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1、(10)申请公布号 CN 102626427 A (43)申请公布日 2012.08.08 CN 102626427 A *CN102626427A* (21)申请号 201210085484.5 (22)申请日 2012.03.23 A61K 36/16(2006.01) A61P 7/02(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61K 31/519(2006.01) (71)申请人 通化谷红制药有限公司 地址 135000 吉林省梅河口市北环东路 1666 号 (72)发明人 郑建勇 郑湘临 (54) 发明名称 一种银杏达莫组合物及其制剂的制备方法 (57) 摘要 本发。
2、明公开了一种新的银杏达莫组合物及其 制剂的制备方法。该银杏达莫药物组合物主要 含有以下重量百分比的各成分 ： 银杏总黄酮醇苷 2535， 双嘧达莫1015， 银杏总内酯10 18 ； 其中， 银杏总内酯由白果内酯、 银杏内酯 A、 银杏内酯 B、 银杏内酯 C 和银杏内酯 M 按照 22 30 15 18 5 8 8 22 4 8 的重 量比例组成。本发明银杏达莫组合物不仅有效成 分含量高， 而且所含的银杏酚类物质 ( 例如银杏 酸 )、 蛋白质、 鞣质、 热原物质等杂质量低， 由此制 备得到的药物制剂， 尤其是注射剂， 适用于预防和 治疗冠心病、 血栓栓塞性等疾病， 疗效显著， 临床 使用安。
3、全。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 一种银杏达莫组合物， 其特征在于该组合物含有以下重量百分比的各成分 ： 银杏总 黄酮醇苷 25 35， 双嘧达莫 10 15， 银杏总内酯 10 18 ； 其中， 银杏总内酯由白 果内酯、 银杏内酯 A、 银杏内酯 B、 银杏内酯 C 和银杏内酯 M 按照 22 30 15 18 5 8 8 22 4 8 的重量比例组成。 2. 一种银杏达莫组合物的制剂， 其特征在于由权利要求 1 所述银杏达莫组合物与适当 药用。
4、辅料组成。 3. 权利要求 1 所述的银杏达莫药物组合物的制备方法为 ： 将银杏叶粗丝净料 10kg， 置 于提取罐中， 用 10 倍量、 8 倍量 70 80乙醇浸泡 1 2 小时后， 加热回流提取， 时间分别 为 2 小时、 1 小时， 合并提取液， 滤过， 滤液回收乙醇， 再入适量纯化水， 静置冷藏 12 小时后 用滤纸滤过， 滤液加于已处理好的大孔树脂柱上， 依次用纯化水、 20乙醇、 60乙醇进行 洗涤， 收集 60乙醇的洗脱液， 洗脱液回收乙醇至无醇味， 并浓缩， 将收集后的药膏烘干、 粉 碎、 过筛。 4. 权利要求 2 所述的银杏达莫药物组合物的制剂， 其特征在于每 1ml 该。
5、注射剂含有 银杏总黄酮醇苷 0.8 1.2mg， 双嘧达莫 0.35 0.5mg， 银杏总内酯 0.3 0.6mg ； pH 值为 4.5 5.5 ； 其中银杏总内酯由白果内酯、 银杏内酯 A、 银杏内酯 B、 银杏内酯 C 和银杏内酯 M 按照 22 30 15 18 5 8 8 22 4 8 的重量比例组成。 5. 权利要求 2 所述的银杏达莫药物组合物的制剂的方法， 包括 ： 向银杏达莫组合物中 加入注射用水以及其他辅料， 使其中各成分比例达到所述含量， 灌装， 灭菌制成。 6.权利要求1所述的银杏达莫组合物以及权利要求2所述的制剂适用于预防和治疗冠 心病、 血栓栓塞性疾病。 权 利 要。
6、 求 书 CN 102626427 A 2 1/5 页 3 一种银杏达莫组合物及其制剂的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种药物组合物及其制剂的制备方法， 尤其涉及一种含有银杏总黄酮 醇苷、 双嘧达莫、 银杏总内酯 ( 以白果内酯、 银杏内酯 A、 银杏内酯 B、 银杏内酯 C、 银杏内酯 M 的总量计 ) 的银杏达莫组合物， 由该药物组合物所制备的制剂及其制备方法， 属于中药领 域。 背景技术 0002 银杏叶具有改善心脑血管循环， 提供记忆力， 清除氧自由基， 延缓衰老的作用， 具 有治疗和保健的双重功效。 由银杏叶制备的注射液在临床中使用多年， 取得了很好的效果。 其主要活性成分。
7、为银杏总黄酮醇苷和银杏总内酯， 银杏总内酯主要包括银杏内酯 A、 B、 C、 M 和 J 以及白果内酯等， 在银杏内酯 A、 B 和 C 中以银杏内酯 B 活性为最高， 银杏内酯 A 与其 具有协同作用。而现有技术中的银杏叶注射液仅控制银杏总黄酮的含量， 并未控制其中银 杏内酯的含量， 尤其没有控制白果内酯、 银杏内酯 A、 B、 C 和 M 的比例， 以及它们与总黄酮醇 苷的比例， 因此在治疗疾病时难以取得令人满意的疗效。此外， 近年来， 将银杏叶提取物与 双嘧达莫制备成的复方制剂也己陆续上市， 例如 CN1454596A 公开了一种银杏叶提取物与 双嘧达莫复方静脉滴注液， 其中每 50 至。
8、 500 毫升静脉滴注液中含有银杏总黄酮 4 至 30 毫 克， 双嘧达莫1.5至15毫克， 由于该静脉滴注液中银杏内酯和总黄酮醇苷含量不高， 且未控 制银杏内酯各成分间的比例， 所以该复方制剂难以取得令人满意的疗效， 在临床上应用价 值不高。同样的问题也存在于 CN1176656C 公开的银杏叶提取物与双嘧达莫的冻干粉针剂 中， 由于有效成分含量相对较低， 也同样难以取得令人满意的疗效， 而且该制剂中杂质 ( 银 杏酸、 重金属等 ) 等含量没有得到有效控制， 所得药物制剂安全性和稳定性均较差， 由于杂 质含量较高， 毒副作用较大， 注射时容易发生过敏、 注射疼痛等不良反应。 0003 因此。
9、， 一直需要制备疗效更高、 稳定性和安全性更好， 毒副作用小的银杏双嘧达莫 复方制剂。 发明内容 0004 本发明人经过深入研究， 发现不同比例的白果内酯、 银杏内酯 A、 银杏内酯 B、 银杏 内酯 C、 银杏内酯 M 组合物在治疗疾病时具有不同的效果， 尤其是当它们与银杏总黄酮醇 苷、 双嘧达莫以不同比例配制成组合物后， 具有明显不同的治疗效果， 并发现一些特定比例 的组合物具有令人意想不到突出有益效果， 不仅可以大大提高治疗效果， 而且其毒副作用 也有显著的降低， 在此发现的基础上完成了本发明。 0005 本发明所要解决的第一个技术问题是克服现有技术的不足， 提供一种新的银杏达 莫组合物。
10、， 该银杏达莫组合物不仅银杏总黄酮醇苷物质含量高， 而且双嘧达莫、 银杏总内酯 ( 以白果内酯、 银杏内酯 A、 银杏内酯 B、 银杏内酯 C、 银杏内酯 M 的总量计 ) 的含量也高。 0006 本发明所要解决的第一个技术问题是通过以下技术途径来实现的 ： 0007 一种银杏达莫组合物， 该组合物中含有以下重量百分比的各组分 ： 银杏总黄酮醇 说 明 书 CN 102626427 A 3 2/5 页 4 苷 10 65， 双嘧达莫 5 35， 银杏总内酯 5 30 ； 其中， 所述的银杏总内酯由白果 内酯、 银杏内酯 A、 银杏内酯 B、 银杏内酯 C 和银杏内酯 M 按照 4 40 重量比。
11、例组成。 0008 经过优选得出各组分的重量百分比为 ： 银杏总黄酮醇苷 25 35， 双嘧达莫 10 15， 银杏总内酯 10 18； 其中， 银杏总内酯由白果内酯、 银杏内酯 A、 银杏内酯 B、 银杏内酯 C 和银杏内酯 M 按照 22 30 15 18 5 8 8 22 4 8 的重量比 例组成。 0009 此外， 本发明组合物中杂质银杏酚酸类物质 ( 例如银杏酸 )、 蛋白质、 鞣质、 热原物 质等含量低 18ppm， 其疗效比现有的银杏叶提取物和银杏达莫复方制剂具有令人意想不到 的显著的提高， 而且由于控制其中重金属含量以及其它杂质(银杏酸、 蛋白质等)的含量在 ppm 级水平， 。
12、本发明组合物的稳定性和安全性大大提高， 注射时不会发生注射疼痛和过敏反 应， 便于临床使用。 0010 本发明中的总黄酮醇苷主要是指槲皮素苷， 山奈酚苷和异鼠李素苷， 其测定方法 按照中国药典 2010 年版的高效液相色谱法进行。同样， 银杏内酯的含量也是按照中国药典 2010 年版的高效液相色谱法进行的。本发明中的银杏总内酯也叫银杏萜类内酯或银杏内 酯、 银杏总萜类内酯。 0011 本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种制备上述银杏达莫组合物的方法。 0012 本发明所要解决的第二个技术问题是通过以下技术途径来实现的 ： 0013 一种制备上述银杏达莫组合物的方法， 包括 ： 按照以下重量。
13、百分比称取各组分 ： 银杏总黄酮醇苷 25 35， 双嘧达莫 10 15， 银杏总内酯 10 18 ； 其中， 银杏总内 酯由白果内酯 (C15H18O8)、 银杏内酯 A(C20H24O9)、 银杏内酯 B(C20H24O10)、 银杏内酯 C(C20H24O11) 和银杏内酯 M 按照 22 30 15 18 5 8 8 22 4 8 的重量比例组成， 将上 述各组分混合均匀即得。 0014 银杏叶提取物按照以下方法制备而成 ： 0015 1、 提取、 浓缩 ： 将银杏叶粗丝净料置于提取罐中， 用10倍量、 8倍量7080乙醇 浸泡 1 2 小时后， 加热回流提取， 时间分别为 2 小时、。
14、 1 小时， 合并提取液， 滤过， 滤液回收 乙醇。 0016 2、 水沉 ： 上述药液加入适量纯化水， 静置冷藏 12 小时后用滤纸滤过。 0017 3、 吸附分离 ： 将上述滤液加于已处理好的大孔树脂柱上， 依次用纯化水、 20乙 醇、 60乙醇进行洗涤， 收集 60乙醇的洗脱液， 待用。 0018 4、 浓缩 ： 将上述收集的洗脱液回收乙醇至无醇味， 并浓缩。 0019 5、 干燥、 粉碎、 过筛 ： 将收集后的药膏烘干、 粉碎、 过筛。 0020 本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种银杏达莫药物组合物的制剂。 0021 本发明所要解决的第三个技术问题是通过以下技术途径来实现的 ： 。
15、0022 一种银杏达莫药物组合物制剂， 由上述银杏达莫组合物与药用载体或稀释剂组 成， 该药物组合物中含有 ( 以重量计 ) 银杏总黄酮醇苷 25 35， 双嘧达莫 10 15， 银 杏总内酯 10 18； 其中， 银杏总内酯由白果内酯 (C15H18O8)、 银杏内酯 A(C20H24O9)、 银杏内 酯B(C20H24O10)、 银杏内酯C(C20H24O11)和银杏内酯M按照22301518588 22 4 8 的重量比例组成， 余量为药用载体或稀释剂。 0023 上述银杏达莫药物组合物的制剂为注射剂。 说 明 书 CN 102626427 A 4 3/5 页 5 0024 在上述基础上。
16、， 本发明人进一步完成了下述发明目的 ： 由上述银杏达莫药物组合 物制备的注射剂。 0025 本发明的银杏双嘧达莫注射剂的 pH 值为 4.0 7.0， 最优选为 4.5 5.5。 0026 本发明涉及一种制备银杏达莫注射剂的方法， 包括 ： 向银杏达莫组合物中加入注 射用水以及其他辅料， 使其中各成分比例达到所述含量， 灌装， 灭菌制成。 0027 本发明还涉及银杏达莫组合物及其制剂在用于预防和治疗冠心病、 血栓栓塞性疾 病方面的用途。 0028 本发明银杏达莫组合物不仅总黄酮醇苷和银杏总内酯 ( 银杏总内酯由白果内酯 (C15H18O8)， 银杏内酯A， 银杏内酯B和银杏内酯C银杏内酯M含。
17、量高， 而且含有西药双嘧达莫 成份 ； 且含杂质低， 由此制备得到的注射剂疗效确切， 不会引起注射疼痛， 也不会引起热原 反应。 0029 银杏达莫组合物中白果内酯、 银杏内酯 A、 B、 C 和 M 的比例直接影响到临床治疗效 果 ( 见表 3)， 本发明银杏达莫组合物的白果内酯、 银杏内酯 A、 B、 C 和 M 的比例范围内， 各有 效成分的协同作用能发挥到最佳， 从而使得本发明银杏叶提取物所制备的注射液与阳性对 照药物相比具有更好的临床疗效。 0030 将本发明产品进行稳定性考察， 结果经过一年后， 本发明产品有效成分未降低， 各 种检查均符合国家药品标准要求。 0031 将本发明注射。
18、液与市售银杏达莫注射液的治疗心血管疾病的疗效进行了对比分 析， 其结果见表 1。试验结果说明， 本发明银杏达莫组合物注射液的总体疗效要明显高于市 售银杏叶注射液的总体疗效， 且未发现明显不良反应， 其安全性也明显优于市售银杏叶注 射液。 0032 表 1 本发明银杏达莫组合物注射液与对照样品 ( 市售银杏达莫注射液 ) 0033 疗效试验结果对比 0034 0035 本发明产品经动物试验， 证明对血管无刺激性， 也未出现过敏反应。 经动物急性毒 性试验证明毒性小， 非常有利于临床使用。 0036 以下通过实施例来进一步描述本发明的有益效果。 具体实施方式 0037 实施例 1 ： 银杏达莫组合。
19、物的制备方法 0038 将银杏叶粗丝净料 10kg， 置于提取罐中， 用 10 倍量、 8 倍量 70 80乙醇浸泡 1 2 小时后， 加热回流提取， 时间分别为 2 小时、 1 小时， 合并提取液， 滤过， 滤液回收乙醇， 再入适量纯化水， 静置冷藏 12 小时后用滤纸滤过， 滤液加于已处理好的大孔树脂柱上， 依 次用纯化水、 20乙醇、 60乙醇进行洗涤， 收集 60乙醇的洗脱液， ， 洗脱液回收乙醇至无 说 明 书 CN 102626427 A 5 4/5 页 6 醇味， 并浓缩， 将收集后的药膏烘干、 粉碎、 过筛。 0039 向上述方法制备的银杏叶提取物中添加一定比例的双嘧达莫。 0。
20、040 经检测， 本实施例所制备的银杏达莫组合物中各成分的重量百分含量如下 ： 总 黄酮醇苷 30.2， 双嘧达莫 12， 银杏总内酯 ( 以白果内酯、 银杏内酯 A、 B、 C、 M 的总量 计 )12.4 ( 白果内酯、 银杏内酯 A、 B、 C 和 M 的重量比例为 25 16 7 12 5)。 0041 实施例 2 ： 银杏达莫组合物注射液的制备方法 0042 取实施例 1 的银杏达莫组合物适量， 放入搅拌器中， 加入注射用水， 搅拌溶解， 补 加注射用水稀释至配置量， 用 10柠檬酸钠溶液调节 pH 值为 5.0， 过滤， 灌装安瓿瓶中， 灭 菌， 即得银杏达莫组合物注射液。 004。
21、3 本实施例所制备的注射液各成分含量的检测结果见表 2。 0044 实施例 3 银杏达莫组合物注射液的制备 0045 取实施例 1 的银杏达莫组合物适量， 放入搅拌器中， 加入注射用水， 搅拌溶解， 补 加注射用水稀释至配置量， 用 10柠檬酸钠溶液调节 pH 值为 5.0， 过滤， 灌装安瓿瓶中， 灭 菌， 即得银杏达莫组合物注射液。 0046 本实施例所制备的注射液各成分含量的检测结果见表 2。 0047 表 2 本发明注射液各成分含量的检测结果 0048 0049 0050 试验例 0051 本发明银杏达莫组合物注射液的药效学试验 0052 一、 试验材料 0053 1、 供试样品 ： 。
22、0054 供试样品 1 ： 本发明实施例 2 所制备的银杏达莫注射剂 含银杏总黄酮醇 苷 55、 双嘧达莫 20、 银杏总内酯 25 ( 白果内酯、 银杏内酯 A、 B C 和 M 比例为 40 40 30 40 20) ； 说 明 书 CN 102626427 A 6 5/5 页 7 0055 供试样品 2 ： 本发明实施例 3 所制备的银杏达莫注射剂 含银杏总黄酮醇 苷 27、 双嘧达莫 10、 银杏总内酯 10.8 ( 白果内酯、 银杏内酯 A、 B C 和 M 比例为 4 9 6 6 2) ； 0056 2、 对照样品 ： 市售银杏达莫注射液。 0057 二、 试验内容 0058 1、。
23、 选取健康的大鼠 30 只， 随机分成 6 组， 对 6 组大鼠进行麻醉， 颈部套一止血带， 加压至 80-93 千帕， 减少脑血流量， 使之造成大脑缺血症状， 注射供试样品 1-5 和对照样品 进行治疗， 然后分别对脑电波进行定量分析， 结果发现供试样品能显著增强大脑缺血大鼠 脑电图各波恢复。 该实验说明本发明银杏达莫注射液对减轻大脑缺血造成的损伤有显著作 用 ( 结果见表 3)。 0059 2、 将 30 只健康大鼠随机分为 6 组， 每组 5 只。喂食添加胆固醇的饲料以造模。造 模成功后， 分别用供试样品 1-5 和对照样品进行治疗， 10 周后取主动脉行组织形态学和电 镜检查， 用酶联。
24、免疫吸附试验测量可溶性血栓调节蛋白 (sTM) 水平。结果采用供试样品 1-5 治疗的大鼠甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平明显低于用对照样品治疗的大鼠甘油 三酯和低密度脂蛋白胆固醇水平。对照样品组的血管内膜下有大量单核细胞浸润， 但供试 样品组明显较少。对照样品组的血管内皮细胞存在明显的崩解现象， 而供试样品组损伤轻 微。供试样品组 sTM 小于对照样组。结果表明本发明银杏达莫注射液可以有效降低血脂水 平、 减轻动脉粥样斑块局部的炎症反应， 保护血管内皮细胞而发挥防治动脉粥样硬化的作 用 ( 结果见表 3)。 0060 表 3 银杏达莫注射液含白果内酯、 银杏内酯 A、 B、 C 和 M 不同比例的动物试验对比 0061 减轻大脑缺血造成的损伤 动脉粥样硬化的防治和康复 供试样品 1 总有效率 88.60 总有效率 81.64 供试样品 2 总有效率 92.66 总有效率 94.82 对照样品 总有效率 55.87 总有效率 62.55 说 明 书 CN 102626427 A 7 。