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1、(10)申请公布号 CN 103467337 A (43)申请公布日 2013.12.25 CN 103467337 A *CN103467337A* (21)申请号 201310454520.5 (22)申请日 2013.09.30 C07C 237/26(2006.01) C07C 231/24(2006.01) C07C 231/12(2006.01) (71)申请人 河北圣雪大成制药有限责任公司 地址 051430 河北省石家庄市栾城县圣雪路 50 号 (72)发明人 常国栋 (74)专利代理机构 石家庄汇科专利商标事务所 13115 代理人 刘闻铎 (54) 发明名称 一种去甲基金霉。
2、素盐酸盐的制备方法 (57) 摘要 一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 为了 解决现有的制备方法大量使用有机溶剂造成环境 污染、 生产成本较高的技术问题， 采用的技术方案 是制备方法包括去甲基金霉素酸化滤液的制备、 提纯、 浓缩、 结晶、 抽滤结晶液， 关键是 ： 所述的去 甲基金霉素酸化滤液的提纯和浓缩分别是通过超 滤和纳滤实现的。技术效果是把传统工艺中的萃 取和反萃取工艺改成超滤和纳滤， 避免了有机溶 剂的使用， 减轻了对环境造成的污染， 同时不用 对有机溶剂进行回收， 降低了能耗， 节约了生产成 本， 操作简单方便， 节省了设备和人力。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书。
3、 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103467337 A CN 103467337 A *CN103467337A* 1/1 页 2 1. 一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 包括去甲基金霉素酸化滤液的制备、 提纯、 浓 缩、 结晶、 抽滤结晶液， 其特征在于 ： 所述的去甲基金霉素酸化滤液的提纯和浓缩分别是通 过超滤和纳滤实现的， 在此基础上， 去甲基金霉素盐酸盐的制备方法包括以下步骤 ： a、 制备 ： 将去甲基金霉素发酵液稀释成效价为 25003000 /ml 的发酵液， 调节 pH 值 为 1.4。
4、1.5， 加入黄血盐， 再加入硫酸锌， 搅拌， 静置后过滤， 得到去甲基金霉素酸化滤液 ； b、 提纯 ： 在温度不大于 20的条件下， 将效价为 15003000/ml 的去甲基金霉素酸化 滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用超滤膜进行过滤， 得到超滤透析液 ； c、 浓缩 ： 在温度不大于 20的条件下， 将步骤 b 得到的超滤透析液经纳滤膜浓缩， 得到 浓缩液 ； d、 结晶 ： 在1520的条件下， 在步骤c得到的浓缩液中加入浓度为24 mol/L的盐酸， 搅拌结晶得到晶体， 盐酸和浓缩液的体积比为 （34） ： 10 ； e、 抽滤结晶液 ： 将步骤 d 所得的晶体过滤、 洗涤、。
5、 干燥， 得到成品去甲基金霉素盐酸盐。 2. 根据权利要求 1 所述的一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 步骤 a 是在去甲基金霉素发酵液中加入 15以下的无盐水， 稀释成效价为 25003000 / ml的发酵液， 在发酵液中加入工业固体草酸调节pH值为1.41.5， 搅拌10min， 待pH值稳定 后， 加入黄血盐， 搅拌 20min， 再加入硫酸锌， 搅拌 20min， 静置 20min 后过滤， 得到去甲基金 霉素酸化滤液， 其中， 黄血盐与发酵液的质量体积比为 0.200.35%， 硫酸锌与发酵液的质量 体积比为 0.200.30%。 3. 根据权利要求 1 。
6、所述的一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 步骤 b 是加入浓度为 3545% 的氢氧化钠溶液， 将去甲基金霉素酸化滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用截留分子量为 250010000 的中空纤维超滤膜进行过滤。 4. 根据权利要求 1 所述的一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 c 中所用的纳滤膜是截留分子量为 2001000 的卷式纳滤膜， 浓缩液的效价为 10000100000/ml。 5. 根据权利要求 1 所述的一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 步骤 d 是在步骤 c 得到的浓缩液中加入浓度为 24 mol/L 。
7、的盐酸， 搅拌 24 h 结晶， 然后静 置 13 h 养晶， 得到晶体。 6. 根据权利要求 1 所述的一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 其特征在于 ： 所述的 步骤 e 是将步骤 d 所得的晶体过滤后， 先用浓度为 2 mol/L 的盐酸洗涤两次， 再用丙酮洗涤 两次， 然后在温度不大于 40的条件下， 真空干燥 8h， 得到成品去甲基金霉素盐酸盐。 权 利 要 求 书 CN 103467337 A 2 1/4 页 3 一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法 技术领域 0001 本发明属于药品制造技术领域， 涉及到一种制备方法， 特别是一种去甲基金霉素 盐酸盐的制备方法。 背景技术 0002 。
8、去甲基金霉素又名地美环素、 去甲基氯四环素、 去甲金霉素等， 它是链霉菌的次生 代谢产物， 主要用于米诺环素和替加环素的生产。其抗菌性较强， 抗菌谱与金霉素相似， 其 作用比四环素、 土霉素强， 比金霉素稳定， 是四环素族抗生素的衍生产物。去甲基金霉素盐 酸盐是黄色结晶性粉末， 无臭， 味苦， 不溶于氯仿和乙醚， 难溶于水和乙醇， 易溶于稀盐酸， 对多种革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有抗菌作用， 还是合成二甲胺基四环素的重要起始 原料。 0003 目前生产上所采用的较为先进的去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 包括如下步 骤 ： 利用去甲基金霉素发酵液制备去甲基金霉素酸化滤液、 去甲基金霉素酸化滤液。
9、的萃取、 萃取液加入酸性溶液调节 pH 转相为酸水， 酸水加入酸性溶液调节 pH 进行结晶， 分离结晶 液， 湿晶体经洗涤、 烘干得成品去甲基金霉素盐酸盐。在实际生产操作过程中， 这种制备方 法存在有如下不足之处 ： 大量使用有机溶剂， 会对环境造成污染 ； 回收有机溶剂的能耗高 ； 过程繁琐， 操作时间长， 生产成本高 ； 酸水在过滤时， 有部分去甲基金霉素盐酸盐析出， 使去甲基金霉素盐酸盐的产量降 低。 发明内容 0004 本发明的目的是为了解决现有的制备方法大量使用有机溶剂造成环境污染、 生产 成本较高的技术问题， 为了解决这个问题， 我们设计了一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方 法， 避免。
10、了有机溶剂的使用， 减轻了对环境造成的污染， 不用对有机溶剂进行回收， 降低了 能耗， 节约了生产成本。 0005 本发明所采用的具体技术方案是 ： 一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 包括去 甲基金霉素酸化滤液的制备、 提纯、 浓缩、 结晶、 抽滤结晶液， 关键是 ： 所述的去甲基金霉素 酸化滤液的提纯和浓缩分别是通过超滤和纳滤实现的， 在此基础上， 去甲基金霉素盐酸盐 的制备方法包括以下步骤 ： a、 制备 ： 将去甲基金霉素发酵液稀释成效价为 25003000 /ml 的发酵液， 调节 pH 值 为 1.41.5， 加入黄血盐， 再加入硫酸锌， 搅拌， 静置后过滤， 得到去甲基金霉素酸化。
11、滤液 ； b、 提纯 ： 在温度不大于 20的条件下， 将效价为 15003000/ml 的去甲基金霉素酸化 滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用超滤膜进行过滤， 得到超滤透析液 ； 说 明 书 CN 103467337 A 3 2/4 页 4 c、 浓缩 ： 在温度不大于 20的条件下， 将步骤 b 得到的超滤透析液经纳滤膜浓缩， 得到 浓缩液 ； d、 结晶 ： 在1520的条件下， 在步骤c得到的浓缩液中加入浓度为24 mol/L的盐酸， 搅拌结晶得到晶体， 盐酸和浓缩液的体积比为 （34） ： 10 ； e、 抽滤结晶液 ： 将步骤 d 所得的晶体过滤、 洗涤、 干燥， 得到成品去。
12、甲基金霉素盐酸盐。 0006 本发明的有益效果是 ： 把传统工艺中的萃取和反萃取工艺改成超滤和纳滤， 在起 到提纯和浓缩作用的同时， 避免了有机溶剂的使用， 减轻了对环境造成的污染， 同时不用对 有机溶剂进行回收， 降低了能耗， 节约了生产成本， 操作简单方便， 节省了设备和人力。 而且 避免了酸水在过滤时， 去甲基金霉素盐酸盐析出情况的发生， 提高了去甲基金霉素盐酸盐 的产量。 具体实施方式 0007 一种去甲基金霉素盐酸盐的制备方法， 包括去甲基金霉素酸化滤液的制备、 提纯、 浓缩、 结晶、 抽滤结晶液， 关键是 ： 所述的去甲基金霉素酸化滤液的提纯和浓缩分别是通过 超滤和纳滤实现的， 在。
13、此基础上， 去甲基金霉素盐酸盐的制备方法包括以下步骤 ： a、 制备 ： 将去甲基金霉素发酵液稀释成效价为 25003000 /ml 的发酵液， 调节 pH 值 为 1.41.5， 加入黄血盐， 再加入硫酸锌， 搅拌， 静置后过滤， 得到去甲基金霉素酸化滤液 ； b、 提纯 ： 在温度不大于 20的条件下， 将效价为 15003000/ml 的去甲基金霉素酸化 滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用超滤膜进行过滤， 得到超滤透析液 ； c、 浓缩 ： 在温度不大于 20的条件下， 将步骤 b 得到的超滤透析液经纳滤膜浓缩， 得到 浓缩液 ； d、 结晶 ： 在1520的条件下， 在步骤c得到。
14、的浓缩液中加入浓度为24 mol/L的盐酸， 搅拌结晶得到晶体， 盐酸和浓缩液的体积比为 （34） ： 10 ； e、 抽滤结晶液 ： 将步骤 d 所得的晶体过滤、 洗涤、 干燥， 得到成品去甲基金霉素盐酸盐。 0008 所述的步骤 a 是在去甲基金霉素发酵液中加入 15以下的无盐水， 稀释成效价 为 25003000 /ml 的发酵液， 在发酵液中加入工业固体草酸调节 pH 值为 1.41.5， 搅拌 10min， 待 pH 值稳定后， 加入黄血盐， 搅拌 20min， 再加入硫酸锌， 搅拌 20min， 静置 20min 后 过滤， 得到去甲基金霉素酸化滤液， 其中， 黄血盐与发酵液的质量。
15、体积比为 0.200.35%， 硫 酸锌与发酵液的质量体积比为 0.200.30%。 0009 所述的步骤b是加入浓度为3545%的氢氧化钠溶液， 将去甲基金霉素酸化滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用截留分子量为 250010000 的中空纤维超滤膜进行过滤。 0010 步骤c中所用的纳滤膜是截留分子量为2001000的卷式纳滤膜， 浓缩液的效价为 10000100000/ml。 0011 所述的步骤d是在步骤c得到的浓缩液中加入浓度为24 mol/L的盐酸， 搅拌24 h 结晶， 然后静置 13 h 养晶， 得到晶体。 0012 所述的步骤 e 是将步骤 d 所得的晶体过滤后， 先用浓。
16、度为 2 mol/L 的盐酸洗涤两 次， 再用丙酮洗涤两次， 然后在温度不大于 40的条件下， 真空干燥 8h， 得到成品去甲基金 霉素盐酸盐。 0013 下面给出本发明的具体实施例 ： 说 明 书 CN 103467337 A 4 3/4 页 5 实施例 1、 a、 在去甲基金霉素发酵液中加入 15以下的无盐水， 稀释成效价为 2500 /ml 的 发酵液， 用工业固体草酸调节 pH 值为 1.4， 搅拌 10min， 待 pH 值稳定后， 加入黄血盐， 搅拌 20min， 再加入硫酸锌， 搅拌 20min， 静置 20min 后过滤， 得到去甲基金霉素酸化滤液， 其中， 黄血盐与发酵液的质。
17、量体积比 （g/ml） 为 0.22%， 硫酸锌与发酵液的质量体积比 （g/ml） 为 0.2% ； b、 在温度不大于 20的条件下， 加入浓度为 40% 的氢氧化钠溶液， 将去甲基金霉素酸 化滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用截留分子量为 8000 的中空纤维超滤膜进行过滤， 得到 超滤透析液 ； c、 在温度不大于 20的条件下， 用截留分子量为 270 的卷式纳滤膜将超滤透析液浓缩 成效价为 53000/ml 的浓缩液 ； d、 在 15的条件下， 在浓缩液中加入浓度为 2 mol/L 的盐酸， 搅拌 4 h 结晶， 然后静置 1h 养晶， 得到晶体， 盐酸和浓缩液的体积比为 3。
18、.5 ： 10 ； e、 将晶体过滤， 先用浓度为2 mol/L的盐酸洗涤两次， 再用丙酮洗涤两次， 得到湿晶体， 然后在温度不大于 40的条件下， 真空干燥 8h， 得到成品去甲基金霉素盐酸盐。经检测， 成 品的质量符合 EP7.0 的各项标准。 0014 实施例 2、 a、 在去甲基金霉素发酵液中加入 15以下的无盐水， 稀释成效价为 3000 /ml 的 发酵液， 用工业固体草酸调节 pH 值为 1.5， 搅拌 10min， 待 pH 值稳定后， 加入黄血盐， 搅拌 20min， 再加入硫酸锌， 搅拌 20min， 静置 20min 后过滤， 得到去甲基金霉素酸化滤液， 其中， 黄血盐与。
19、发酵液的质量体积比 （g/ml） 为 0.33%， 硫酸锌与发酵液的质量体积比 （g/ml） 为 0.3% ； b、 在温度不大于 20的条件下， 加入浓度为 40% 的氢氧化钠溶液， 将去甲基金霉素酸 化滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用截留分子量为 8000 的中空纤维超滤膜进行过滤， 得到 超滤透析液 ； c、 在温度不大于 20的条件下， 用截留分子量为 270 的卷式纳滤膜将超滤透析液浓缩 成效价为 80000/ml 的浓缩液 ； d、 在 19的条件下， 在浓缩液中加入浓度为 2 mol/L 的盐酸， 搅拌 2h 结晶， 然后静置 2h 养晶， 得到晶体， 盐酸和浓缩液的体积。
20、比为 4 ： 10 ； e、 将晶体过滤， 先用浓度为2 mol/L的盐酸洗涤两次， 再用丙酮洗涤两次， 得到湿晶体， 然后在温度不大于 40的条件下， 真空干燥 8h， 得到成品去甲基金霉素盐酸盐。经检测， 成 品的质量符合 EP7.0 的各项标准。 0015 实施例 3、 a、 在去甲基金霉素发酵液中加入 15以下的无盐水， 稀释成效价为 2700 /ml 的发 酵液， 用工业固体草酸调节 pH 值为 1.43， 搅拌 10min， 待 pH 值稳定后， 加入黄血盐， 搅拌 20min， 再加入硫酸锌， 搅拌 20min， 静置 20min 后过滤， 得到去甲基金霉素酸化滤液， 其中， 黄。
21、血盐与发酵液的质量体积比 （g/ml） 为 0.25%， 硫酸锌与发酵液的质量体积比 （g/ml） 为 0.23% ； b、 在温度不大于 20的条件下， 加入浓度为 40% 的氢氧化钠溶液， 将去甲基金霉素酸 说 明 书 CN 103467337 A 5 4/4 页 6 化滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用截留分子量为 8000 的中空纤维超滤膜进行过滤， 得到 超滤透析液 ； c、 在温度不大于 20的条件下， 用截留分子量为 270 的卷式纳滤膜将超滤透析液浓缩 成效价为 57000/ml 的浓缩液 ； d、 在 17的条件下， 在浓缩液中加入浓度为 2 mol/L 的盐酸， 搅拌。
22、 3h 结晶， 然后静置 1.5h 养晶， 得到晶体， 盐酸和浓缩液的体积比为 3 ： 10 ； e、 将晶体过滤， 先用浓度为2 mol/L的盐酸洗涤两次， 再用丙酮洗涤两次， 得到湿晶体， 然后在温度不大于 40的条件下， 真空干燥 8h， 得到成品去甲基金霉素盐酸盐。经检测， 成 品的质量符合 EP7.0 的各项标准。 0016 实施例 4、 a、 在去甲基金霉素发酵液中加入 15以下的无盐水， 稀释成效价为 2800 /ml 的发 酵液， 用工业固体草酸调节 pH 值为 1.47， 搅拌 10min， 待 pH 值稳定后， 加入黄血盐， 搅拌 20min， 再加入硫酸锌， 搅拌 20m。
23、in， 静置 20min 后过滤， 得到去甲基金霉素酸化滤液， 其中， 黄血盐与发酵液的质量体积比 （g/ml） 为 0.28%， 硫酸锌与发酵液的质量体积比 （g/ml） 为 0.27% ； b、 在温度不大于 20的条件下， 加入浓度为 40% 的氢氧化钠溶液， 将去甲基金霉素酸 化滤液的 pH 值调节为 34， 然后利用截留分子量为 8000 的中空纤维超滤膜进行过滤， 得到 超滤透析液 ； c、 在温度不大于 20的条件下， 用截留分子量为 270 的卷式纳滤膜将超滤透析液浓缩 成效价为 69000/ml 的浓缩液 ； d、 在 18的条件下， 在浓缩液中加入浓度为 2 mol/L 的。
24、盐酸， 搅拌 2h 结晶， 然后静置 1h 养晶， 得到晶体， 盐酸和浓缩液的体积比为 3.5 ： 10 ； e、 将晶体过滤， 先用浓度为2 mol/L的盐酸洗涤两次， 再用丙酮洗涤两次， 得到湿晶体， 然后在温度不大于 40的条件下， 真空干燥 8h， 得到成品去甲基金霉素盐酸盐。经检测， 成 品的质量符合 EP7.0 的各项标准。 0017 综上所述， 该制备方法操作简单方便， 制得的去甲基金霉素盐酸盐在符合 EP7.0 的各项标准的前提下， 避免了有机溶剂的使用， 减轻了对环境造成的污染， 不用对有机溶剂 进行回收， 降低了能耗， 节省了设备和人力， 节约了生产成本。 说 明 书 CN 103467337 A 6 。