44取代苯基哌嗪基1丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法.pdf

本发明公开了一种苯基哌嗪杂环类药用化合物，对多巴胺D3受体呈现高亲和力，因此可用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗，它是一种由式（1）表示的4-[4-（取代苯基）哌嗪基-1]-丁胺甲酸取代芳香酯衍生物：其合成方法是由取代苯胺与二-（β-氯乙基）胺盐酸盐在溶剂中，以无机碱为缚酸剂，反应得到相应取代苯基哌嗪盐酸盐1；1与N-（δ-溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺在乙腈中，以K2CO3为缚酸剂、KI催化下反应得到反应中间体2；中间体2经肼解后得到中间体3；3与5以三乙胺为缚酸剂及催化剂，缩合得到目标产物I。其中，中间体5由三光气与取代芳香酚在二氯甲烷中发生部分缩合反应得到。

权利要求书一种由式（1）表示的4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯衍生物：

式中
R1为H或处于苯环任意取代位置及任意取代数的卤素、烷基、烷氧基、硝基；
R2为芳基或取代芳基。
根据权利要求1所述的4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯衍生物，其特征在于式（1）中的R1为o‑Cl、m‑Cl、p‑Cl、2,3‑di‑Cl、3,4‑di‑Cl、p‑F、p‑CH3、2,3‑di‑Me、o‑OCH3或p‑OCH3。
根据权利要求1所述的4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯衍生物，其特征在于式（1）中的R2为或
一种制备如权利要求1或2或3所述的4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸芳香酯衍生物，其特征在于包括以下步骤：
步骤一：取代苯胺与二‑（β‑氯乙基）胺盐酸盐在有机溶剂中，以无机碱为缚酸剂，反应得到中间体1，即相应取代苯基哌嗪盐酸盐；
步骤二：取代苯基哌嗪盐酸盐1与N‑（δ‑溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺在乙腈中，以K2CO3为缚酸剂、KI催化下反应得到反应中间体2，即N‑{4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁基}苯并邻二甲酰亚胺；
步骤三：中间体2经肼解后得到中间体3，即1‑（δ‑氨基丁基）‑4‑（取代苯基）哌嗪；
步骤四：中间体3与中间体5以三乙胺为缚酸剂及催化剂，缩合得到目标产物4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯衍生物I；其中，中间体5为三氯甲氧基甲酸取代芳香酯，其由三光气与取代芳香酚在二氯甲烷中以一定摩尔比发生缩合反应得到。
如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤一具体为：
在氮气保护下，取代苯胺与二‑（β‑氯乙基）胺盐酸盐，以正丁醇、叔丁醇、氯苯、DMF、DMA或乙二醇为溶剂，于一定温度下搅拌反应，反应24‑48小时，用TLC检测反应进度；反应完成后，冷却至室温，以甲醇将反应混合物全部溶解，通入氯化氢气体使反应液呈酸性，随后加入过量乙醚析出沉淀，抽滤，以乙醚洗涤，得相应的取代苯基哌嗪盐酸盐粗品，用有机溶剂甲醇、无水乙醇、异丙醇或95%乙醇重结晶，得到纯品。
如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤二具体为：
N‑（δ‑溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺与取代苯基哌嗪盐酸盐的反应是：以丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺DMF、N,N‑二甲基苯胺DMA、二氧六环或吡啶为溶剂；以K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH或CaCO3为缚酸剂；以NaI或KI为催化剂；回流反应24‑48小时，用TLC检测反应进度；反应完成后冷却至室温，快速搅拌下将反应液缓慢倾入冰水中，析出固体，过滤后水洗，烘干得中间体2。
如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤三具体为：
所述的中间体2肼解反应是：以水、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇作为溶剂；30%‑80%水合肼解；20‑85℃反应；用TLC检测反应进度，反应完成后浓缩溶剂，固体以水溶解，以二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或1,2‑二氯乙烷溶剂取三次；收集有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，得中间体3。
如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤四具体为：
以所述中间体3溶于一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2‑二氯乙烷溶剂；加入催化剂三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺；另以适量相同溶剂溶解中间体5，将其缓慢滴加入中间体3溶液中，滴加结束后继续搅拌15‑30分钟后，升温至回流反应，TLC监测，待完应完全后，停止反应，反应液以水洗涤2‑3次，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品以甲醇、乙醇、异丙醇或他们与二氯甲烷、三氯甲烷的混合溶剂重结晶，得目标产物I。
如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤四中中间体5的制备具体为：
三光气与取代芳香酚缩合得到三氯甲氧基甲酸取代芳香酯是：在一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2‑二氯乙烷或他们的混合溶剂中，以三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺为缚酸剂；在室温至回流下反应；其中三光气与取代芳香酚摩尔比为1.0:1.0～3.0；反应2‑10小时，TLC检测反应进度，反应完毕后加入水洗涤反应液2‑3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩回收溶剂，得三氯甲氧基甲酸取代芳香酯，不经纯化直接用于下一步反应。
如权利要求4所述的方法，其特征在于所述步骤二中N‑（δ‑溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺的制备方法为：
取适量苯并邻二甲酰亚胺钾溶于一定量丙酮，另取适量1,4‑二溴丁烷溶于丙酮中，于一小时滴加到三颈瓶中，滴毕，回流过夜；浓缩，缓慢倾入冰水中，静置30分钟，过滤，滤饼水洗，烘干，即得。

说明书4‑[4‑(取代苯基)哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯衍生物及其制备方法 
技术领域
本发明涉及一类药用化合物及其制备方法，具体是一类苯基哌嗪杂环类化合物，该类药用化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力，可用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗。 
背景技术
文献（Science1997，278：58‑63、Eur J Neurosci2002，15（12）：2016‑2026、Trends Pharmacol Sci1994，15：374‑379）等的研究成果表明，D3受体与中脑边缘多巴胺通路有着密切的相关性，中脑边缘系统中的伏核壳区多巴胺释放增加是成瘾药物产生欣快和奖赏效应的关键位点。 
文献（Crit Rev Neurobiol1998，12：37‑67、Brain Res Brain Res Rev2000，31：277‑287、Nature1999，400：371‑375、Eur Psychiatry2000，15：140‑146）等研究成果认为多巴胺D3受体部分激动剂对可卡因等药物成瘾有较好的治疗效果。 
文献（Natrue1990，347：146‑151）中，Sokoloff P.等人合成出了具有4‑苯基哌嗪基结构化合物。如9H‑芴‑3‑甲酰胺衍生物NGB2904、萘‑2‑甲酰胺衍生物BP897等。 

BP897体内和体外实验均显示为D3受体部分激动剂，研究表明，BP897能够抑制药物强化和奖赏作用，减弱动物的条件性位置偏爱、降低行为敏化、抑制觅药行为或者药物渴求，并且没有普通多巴胺受体激动剂或拮抗剂的强化作用或点燃效应。BP897正被开发 用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗，现已进入II期临床阶段。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型苯基哌嗪杂环类药用化合物，该类药用化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力，可以用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗。 
本发明的另一个目的在于提供一种制备上述新型苯基哌嗪杂环类药用化合物的方法。 
本发明苯基哌嗪杂环类药用化合物是一种由式（1）表示的4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯衍生物： 

式中 
R1为H或处于苯环任意取代位置及任意取代数的卤素、烷基、烷氧基、硝基； 
R2为芳基或取代芳基。 
式（1）中的R1优选为o‑Cl、m‑Cl、p‑Cl、2,3‑di‑Cl、3,4‑di‑Cl、p‑F、p‑CH3、2,3‑di‑Me、o‑OCH3或p‑OCH3。 
式（1）中的R2优选为或
本发明苯基哌嗪杂环类化合物是在文献基础上，为进一步摸索苯基哌嗪衍生物的构效关系，依据电子等排等药物设计原理，设计并合成了一系列R1在苯基邻、间、对一个或多个位置、R2为不同基团取代的芳香基的全新化合物（I）。 
注：o‑、m‑、p‑分别代表苯环的邻位、间位及对位，本专利以下内容表示同此。 
本发明制备4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸芳香酯衍生物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于包括以下步骤： 
步骤一：取代苯胺与二‑（β‑氯乙基）胺盐酸盐在有机溶剂中，以无机碱为缚酸剂，反应得到中间体1，即相应取代苯基哌嗪盐酸盐； 
步骤二：取代苯基哌嗪盐酸盐1与N‑（δ‑溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺在乙腈中，以K2CO3 为缚酸剂、KI催化下反应得到反应中间体2，即N‑{4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁基}苯并邻二甲酰亚胺； 
步骤三：中间体2经肼解后得到中间体3，即1‑（δ‑氨基丁基）‑4‑（取代苯基）哌嗪； 
步骤四：中间体3与中间体5以三乙胺为缚酸剂及催化剂，缩合得到目标产物4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯衍生物I；其中，中间体5为三氯甲氧基甲酸取代芳香酯，其由三光气与取代芳香酚在二氯甲烷中以一定摩尔比发生部分缩合反应得到。 
所述步骤一具体为：在氮气保护下，取代苯胺与二‑（β‑氯乙基）胺盐酸盐，以正丁醇、叔丁醇、氯苯、DMF、DMA或乙二醇为溶剂，优选正丁醇，于一定温度下搅拌反应，优选回流，反应24‑48小时，用TLC检测反应进度；反应完成后，冷却至室温，以适量甲醇将反应混合物全部溶解，通入氯化氢气体使反应液呈酸性，随后加入过量乙醚析出沉淀，抽滤，以少量乙醚洗涤，得相应的取代苯基哌嗪盐酸盐粗品，用有机溶剂甲醇、乙醇、异丙醇或95%乙醇重结晶，优选无水乙醇，得到纯品。 
所述步骤二具体为：N‑（δ‑溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺与取代苯基哌嗪盐酸盐的反应是：以丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺DMF、N,N‑二甲基苯胺DMA、二氧六环或吡啶为溶剂，优选乙腈；以K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NaOH或CaCO3为缚酸剂，优选K2CO3；以NaI或KI为催化剂，优选KI；回流反应24‑48小时，用TLC检测反应进度；反应完成后冷却至室温，快速搅拌下将反应液缓慢倾入冰水中，析出固体，过滤后水洗，烘干得中间体2。 
所述步骤三具体为：所述的中间体2肼解反应是：以水、甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇作为溶剂，优选乙醇；30%‑80%水合肼解，优选50%水合肼；20‑85℃反应，优选回流；用TLC检测反应进度，反应完成后浓缩溶剂，固体以水溶解，以二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或1,2‑二氯乙烷溶剂取三次，优选二氯甲烷；收集有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥后过滤，浓缩，得中间体3。 
所述步骤四具体为：以所述中间体3溶于适量一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷或1,2‑二氯乙烷溶剂，优选三氯甲烷；加入催化剂三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺，优选三乙胺；另以适量相同溶剂溶解中间体5，将其缓慢滴加入中间体3溶液中，滴加结束后继续搅拌15‑30分钟后，升温至回流反应，TLC监测，待完应完全后，停止反应，反应液以水洗涤2‑3次，无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品；粗品以甲醇、乙醇、异丙醇或他们与二氯甲烷、三氯甲烷的混合溶剂重结晶，得目标产物I。 
所述步骤四中中间体5的制备具体为： 
三光气与取代芳香酚部分缩合得到三氯甲氧基甲酸取代芳香酯是：在一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2‑二氯乙烷或他们的混合溶剂中，以三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺或二甲基甲酰胺为缚酸剂，优选三乙胺；在室温至回流下反应；其中三光气与取代芳香酚摩尔比为1.0:1.0～3.0，优选1:2.5；反应2‑10小时，TLC检测反应进度，反应完毕后加入水洗涤反应液2‑3次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩回收溶剂，得三氯甲氧基甲酸取代芳香酯，不经纯化直接用于下一步反应。 
所述步骤二中N‑（δ‑溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺的制备具体为： 
取适量苯并邻二甲酰亚胺钾溶于一定量丙酮，另取适量1,4‑二溴丁烷溶于丙酮中，于一小时滴加到三颈瓶中，滴毕，回流过夜；浓缩，缓慢倾入冰水中，静置30分钟，过滤，滤饼水洗，烘干，即得。 
以上合成步骤另以合成路线表示可如式II所示： 

本发明所述的合成4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯类衍生物的有益效果体现在： 
（1）本发明得到了一类结构特殊的新化合物4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸芳 香酯类衍生物，经药理实验表明，该类药用化合物对多巴胺D3受体呈现高亲和力，可有效用于对可卡因等药物成瘾和产生依赖性及与其相关的中枢神经系统紊乱的治疗。 
（2）采用本发明的溶剂与反应条件，可较高收率的得到目标产物，并且后处理方便，多个中间体无需进一步的提纯和分离可直接作为下一步原料。 
（3）中间体如要纯化，无需采用柱层析或薄层色谱等方法，只需用适量对环境影响较小的溶剂如乙醇进行重结晶精制，所需要量也很有限。 
（4）工艺操作简单、反应条件温和、安全性高，反应收率稳定、产品纯度高，对环境污染小。 
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。 
本发明具体实施方式中虽然未对发明内容公开的各步骤反应所采用的溶剂、缚酸剂、催化剂及反应条件等一一在实施例中予以体现，但经实验表明，事实上均可实现本发明目的，只不过实施例中所体现为优选方案而已。 
一、中间体1—取代苯基哌嗪盐酸盐（1a‑1k）的制备 
实施1 
苯基哌嗪盐酸盐（1a） 
1、在装有机械搅拌、回流冷凝器、温度计的100ml三口烧瓶中，加入二‑（β‑氯乙基）胺盐酸盐8.93g（0.05mol）、苯胺4.65g（0.05mol），20ml正丁醇，碳酸钾13.8g（0.10mmol），N2保护，回流反应，用TLC检测反应进度。反应完成后，趁热过滤，滤液降至室温，析出固体，加入适量甲醇使固体全部溶解，通入氯化氢气体使溶液呈酸性，随后加入过量乙醚析出沉淀，抽滤，滤饼以少量乙醚洗涤，得1‑苯基哌嗪盐酸盐粗品，粗品可直接用于下一步反应，用无水乙醇重结晶则得到纯品。（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.50min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量98.5%），熔点：245～249℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3349，3035，2940，2846，1638，1551，1496，1433，1366，831。 
其它取代苯基哌嗪盐酸盐按上述方法制备：（其他取代苯胺物质的量与上述苯胺相同，相应质量按物质的量与该取代苯胺摩尔质量换算） 
（4‑氟苯基）哌嗪盐酸盐（1b） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.63min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min， 含量98.8%），熔点：230～234℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3350，3037，2942，2845，1638，1553，1498，1435，1368，830。 
（4‑氯苯基）哌嗪盐酸盐（1c） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.58min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量98.7%），熔点：215～218℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3350，3039，2944，2845，1639，1555，1497，1435，1369，832。 
（4‑甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐（1d） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.71min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量99.0%），熔点：190～192℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3350，3036，2940，2847，1639，1553，1496，1432，1366，830。 
（4‑甲基苯基）哌嗪盐酸盐（1e） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.65min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量98.7%），熔点：220～223℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3349，3033，2941，2847，1640，1552，1498，1433，1368，829。 
（2，3‑二氯苯基）哌嗪盐酸盐（1f） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.71min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量98.5%），熔点：246～248℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3354，3038，2942，2847，1638，1550，1498，1433，1366，825。 
（3，4‑二氯苯基）哌嗪盐酸盐（1g） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.71min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量98.0%），熔点：206～208℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3349，3035，2940，2846，1638，1551，1496，1433，1366，831。 
（2‑甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐（1h） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.71min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量99.2%），熔点：213～217℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3349，3035，2940，2846，1638，1551，1496，1433，1366，831. 
（2，3‑二甲基苯基）哌嗪盐酸盐（1i） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.70min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量99.5%）熔点：220～223℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3349，3035，2940，2846，1638，1551，1496，1433，1366，831. 
（2‑氯苯基）哌嗪盐酸盐（1j） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.65min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量98.9%），熔点：219～221℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3356，3050，2940，2846，1630，1545，1490，1433，1366，836. 
（3‑氯苯基）哌嗪盐酸盐（1k） 
（美国戴安U3000，HPLC：tR=2.65min，λ=254nm，CH3CN：H2O=9：1，Tf=1.0ml/min，含量99.1%），熔点：209～211℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3354，3050，2942，2846，1629，1545，1490，1431，1365，837. 
二、中间产物5—三氯甲氧基甲酸取代苯酯（5a‑5g）的制备 
实施2 
中间产物三氯甲氧基甲酸对氟苯酯（5a） 
取17.78g三光气（0.06mol），溶于100mL二氯甲烷中，共置于250mL三颈瓶，电动搅拌；另取16.86g（0.15mol）对氟苯酚，16.9mL三乙胺，溶于45mL二氯甲烷中，缓慢滴加入三光气溶液中，滴加结束后，搅拌30分钟，加热回流，TLC监控反应结束后，停止加热，冷却到室温后，加入50mL水，搅拌30分钟，静置分层，有机层以20mL水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩回收溶剂，得白色固体，干燥称量13.38g，收率80.5%。（美国戴安U3000，HPLC：tR=10.5min，λ=254nm，CH3OH：H2O=7：3，Tf=1.0ml/min，含量98.5%），熔点：114‑118℃。IRυmax（KBr）/cm‑1：3064，1770，1598，1508，1466，1289，1023，830.1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：7.05（dd，J=8.9，2.7Hz，2H，Ar‑H），6.94（dd，J=8.9，2.8Hz，2H，Ar‑H）.EIMS m/z（%）：272（M+，100），274（96），276（32），273（9），275（9），278（3），277（3）。 
其它三氯甲氧基甲酸取代芳香酯按上述方法制备：（其他取代芳香酚物质的量与上述对氟苯酚相同，相应质量按物质的量与该取代芳香酚摩尔质量换算）。 
中间产物三氯甲氧基甲酸对氯苯酯（5b） 
收率：84.8%，产物为液体。（美国戴安U3000，HPLC：tR=9.9min，λ=254nm，CH3OH：H2O=7：3，Tf=1.0ml/min，含量99.2%）。IRυmax（KBr）/cm‑1：3064，1768，1596，1508，1464，1289，1023，831.1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：7.23（dd，J=8.8，2.6Hz，2H，Ar‑H），7.01（dd，J=8.8，2.7Hz，2H，Ar‑H）；EIMS m/z（%）：290（M+，100），288（78），292（49），294（10），291（9），289（7），293（4）。 
中间产物三氯甲氧基甲酸对硝基苯酯（5c） 
收率：91.5%，熔点：128‑132℃。（美国戴安U3000，HPLC：tR=9.5min，λ=254nm，CH3OH：H2O=7：3，Tf=1.0ml/min，含量99.1%）。IRυmax（KBr）/cm‑1：3116，3084，1783，1592，1520，1489，1348，1227，1010，859，838.1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：8.16（dd，J=9.5，2.7Hz，2H，Ar‑H），7.01（dd，J=9.5，2.8Hz，2H，Ar‑H）；EIMS m/z（%）：299（M+，100），301（96），303（31），300（9），302（9），305（4），304（3），301（1），303（1）。 
中间产物三氯甲氧基甲酸对甲氧基苯酯（5d） 
收率：79.6%，熔点：84‑86℃。（美国戴安U3000，HPLC：tR=10.5min，λ=254nm，CH3OH：H2O=7：3，Tf=1.0ml/min，含量97.5%）。IRυmax（KBr）/cm‑1：3050，1724，1590，1482，1420，1228，1017，830.1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：6.96（dd，J=8.3，2.6Hz，2H，Ar‑H），6.74（dd，J=8.3，2.7Hz，2H，Ar‑H），3.73（s，3H，OCH3）；EIMSm/z（%）：284（M+，100），286（96），288（32），285（10），287（10），290（3），289（3），286（1）。 
中间产物三氯甲氧基甲酸‑2‑萘酯（5e） 
收率：84.3%，熔点：164‑168℃。（美国戴安U3000，HPLC：tR=10.5min，λ=254nm，CH3OH：H2O=7：3，Tf=1.0ml/min，含量98.1%）。IRυmax（KBr）/cm‑1：3064，1768，1596，1508，1464，1289，1023，831；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：7.23（dd，J=8.8，2.6Hz，2H，Ar‑H），7.01（dd，J=8.8，2.7Hz，2H，Ar‑H）；EIMS m/z（%）：304（M+，100），306（97），308（32），305（14），307（13），309（4），310（4）。 
中间产物三氯甲氧基甲酸‑1‑萘酯（5f） 
收率：80.6%，熔点：129‑132℃。（美国戴安U3000，HPLC：tR=10.4min，λ=254nm，CH3OH：H2O=7：3，Tf=1.0ml/min，含量98.3%）。IRυmax（KBr）/cm‑1：3063，1769，1599，1509，1464，1389，1238，1215，799；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：6.64（dd，J=8.3，2.3Hz，1H，Ar‑H），7.17（dd，J=8.3，8.5Hz，1H，Ar‑H），7.31（dd，J=8.5，2.3Hz，1H，Ar‑H），7.68（dd，J=8.3，8.5Hz，1H，Ar‑H），7.35（dd，J=8.3，8.5Hz，1H，Ar‑H），7.38（dd，J=8.3，8.5Hz，1H，Ar‑H），8.08（dd，J=8.3，8.5Hz，1H，Ar‑H）；EIMSm/z（%）：304（M+，100），306（96），308（31），305（14），307（13），309（4），310（4），306（1），308（1）。 
中间产物三氯甲氧基甲酸苯酯（5g） 
收率76.5%。熔点：113‑115℃。（美国戴安U3000，HPLC：tR=10.3min，λ=254nm，CH3OH：H2O=7：3，Tf=1.0ml/min，含量98.5%）。IRυmax（KBr）/cm‑1：3064，1768，1596，1508，1464，1289，1023，831；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：7.23（dd，J=8.8，2.6Hz，2H，Ar‑H），7.01（dd，J=8.8，2.7Hz，2H，Ar‑H）；EIMS m/z（%）：290（M+，100），288（78），292（49），294（10），291（9），289（7），293（4）。 
三、化合物4—N‑（δ‑溴代丁基）邻苯二甲酰亚胺的制备 
取适量苯并邻二甲酰亚胺钾溶于一定量丙酮，另取适量1,4‑二溴丁烷溶于丙酮中，于一小时滴加到三颈瓶中，滴毕，回流过夜。浓缩，缓慢倾入冰水中，静置30分钟，过滤，滤饼水洗，烘干，得白色粉末状固体化合物4。 
四、目标产物4‑[4‑（取代苯基）哌嗪基‑1]‑丁胺甲酸取代芳香酯衍生物（6a‑6v）的制备 
实施例3：化合物6a的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1a； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2a（即中间体2a，以下类似）。具体如下： 
将化合物1a15.6g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2a25.8g，收率90%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3a（即中间体3a，以下类似）。具体如下： 
取化合物2a25.4g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约12.2g,收率73.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6a。具体如下： 
取化合物3a1.17g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5g1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得褐色固体。以乙醇重结晶，得6a。熔点：74‑77℃，收率74.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056， 2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1H NMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：352.20（M+，100），353.21（23.1），354.21（3.0），353.20（1.1）。实施例4：化合物6b的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1f； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2f。具体如下： 
将化合物1f21.0g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2f29.0g，收率88%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3f。具体如下： 
取化合物2f28.1g（0.065mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.3g,收率75.3%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6b。具体如下： 
取化合物3f1.51g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5g1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6b。熔点：174‑178℃，收率90.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3427，3060，2926，1756，1590，1488，1458，1180，1090；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），6.90（dd，J=8.8，8.7Hz，1H，Ar‑H），6.56（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），6.41（dd，J=8.7，2.5Hz，1H，Ar‑H），2.95（dt，2H，CH2），2.38（t，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：420.12（M+，100），422.13（64），421.13（23），423.12（15），424.12（10），422.13（3），425.12（2.5），424.13（1.9），421.12（1.1）。 
实施例5：化合物6c的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1j； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2j。具体如下： 
将化合物1j18.4g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2j28.1g，收率89.5%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3j。具体如下： 
取化合物2j27.8g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.2g,收率75.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6c。具体如下： 
取化合物3j1.34g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5g1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6c。熔点：72‑76℃，收率89.0%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），7.07（dd，J=8.7，2.4Hz，1H，Ar‑H），6.93（m，1H，Ar‑H），6.55（m，1H，Ar‑H），6.52（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.56（m，2H，CH2），1.40，（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：387（M+，100），389（32），388（25），390（8），389（3）。 
实施例6：化合物6d的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1k； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2k。具体如下： 
将化合物1k18.4g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2k27.5g，收率87.5%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3k。具体如下： 
取化合物2k27.8g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢 滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.6g,收率77.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6d。具体如下： 
取化合物3k1.34g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物三氯甲氧基甲酸苯酯1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6d。熔点：163‑165℃，收率86.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），7.07（dd，J=8.7，2.4Hz，1H，Ar‑H），6.93（m，1H，Ar‑H），6.55（m，1H，Ar‑H），6.52（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.56（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：387（M+，100），389（32），388（25），390（8），389（3）。 
实施例7：化合物6e的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1g； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2g。具体如下： 
将化合物1g21.0g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2g30.4g，收率89%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3g。具体如下： 
取化合物2g28.1g（0.065mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.4g,收率73.6%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6e。具体如下： 
取化合物3g1.51g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL 三颈瓶；另取化合物5g1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6e。熔点：73‑75℃，收率88.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3427，3060，2926，1756，1590，1488，1458，1180，1090；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），6.90（dd，J=8.8，8.7Hz，1H，Ar‑H），6.56（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），6.41（dd，J=8.7，2.5Hz，1H，Ar‑H），2.95（dt，2H，CH2），2.38（t，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：421（M+，100），423（67），422（25），424（16），425（12），426（3）。 
实施例8：化合物6f的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1c； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2c。具体如下： 
将化合物1c18.4g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2c28.7g，收率91.5%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3c。具体如下： 
取化合物2c27.8g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.8g,收率78.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6f。具体如下： 
取化合物3g1.34g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5g1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6f。熔点：207‑210℃，收率84.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），7.07（dd，J=8.7，2.4Hz，1H，Ar‑H），6.93（m，1H，Ar‑H），6.55（m，1H，Ar‑H），6.52（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），3.44（t， 4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.56（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：387（M+，100），389（32），388（25），390（8），389（3）。 
实施例9：化合物6g的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1e； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2e。具体如下： 
将化合物1e16.8g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2e27.7g，收率93.1%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3e。具体如下： 
取化合物2e26.4g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约13.6g,收率78.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6g。具体如下： 
取化合物3e1.24g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5g1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6g。熔点：181‑183℃，收率84.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3432，3059，2927，1756，1590，1490，1456，1180，1156；1H NMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），7.07（dd，J=8.7，2.4Hz，1H，Ar‑H），6.93（m，1H，Ar‑H），6.55（m，1H，Ar‑H），6.52（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.56（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：367（M+，100），368（25），369（4），390（8），368（1）。 
实施例10：化合物6h的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1e； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2e。具体如下： 
将化合物1e16.8g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2e27.7g，收率93.1%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3e。具体如下： 
取化合物2e26.4g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约13.6g,收率78.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5a。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6h。具体如下： 
取化合物3e1.24g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5a1.35g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6h。熔点：134‑138℃，收率83.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3432，3059，2927，1756，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），7.07（dd，J=8.7，2.4Hz，1H，Ar‑H），6.93（m，1H，Ar‑H），6.55（m，1H，Ar‑H），6.52（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.56（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMSm/z（%）：385（M+，100），386（25），387（4），386（1）。 
实施例11：化合物6i的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1f； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2f。具体如下： 
将化合物1f21.0g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2f29.0g，收率88%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3f。具体如下： 
取化合物2f28.1g（0.065mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。 反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.3g,收率75.3%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5a。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6a。具体如下： 
取化合物3f1.51g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5a1.35g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6i。熔点：80‑84℃，收率84.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3427，3060，2926，1756，1590，1488，1458，1180，1090；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），6.90（dd，J=8.8，8.7Hz，1H，Ar‑H），6.56（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），6.41（dd，J=8.7，2.5Hz，1H，Ar‑H），2.95（dt，2H，CH2），2.38（t，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMSm/z（%）：454（M+，100），456（64），455（25），457（16），458（10），456（4），459（3），458（2），455（1）。 
实施例12：化合物6j的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1i； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2i。具体如下： 
将化合物1i17.9g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2i29.3g，收率95.0%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3i。具体如下： 
取化合物2i27.4g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.6g,收率79.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6a。具体如下： 
取化合物3i1.29g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5g1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三 颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6j。熔点：191‑194℃，收率86.0%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3427，3060，2926，1756，1590，1488，1458，1180，1090；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），6.90（dd，J=8.8，8.7Hz，1H，Ar‑H），6.56（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），6.41（dd，J=8.7，2.5Hz，1H，Ar‑H），2.95（dt，2H，CH2），2.38（t，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：381（M+，100），382（27），384（4）。 
实施例13：化合物6k的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1a； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2a。具体如下： 
将化合物1a15.6g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2a25.8g，收率90%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3a。具体如下： 
取化合物2a25.4g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约12.2g,收率73.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5d。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6k。具体如下： 
取化合物3a1.17g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5d1.42g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6k。熔点：92‑95℃，收率83.0%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：383（M+，100），384（26），385（4）。 
实施例14：化合物6l的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1c； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2c。具体如下： 
将化合物1c18.4g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2c28.7g，收率91.5%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3c。具体如下： 
取化合物2c27.8g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.8g,收率78.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5d。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6l。具体如下： 
取化合物3c1.34g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5d1.42g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以醇重结晶，得6l。熔点：125‑130℃，收率89.2%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：383（M+，100），384（26），385（4）。 
实施例15：化合物6m的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1c； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2c。具体如下： 
将化合物1c18.4g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2c28.7g，收率91.5%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3c。具体如下： 
取化合物2c27.8g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢 滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.8g,收率78.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5b。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6m。具体如下： 
取化合物3c1.34g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5b1.45g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6m。熔点：145‑149℃，收率为88.7%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：421（M+，100），423（67），422（25），424（16），425（12），426（3）。实施例16：化合物6n的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1f； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2f。具体如下： 
将化合物1f21.0g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2f29.0g，收率88%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3f。具体如下： 
取化合物2f28.1g（0.065mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.3g,收率75.3%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5f。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6n。具体如下： 
取化合物3f1.51g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5f1.52g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌 15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6n。熔点：86‑90℃，收率87.6%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3427，3060，2926，1756，1590，1488，1458，1180，1090；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），6.90（dd，J=8.8，8.7Hz，1H，Ar‑H），6.56（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），6.41（dd，J=8.7，2.5Hz，1H，Ar‑H），2.95（dt，2H，CH2），2.38（t，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：471（M+，100），473（68），472（29），474（18），475（13），476（3）。 
实施例17：化合物6o的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1f； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2f。具体如下： 
将化合物1f21.0g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2f29.0g，收率88%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3f。具体如下： 
取化合物2f28.1g（0.065mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.3g,收率75.3%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5e。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6o。具体如下： 
取化合物3f1.51g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5e1.52g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6o。熔点：179‑183℃，收率87.2%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3427，3060，2926，1756，1590，1488，1458，1180，1090；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），6.90（dd，J=8.8，8.7Hz，1H，Ar‑H），6.56（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），6.41（dd，J=8.7，2.5Hz，1H，Ar‑H），2.95（dt，2H，CH2），2.38（t，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：471（M+，100），473（68），472（29），474（18），475（13），476（3）。 
实施例18：化合物6p的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1f； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2f。具体如下： 
将化合物1f21.0g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2f29.0g，收率88%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3f。具体如下： 
取化合物2f28.1g（0.065mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.3g,收率75.3%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5c。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6p。具体如下： 
取化合物3f1.51g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5c1.50g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6p。熔点：174‑178℃，收率84.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3427，3060，2926，1756，1590，1488，1458，1180，1090；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHz，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），7.08‑7.24（m，5H，Ar‑H），6.90（dd，J=8.8，8.7Hz，1H，Ar‑H），6.56（dd，J=8.8，2.5Hz，1H，Ar‑H），6.41（dd，J=8.7，2.5Hz，1H，Ar‑H），2.95（dt，2H，CH2），2.38（t，2H，CH2），1.57（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：465（M+，100），467（68），466（24），468（15），469（13），470（3）。 
实施例19：化合物6q的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1h； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2h。具体如下： 
将化合物1h18.1g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2h29.9g，收率96.2%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3h。具体如下： 
取化合物2h27.5g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.9g,收率80.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5g。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6q。具体如下： 
取化合物3h1.32g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5g1.27g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6q。熔点：130‑132℃，收率84.5%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：352（M+，100），354（25），355（3）。 
实施例20：化合物6r的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1h； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2h。具体如下： 
将化合物1h18.1g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2h29.9g，收率96.2%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3h。具体如下： 
取化合物2h27.5g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.9g,收率80.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5a。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6r。具体如下： 
取化合物3h1.32g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5a1.35g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三 颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6r。熔点：113‑117℃，收率87.4%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）.EIMSm/z（%）：400（M+，100），401（25），402（3）。 
实施例21：化合物6s的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1h； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2h。具体如下： 
将化合物1h18.1g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2h29.9g，收率96.2%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3h。具体如下： 
取化合物2h27.5g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.9g,收率80.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5f。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6s。具体如下： 
取化合物3h1.32g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5f1.50g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6s。熔点：112‑116℃，收率89.2%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：432（M+，100），433（30），434（4）。 
实施例22：化合物6t的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1h； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2h。具体如下： 
将化合物1h18.1g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2h29.9g，收率96.2%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3h。具体如下： 
取化合物2h27.5g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.9g,收率80.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5e。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6t。具体如下： 
取化合物3h1.32g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5e1.50g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6t。熔点：98‑101℃，收率88.4%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：432（M+，100），433（30），434（4）。 
实施例23：化合物6u的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1h； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2h。具体如下： 
将化合物1h18.1g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2h29.9g，收率96.2%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3h。具体如下： 
取化合物2h27.5g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。 反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.9g,收率80.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5d。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6u。具体如下： 
取化合物3h1.32g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5d1.42g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙醇重结晶，得6u。熔点：123‑125℃，收率91.2%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：412（M+，100），413（26），414（4）。 
实施例24：化合物6v的制备 
步骤1：如式II中步骤A所示，依照实例1合成得到化合物1h； 
步骤2:如式II中步骤B所示合成化合物2h。具体如下： 
将化合物1h18.1g（0.079mol），化合物426.7g（0.095mol），碘化钾15.7g（0.095mol），碳酸钾21.8g（0.158mol）以及500mL乙腈加入到1000mL三颈瓶里，机械搅拌回流反应4h后，冷却过滤，母液静置析晶。抽滤，滤饼烘干得2h29.9g，收率96.2%。 
步骤3：如式II中步骤C所示合成化合物3h。具体如下： 
取化合物2h27.5g（0.070mol）溶于500mL无水乙醇中，置于1000mL三颈瓶，缓慢滴加85%水合肼，滴毕加热至回流，溶液有混悬变澄清，反应一段时间后出现絮状沉淀。反应液浓缩，加水溶解，三氯甲烷萃取三次，萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩，得胶状液体约14.9g,收率80.8%。 
步骤4：如式II中步骤D所示方法，依照实例2合成得到化合物5b。 
步骤5：如式II中步骤E所示合成化合物6v。具体如下： 
取化合物3h1.32g（5mmol），溶于50mL二氯甲烷，加入5mL三乙胺，置于150mL三颈瓶；另取化合物5b1.45g（5mmol），溶于15mL二氯甲烷，快速搅拌下缓慢滴加到三颈瓶中，滴加结束后升温到回流，TLC监测反应进程，待完应完全，加入20ml水，搅拌15分钟后，静置分层，有机层10ml水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残渣以乙 醇重结晶，得6v。熔点：134‑136℃，收率87.1%。IRυmax（KBr）/cm‑1：3425，3056，2922，1760，1590，1490，1456，1180，1156；1HNMR（CDCl3，TMS，400MHZ，δppm）：8.00（t，1H，N‑H），6.68‑7.24（m，10H，Ar‑H），3.44（t，4H，CH2），2.60（t，4H，CH2），2.38（t，2H，CH2），2.94（t，2H，CH2），1.62（m，2H，CH2），1.40（m，2H，CH2）；EIMS m/z（%）：416（M+，100），417（25），418（36），419（8），420（1）。 
药理实验 
化合物对人类D3受体的亲和性可通过[3H]螺哌隆结合（spiperone binding）测定（见表4）。 
CHO细胞转染了编码人类D3受体（Hd3）的cDNA。在含有120mM NaCl、5mM KCl和50mM Tris HCl pH7.4的介质中，含有2.5‑5μg膜蛋白的条件下，进行[3H]螺哌隆（0.5‑2nM）结合;室温下温育60分钟。在10μM氟哌啶醇的存在下评估非特异性结合。未转染细胞中没有任何特异性结合。使用LIGAND程式借非线性回归分析测定Ki值。 
表1.中间体苯基哌嗪盐酸盐列表 

compd R1formula M.w. mp,℃ 1a H C10H14N2·HCl198.69 245～249 1b p‑F C10H13N2F·HCl216.68 230～234 1c p‑Cl C10H13N2Cl·HCl233.14 215～218 1d p‑OCH3C11H16N2O·HCl228.72 190～192 1e p‑CH3C11H16N2·HCl212.72 220～223 1f 2,3‑di‑Cl C10H12N2Cl2·HCl266.13 246～248 1g 3,4‑di‑Cl C10H12N2Cl2·HCl266.13 206～208 1h o‑OCH3C11H16N2O·HCl228.72 213～217 1i 2,3‑di‑CH3C12H18N2·HCl226.75 220～223 1j o‑Cl C10H13N2Cl·HCl233.14 219～221 1k m‑Cl C10H13N2Cl·HCl233.14 209～211
表2.中间体三氯甲氧基甲酸芳香酯列表 


表3.目标化合物列表 



表4.目标化合物对人类D3受体亲和力列表 
compd Ki（nM） compd Ki（nM） 6a 243.8 6l 9.5 6b 48.0 6m 441.8 6c 23.6 6n 657.6 6d 68.9 6o 36.2 6e 371.2 6p 774.4 6f 142.5 6q 52.1 6g 45.3 6r 321.0 6h 228.7 6s 25.5 6i 56.0 6t 830.9 6j 668.1 6u 1024.7 6k 1132.0 6v 117.6