备载药微球过程中， 进口温度 :40℃， 出口温 度 35℃， 产品温度 35℃。干燥过程中进口温度 45℃， 出品温度 35℃， 产品温度 35℃。喷雾 速度 5mL/min， 喷雾压力为 2bar。
2、 将 16g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.2:0.2， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。 其中包衣过程中， 进口温 度 :40℃， 出口温度 35℃， 产品温度 35℃。干燥过程中进口温度 45℃， 出品温度 40℃， 产品 温度 40℃。喷雾速度 6mL/min， 喷雾压力为 2.5bar。
3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及羟丙基纤维素、 聚维酮、 微晶纤 维素、 硬脂酸镁混匀后压片。
实施例 2 单硝酸异山梨酯缓释片的配方共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 95g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 60g 单硝酸异 山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 45g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化 床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 12g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.3:0.3， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。
3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及羟丙基纤维素、 聚维酮、 淀粉、 硬 脂酸镁混匀后压片。
实施例 3单硝酸异山梨酯缓释片的配方共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 98g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 60g 单硝酸异 山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 45g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化 床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 17g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.3:0.2， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。 3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及羟丙基纤维素、 乳糖、 硬脂酸镁 混匀后压片。
实施例 4 单硝酸异山梨酯缓释片的配方
共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 88g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 60g 单硝酸异 山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 45g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化 床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 13g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.1:0.2， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。
3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及聚维酮、 微晶纤维素、 硬脂酸镁 混匀后压片。
实施例 5 单硝酸异山梨酯缓释片的配方共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 90g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 60g 单硝酸异 山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 45g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化 床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 13.5g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑 石粉的重量比为 1:0.1:0.25， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。 3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及聚维酮、 微晶纤维素、 硬脂酸镁 混匀后压片。
实施例 6 单硝酸异山梨酯缓释片的配方
共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 120g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 55g 单硝酸 异山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 40g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流 化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 8g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.2:0.2， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。
3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及聚维酮、 甘露醇、 硬脂酸混匀后 压片。
实施例 7 单硝酸异山梨酯缓释片的配方共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 100g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 60g 单硝酸 异山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 45g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流 化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 16g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.3:0.3， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。
3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及聚维酮、 蔗糖、 滑石粉混匀后压 片。
实施例 8 单硝酸异山梨酯缓释片的配方共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 120g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 55g 单硝酸 异山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 40g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流 化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 8g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.2:0.2， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。
3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及聚维酮、 甘露醇、 微晶纤维素、 硬 脂酸混匀后压片。
实施例 9 单硝酸异山梨酯缓释片的配方共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 100g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 60g 单硝酸 异山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 45g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流 化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 16g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.3:0.3， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。
3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及聚维酮、 蔗糖、 滑石粉、 硬脂酸混 匀后压片。
实施例 10 单硝酸异山梨酯缓释片的配方共计压片 1000 片。
制备工艺 ： 1、 将 100g 空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中， 并将 60g 单硝酸 异山梨酯加入到水溶液中溶解， 将 45g 单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流 化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例 1。
2、 将 16g 包衣材料溶于纯化水中， 包衣材料中羟丙甲纤维素、 三醋酸甘油酯、 滑石 粉的重量比为 1:0.3:0.3， 制备成包衣溶液， 对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例 1。
3、 将包衣后的载药微球和 15g 单硝酸异山梨酯及聚维酮、 蔗糖、 淀粉、 滑石粉混匀 后压片。
实施例 11 单硝酸异山梨酯缓释片的体外释放测定实验。
采用中国药典 2010 年版二部附录 XD 第一法测定实施例 1-4 制备的单硝酸异山 梨酯缓释片的释放度， 其中释放介质为水， 转速为 100 转 / 分， 单硝酸异山梨酯缓释片的累 积释放曲线见图 1-4。其中， 横坐标表示时间， 纵坐标表示累计释放度。由试验结果可以看出， 本发明的单硝酸异山梨酯缓释片在服药后， 包衣载药微球 外的单硝酸异山梨酯迅速释放， 释放量为整片的 30％左右的药物， 达到有效血药浓度后即 刻参与治疗， 这一点对于冠心病和心绞痛的急性发作患者至关重要， 达到了普通片剂相同 的血药浓度达峰时间及给药初期的治疗效果 ； 随后， 包衣单硝酸异山梨酯载药微球缓慢释 放维持血药浓度， 使服药后期 （16 ～ 24h） 机体代谢药物量大大降低， 次日给药时药物的残 留量明显减小， 有效的避免和延缓多剂量耐药性的产生， 可以有效的降低药物的使用剂量， 进而减轻机体代谢药物的负担。由此可见， 本发明的单硝酸异山梨酯缓释片起效迅速又持 久。