一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成工艺.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 103145629 A (43)申请公布日 2013.06.12 CN 103145629 A *CN103145629A* (21)申请号 201310112708.1 (22)申请日 2013.04.02 C07D 239/94(2006.01) (71)申请人 朱志成 地址 201315 上海市浦东新区川周公路 4005-80-501 (72)发明人 朱志成 (54) 发明名称 一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成工艺 (57) 摘要 本发明涉及一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的 合成工艺。 本发明用3- 甲氧基 -4- 羟基苯甲酸甲 酯为起始原料， 经过醚化、 硝化、 。

2、取代、 钯碳加氢还 原、 原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯环化、 氯化和 取代反应， 合成 Tandutinib( 坦度替尼 )。本发明 的合成路线短、 耗时少、 收率高、 成本低。 产物通过 重结晶得到纯度超过 99.8% 的纯品坦度替尼。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103145629 A CN 103145629 A *CN103145629A* 1/1 页 2 1. 一种坦度替尼的合成新工艺， 其特征在于该工艺包含如下步骤 ： 以 3- 甲氧基 。

3、-4- 羟基苯甲酸甲酯 1 为原料， 和 1， 3- 二溴丙烷反应转化为醚化合物 2 ； 化合物 2 在混酸中硝化得到化合物 3 ； 硝基化合物与哌啶反应得到化合物 4， 粗产物通过硅胶、 硅藻土和活性炭的混合物过 滤提纯， 以去除可能毒化钯碳催化剂的杂质 ； 化合物 4 催化氢化得到胺基化合物 5 ； 化合物 5 与原甲酸三甲酯、 或者原甲酸三乙酯 / 乙酸铵反应得到高收率的化合物 6 ； 化合物 6 与二氯亚砜、 或者草酰氯、 或者三氯氧磷反应得到化合物 7 ； 在极性溶剂中化合物 7 和 10 反应得到坦度替尼粗品 ； 中间体 10 由取代苯胺 9 和三光气、 哌嗪反应得到 ； 粗品 8。

4、 通过重结晶提纯， 得到纯度超过 99.8% 的纯品坦度替尼。 2. 根据权利要求 1 所述的工艺方法， 其特征在于步骤中， 反应的溶剂为丙酮、 四氢 呋喃、 乙腈、 甲苯、 二甲基甲酰胺 ； 反应的烷基化原料为 1， 3- 二溴丙烷或 1， 3- 二氯丙烷。 3. 根据权利要求 1 所述的工艺方法， 其特征在于步骤中， 浓硝酸、 浓硫酸和醋酸溶剂 的比例为 1 ： 1 ： 10 以及反应温度控制在 50-60 度。 4. 根据权利要求 1 所述的工艺方法， 其特征在于步骤中， 哌啶在碘化四丁基胺催化 剂存在下与 3 反应得到 4 ； 产物 4 通过精确调配的硅胶、 硅藻土和活性炭填料过滤提纯。

5、， 去 除大部分可能毒化钯碳催化剂的杂质 ； 硅胶、 硅藻土和活性炭的比例为 1 ： 1 ： 1。 5. 根据权利要求 1 所述的工艺方法， 其特征在于步骤中， 采用钯碳催化剂。 6. 根据权利要求 1 所述的工艺方法， 其特征在于步骤中， 反应用醇作溶剂， 原料与原 甲酸三甲酯、 原甲酸三乙酯 / 乙酸胺反应得到高纯度的化合物 6。 7. 根据权利要求 1 所述的工艺方法， 其特征在于步骤中， 氯化试剂为二氯亚砜、 或者 草酰氯、 或者三氯氧磷， 溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷或者 1， 2- 二氯乙烷 ； 粗产物 7 可以通过 比例为 1 ： 1 ： 1 的硅胶、 硅藻土和活性炭的混合填料进行。

6、过滤而提纯。 8. 根据权利要求 1 所述的工艺方法， 其特征在于步骤中， 溶剂为 2-5 个碳的醇、 二甲 基甲酰胺、 乙腈、 二甲基亚砜。 9. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于步骤中， 重结晶溶剂为乙酸乙酯、 乙 醚、 四氢呋喃、 石油醚或者数种溶剂的混合。 权 利 要 求 书 CN 103145629 A 2 1/5 页 3 一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成工艺 技术领域 0001 本发明涉及医药化合物的合成工艺， 是一种治疗实体肿瘤的坦度替尼的合成新工 艺， 属于创新药物制备和工艺的技术领域。 背景技术 0002 近年来， 分子肿瘤学、 分子药理学的发展使发生肿瘤的本质。

7、正在逐步阐明， 大规模 快速筛选、 组合化学、 基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程， 抗肿瘤药物 的研发已进入崭新的时代。酪氨酸激酶是最常见的生长因子受体， 通过阻断酪氨酸激酶可 破坏肿瘤细胞的信号传递， 从而达到抗肿瘤的目的。受体酪氨酸激酶抑制剂包括单靶点酪 氨酸激酶抑制剂和多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 常规靶向治疗试图通过单靶点药物阻断某个 受体来阻断肿瘤细胞所有信号转导， 疗效可能不够客观， 也有可能引起耐药。 近年有关多靶 点受体酪氨酸激酶抑制剂的研究非常活跃， 为肿瘤治疗开启了希望之门。 0003 N-(4-isopropoxyphenyl)-4-(6-methoxy-7-。

8、(3-morpholinopropoxy) quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide， 4-（6- 甲 氧 基 -7-（3- 哌 啶 -1 基 丙 氧 基） 喹唑啉 -4- 基） - N-(4- 异丙基苯基 )- 哌嗪 -1- 甲酰胺 （坦度替尼， Tandutinib） 是 Millennium 制药公司研制开发的一种新型口服小分子多靶点受体表皮生长因子 (EGFR) 酪 氨酸激酶抑制剂， 属于一种合成的哌喹唑啉类化合物， 主要治疗急性骨髓系白血病并尝试 用于其它多种实体肿瘤的靶向治疗。坦度替尼对受体酪氨酸激酶有抑制作用， 包括 FMS 样 酪氨酸激酶。

9、 3 ( FLT 3) 、 PDGFR 和干细胞因子受体 ( c KitR) 。坦度替尼抑制 FLT 3 的磷酸化。各个阶段的临床研究表明， 坦度替尼对白血病患者具有很好的抗癌活 性， 为治疗、 改善患者生活质量， 延长生存时间带来了希望。 0004 目 前 坦 度 替 尼 的 技 术 主 要 采 用 美 国 Millenium 制 药 公 司 的 专 利 WO2010/59239(A2) 公开的制备方法 ： 以 3- 甲氧基 -4- 羟基苯甲酸为原料， 经过双苄基保 护、 硝化、 还原、 环化、 氯化和哌嗪取代、 解除苄基保护、 醚化、 哌啶取代、 解除 Boc 保护、 引入 苯胺等步骤得到。

10、坦度替尼。这个路线经过 11 步反应， 包含多个保护和解保护的过程， 路线 冗长、 操作繁琐， 完全不适合工业化生产。一个改进的方法是以 3- 甲氧基 -4- 羟基苯甲酸 甲酯为原料， 经过醚化、 硝化、 取代、 还原、 环化、 氯化和取代等步骤得到坦度替尼。 但此方法 还是有如下问题 ：（1） 醚化反应需要很长时间， 能耗高 ；（2） 硝化反应需要长达 1 天的反应 时间 ；（3） 哌啶取代反应需要比较长的时间， 且产物需要硅胶柱层析以去除杂质， 否则杂质 可能毒化昂贵的二氧化铂催化剂 ；（4） 采用昂贵的二氧化铂作催化剂， 成本高 ；（5） 氯化反 应得到的粗品纯度低， 需要硅胶柱层析提纯。

11、 ；（6） 取代反应得到很多副产物， 产物的提纯需 要柱层析。这样的工艺依然不适合工业化。 发明内容 0005 本发明需要解决的技术问题在于提供一种 4-（6- 甲氧基 -7-（3- 哌啶 -1 基丙氧 基） 喹唑啉 -4- 基） - N-(4- 异丙基苯基 )- 哌嗪 -1- 甲酰胺的合成新工艺， 以解决现有技术 说 明 书 CN 103145629 A 3 2/5 页 4 中的缺陷。 0006 本发明提供了一种生产 4- （6- 甲氧基 -7- （3- 哌啶 -1 基丙氧基） 喹唑啉 -4- 基） - N-(4- 异丙基苯基 )- 哌嗪 -1- 甲酰胺的新工艺， 该工艺方法包括如下步骤 ：。

12、 以 3- 甲氧基 -4- 羟基苯甲酸甲酯 1 为原料， 和 1， 3- 二溴丙烷反应转化为醚化合物 2 化合物 2 在混酸中硝化得到化合物 3 ； 硝基化合物与哌啶反应得到化合物 4， 粗产物通过硅胶、 硅藻土和活性炭的混合物 过滤提纯， 以去除可能毒化钯碳催化剂的杂质 ； 化合物 4 催化氢化得到胺基化合物 5 ； 化合物 5 与原甲酸三甲酯、 或者原甲酸三乙酯 / 乙酸铵反应得到高收率的化合物 6 ； 化合物 6 与二氯亚砜、 或者草酰氯、 或者三氯氧磷反应得到化合物 7 ； 在极性溶剂中化合物 7 和 10 反应得到坦度替尼粗品 ； 中间体 10 由取代苯胺 9 和三光气、 哌嗪反应得。

13、到 ； 粗品 8 通过重结晶提纯， 得到纯度超过 99.8% 的纯品坦度替尼。 0007 步骤中， 反应的溶剂为丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 甲苯、 二甲基甲酰胺 ； 反应的烷基 化原料为 1， 3- 二溴丙烷或者 1， 3- 二氯丙烷。 0008 步骤中， 浓硝酸、 浓硫酸和醋酸溶剂的比例为 1 ： 1 ： 10 以及反应温度控制在 50-60 度。 0009 步骤中， 哌啶在碘化四丁基胺催化剂存在下与3反应得到4。 产物4通过精确调 配的硅胶、 硅藻土和活性炭填料过滤提纯， 去除绝大部分杂质， 特别是可能毒化钯碳催化剂 的杂质 ； 硅胶、 硅藻土和活性炭的比例为 1 ： 1 ： 1。 001。

14、0 步骤中， 采用钯碳催化剂， 而避免使用二氧化铂， 降低成本。 0011 步骤中， 反应用醇作溶剂， 原料与原甲酸三甲酯、 原甲酸三乙酯 / 乙酸胺反应关 环得到高纯度的化合物 6。 0012 步骤中， 氯化试剂为二氯亚砜、 或者草酰氯、 或者三氯氧磷， 溶剂为二氯甲烷、 三 氯甲烷或者 1， 2- 二氯乙烷 ； 粗产物 7 可以通过具有硅胶、 硅藻土和活性炭的混合填料进行 过滤而提纯 ； 硅胶、 硅藻土和活性炭的比例为 1 ： 1 ： 1。 0013 步骤中， 溶剂为 2-5 个碳的醇、 二甲基甲酰胺、 乙腈、 二甲基亚砜。 0014 步骤中， 化合物 10 通过取代苯胺 9 和三光气、 。

15、哌嗪反应得到。 0015 步骤中， 重结晶溶剂为反应溶剂为乙酸乙酯、 乙醚、 四氢呋喃、 石油醚或者混合 溶剂。 0016 传统合成路线中， 步骤采用 1， 3- 二氯丙烷， 反应需要长达数小时甚至 12 天。 工时长， 能耗大。改用 1， 3- 二溴丙烷后， 反应在 2 小时内基本完成。 0017 传统合成路线中， 步骤采用醋酸作溶剂， 浓硝酸作硝化试剂， 在 020 度下耗时 10 数十小时完成硝化反应。本发明添加一定量的浓硫酸， 并升高反应温度， 促使反应在半 小时内完成， 效率高， 能耗低。 0018 传统合成路线中， 步骤由于在第一步采用的是 1， 3- 二氯丙烷或者 1- 溴 -3。

16、- 氯 丙烷， 导致哌啶反应非常缓慢。本发明改用溴化物后， 反应时间缩短， 收率提高。传统方法 说 明 书 CN 103145629 A 4 3/5 页 5 得到的产物需要通过硅胶柱层析提纯， 否则杂质容易毒化二氧化铂催化剂。本发明简化了 提纯方法 ： 粗产品的溶液通过硅胶、 硅藻土、 活性炭过滤， 可以去除大部分杂质， 得到的化合 物 4 的纯度可以适应步骤的催化还原。 0019 步骤中， 采用相对廉价的钯碳催化剂代替二氧化铂， 而且催化剂可以循环使用， 大幅度降低成本。 0020 步骤中， 采用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯在 60 度下关环， 收率超过 95%。 0021 本发明的优点在于。

17、 ： 一、 本发明使用廉价易得的 3- 甲氧基 -4- 羟基苯甲酸甲酯为原料， 避免了专利方法中 繁琐的保护和解保护步骤， 缩短了合成路线 ； 二、 本发明通过加入少量浓硫酸来调配混酸， 把硝化的反应时间由 24 小时缩短为 0.51 小时， 大幅度降低能耗， 提高了效率 ； 三、 本发明用通过硅胶、 硅藻土或者活性炭过滤的方法提纯中间体 4， 避免了繁琐的柱 层析过程， 缩短工时， 降低成本， 也大幅度减少溶剂使用量， 从而减少对环境的危害 ； 四、 催化还原反应的催化剂由昂贵的二氧化铂改为廉价的钯碳， 而且催化剂实现循环 使用， 大幅度降低成本 ； 五、 采用原甲酸三甲酯或者原甲酸三乙酯代。

18、替甲酰胺， 使合成化合物 6 的反应温度由 大于200度降低为50-60度， 反应时间由12小时缩短为0.5小时， 关环反应的能耗降低80% 以上， 产物纯度大于 95%， 三废排放很少 ； 六、 全路线合成一共 7 步， 每一步都只要洗涤、 浓缩、 重结晶或者过滤即可得到高纯度 的中间体或者产物， 无需冗长的提纯过程 ； 七、 本发明工艺条件温和， 所有操作的温度都处于常温 100 度之间， 能耗小 ； 八、 本发明的工艺路线简单， 收率高、 操作简便、 排放少、 重复性极高， 本领域技术人员 根据上述技术方案， 结合具体实施例， 不经过创造性劳动既可实现本发明， 便于工业化生 产。 002。

19、2 具体实施方式 ： 以下的实施例只是用于说明本发明， 而非限制本发明。 0023 实施例 1， 化合物 2 （methyl 4-(3-bromopropoxy)-3-methoxybenzoate） 的合成 ： 向一个 10 升四口瓶中加入 182 克 (1 mol)3- 甲氧基 -4- 羟基苯甲酸甲酯， 520 克 (2.57mol)1， 3- 二溴丙烷， 700 克碳酸钾， 20 克四丁基碘化铵和 2 升丙酮。反应混合物在搅 拌下回流 2 小时。反应混合物冷却到室温， 过滤。滤饼用 1 升丙酮洗涤， 滤液浓缩得到 264 克粘稠的黄色固体。收率 264 克， 87%。 0024 实施例 。

20、2， 化合物 3（methyl 4-(3-bromopropoxy)-5-methoxy-2-nitrobenzoat e） 的合成 ： 151 克化合物 2 溶解于 3 升醋酸， 向溶液中加入 400 毫升浓硝酸。在搅拌下缓慢加入 400 毫升浓硫酸。反应混合物在室温下搅拌 5 分钟， 然后在 50-60 度下搅拌 30 分钟。反应 混合物冷却到室温， 通过旋转蒸发去除大部分醋酸。残余的混合物倒入 10 升水中。水相用 二氯甲烷 （10 升 3） 萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥， 过滤。滤液浓缩得到 148 克浅黄色 固体。收率 85%。 说 明 书 CN 103145629 A 5 4/5 。

21、页 6 0025 实 施 例 3， 化 合 物 4（methyl 5-methoxy-2-nitro-4-(3-(piperidin-1-yl) propoxy)benzoate） 的合成 ： 在 10 升的烧瓶中加入 87 克化合物 3、 200 克碳酸钾、 10 克碘化四丁基胺和 3 升乙腈。 反应混合物搅拌半小时， 向烧瓶内加入 80 克哌啶。反应液在剧烈搅拌下回流 2 小时。冷却 到室温， 过滤， 滤饼用乙腈洗涤。滤液浓缩干， 粗产物用乙酸乙酯溶解。在一个直径为 80 厘 米的漏斗中加入硅胶、 硅藻土和活性炭 （比例， 10 ： 1 ： 1， 高度20厘米） 。 化合物4的乙酸乙酯 溶。

22、液通过硅胶 - 硅藻土 - 活性炭过滤， 滤液浓缩干得到 80 克浅黄色的油状物， 收率 91%。 0026 实 施 例 4，化 合 物 5（methyl 2-amino-5-methoxy-4-(3-(piperidin-1-yl) propoxy)benzoate） 的合成 ： 在35.2克化合物4的3升乙醇溶液中加入3克5%的钯碳。 反应容器反复用氢气置换， 并在室温下氢气气氛中搅拌过夜直到 TLC 显示原料全部消耗完毕。反应混合物通过双层滤 纸过滤， 滤纸上的催化剂用乙醇洗涤。滤液再次通过 5 厘米厚度的硅藻土过滤以去除少量 的钯碳。滤液不做提纯， 可以直接用于下一步反应。滤纸上的钯碳。

23、可以循环使用 3-10 次。 0027 实 施 例 5，化 合 物 6(methyl 2-amino-5-methoxy-4-(3-(piperidin-1-yl) propoxy)benzoate) 的合成 ： 向实施例 4 得到的化合物 5 的乙醇溶液中加入 42 克原甲酸三甲酯和 28 克乙酸铵。反 应混合物密闭于5升的水热反应釜中并在60度下加热1小时。 反应混合物冷却到室温。 浓 缩到 300 毫升， 过滤， 固体在空气中干燥过夜， 得到 30.7 克白色固体， 收率 95%。粗产品可 以溶解于热的乙酸乙酯中 （2 升） ， 冷却到室温， 过滤。固体用乙酸乙酯、 乙醚洗涤。收率 28。

24、 克， 88%， 纯度 99% (HPLC)。 0028 实 施 例 6，化 合 物 7（4-chloro-6-methoxy-7-(3-(piperidin-1-yl)propoxy) quinazoline） 的合成 ： 向化合物 6（32 克） 的二氯甲烷 （1 升） 溶液中加入 1 毫升二甲基甲酰胺和 20 毫升二氯 亚砜。反应混合物在室温下机械搅拌半小时， 然后回流 1 天。反应混合物冷却、 浓缩。残余 的油状物溶解于 1 升二氯甲烷和 200 毫升乙酸乙酯。在一个直径为 80 厘米的砂芯漏斗中 加入20厘米厚度的硅胶、 硅藻土、 活性炭 （比例 ： 1 ： 1 ： 1） ， 反应粗。

25、产物的溶液通过硅胶、 硅藻 土、 活性炭过滤， 滤饼用 500 毫升二氯甲烷洗涤。滤液浓缩干得到 30.8 克浅黄色油状物， 收 率 92%。 0029 实施例 7， 化合物 10（N-(4-isopropoxyphenyl)piperazine-1-carboxamide） 的 合成 ： 在 5 升烧瓶中加入 100 克化合物 9 和甲苯 （1 升） ， 向烧瓶内缓慢滴加三光气 （130 克） 的 甲苯溶液 （1 升） ， 滴加时控制反应瓶内温度不要超过 20 度。反应混合物搅拌半小时， 然后 在 90 度下搅拌 2 小时。反应液冷却到室温， 用饱和碳酸氢钠洗涤， 碳酸氢钠洗涤液用乙醚 萃取。

26、。 萃取的乙醚溶液和甲苯溶液合并， 浓缩除去乙醚。 得到的残余物加入到哌嗪 （280克） 的甲苯 （2 升） 溶液中。混合物在 100 度下搅拌 5 小时。冷却， 浓缩， 得到化合物 10 的粗品。 收率 ： 90 克， 51%。 0030 实施例 8， 化合物 8 （N-(4-isopropoxyphenyl)-4-(6-methoxy-7-(3-(piperidin -1-yl)propoxy)quinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxamide） 的合成 ： 向 500 毫升二甲基甲酰胺中加入 70 克化合物 10 和 136 克碳酸钾。混合物在室温下搅 说 明 书 CN 103145629 A 6 5/5 页 7 拌 1 小时。向混合物中加入 80 克化合物 7。反应混合物在 60 度下搅拌过夜。反应液冷却， 用水 （2 升） 稀释， 二氯甲烷萃取 （5 升） 。萃取液用硫酸钠干燥， 浓缩得到黄色粘稠的固体。 产物溶解于热的乙酸乙酯中， 向溶液中缓慢加入石油醚直到溶液开始出现浑浊。混合物浸 泡在冰水浴中过夜以结晶出更多产物。混合物过滤， 石油醚洗涤， 干燥， 得到 125 克产物 8。 1H-NMR 图谱和文献吻合。 说 明 书 CN 103145629 A 7 。