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1、(10)申请公布号 CN 103073545 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073545 A *CN103073545A* (21)申请号 201310022687.4 (22)申请日 2013.01.21 C07D 471/04(2006.01) (71)申请人 清华大学 地址 100084 北京市 100084-82 信箱 (72)发明人 陈超 娄振邦 (74)专利代理机构 北京众合诚成知识产权代理 有限公司 11246 代理人 黄家俊 (54) 发明名称 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯 酚基 )- 咔啉的合成方法 (57) 摘要 。
2、本发明公开了一种 N-(2- 苯酚基 )- 咔 啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉的合成方 法， 属于化学药品合成技术领域。所述的方法 如下 ： 依次加入如式所示的 - 咔啉氮氧化 物和如式所示的二芳基高价碘盐， 在惰性气 体保护下加入溶剂， 待加热至反应完毕后分离 提纯得到如式所示的 N-(2- 苯酚基 )- 咔 啉或式所示的 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔 啉。式 式 式 式本发明提供的方法原料简单易得、 合成过程 简便易操作、 合成产率高、 产品易于纯化。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权。
3、局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103073545 A CN 103073545 A *CN103073545A* 1/1 页 2 1. 一种 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉的合成方法， 其特 征在于， 包括如下步骤 ： 依次加入如式所示的 - 咔啉氮氧化物和如式所示的二芳基 高价碘盐， 在惰性气体保护下加入溶剂， 待加热至反应完毕后分离提纯得到如式所示的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉或式所示的 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉 ； 式 式 式 式 其中， 式所示的二芳基高价碘盐。
4、中， Y 为 H 或 Br ； X 为氟、 氯、 溴、 碘原子， 四氟硼酸基团， 三 氟甲磺酸基团， 六氟磷酸基团， 对甲苯磺酸基团， 苯磺酸基团和甲磺酸基团中的任意一种 ； 反应温度为 80-160 ； 反应时间为 6-72 h ； 各种原料的摩尔比如下 ： - 咔啉氮氧化物 ： 二芳基高价碘盐 =1 :（0.5-3.0） 。 2. 根据权利要求 1 所述的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉 的合成方法， 其特征在于， 所述的惰性气体为氮气或氩气。 3. 根据权利要求 1 所述的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )。
5、- 咔啉 的合成方法， 其特征在于， 反应时间为 12 h、 24h、 36h、 48h 或 72h。 4. 根据权利要求 1 所述的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉 的合成方法， 其特征在于， 原料的摩尔比为 ： - 咔啉氮氧化物 ： 二芳基高价碘盐 =1:1。 5. 根据权利要求 1 所述的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉 的合成方法， 其特征在于， 所述的溶剂选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 二氧 六环、 苯、 甲苯、 三氟甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯、 乙醚、 甲基特丁基醚、 正己。
6、烷、 环己烷和石油醚中 的任意一种。 6. 根据权利要求 5 所述的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉 的合成方法， 其特征在于， 所述的溶剂在使用前经过无水无氧处理 ； 即在高纯氮气下向配有 回流冷凝管和通气活塞的三口圆底烧瓶中加入溶剂、 金属钠或者氢化钙， 加热回流 4-5 小 时后蒸馏， 然后在氮气下保存 ； 或将溶剂加入活化后的分子筛进行简单的处理。 7. 根据权利要求 1 所述的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉 的合成方法， 其特征在于， 反应终止后， 经过洗涤、 后浓缩和柱层析纯化过程得到产品。
7、 ； 后浓 缩采用常压蒸馏、 减压蒸馏或旋转蒸发将溶剂蒸干 ； 柱层析以 200-300 目硅胶为分离树脂 ； 洗脱剂选择石油醚、 二氯甲烷、 甲醇、 乙酸乙酯中的一种或多种的混合物。 权 利 要 求 书 CN 103073545 A 2 1/3 页 3 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔 啉的合成方法 技术领域 0001 本发明属于化学药品合成技术领域， 特别涉及 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉的合成方法。 背景技术 0002 N-(2- 苯酚基 )- - 咔啉 （Reticulatol）和 N-(5- 溴。
8、 -2- 苯酚基 )- - 咔啉 (14-Bromoreticulatol) 是从天然产物中分离得到的一类重要的 - 咔啉化合物。- 咔 啉化合物是一类重要的二氮杂三环化合物， 广泛存在于天然产物和药物分子当中。这类化 合物具有广谱的药理活性， 如抗肿瘤、 抗菌、 抗寄生虫、 抗病毒等。- 咔啉类化合物作为药 物化学中的重要中间体， 它的合成对于制药工作的发展有着非常重要的意义。 0003 N-(2- 苯酚基 )- - 咔啉 （Reticulatol）和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- - 咔啉 (14-Bromoreticulatol) （如式所示， 阴离子为氯离子） 目前已成功地从海。
9、洋天然产物中 分离得到， 经检测具有非常好的抗癌、 抗肿瘤、 杀虫等诸多药物活性。目前 Reticulatol 和 14-Bromoreticulatol 仅仅能从天然产物中得到几毫克的样品， 其合成方法迄今仍未见报 道。 0004 0005 式 0006 其中， Reticulatol， Y=H ； 14-Bromoreticulatol， Y=Br。 发明内容 0007 为解决上述问题， 本发明提出了一种 N-(2- 苯酚基 ) 和 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 ) 咔 啉的合成方法。 0008 一种 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉 （Reticulatol） 和 N-(5- 溴 -2-。
10、 苯酚基 )- 咔啉 (14-Bromoreticulatol) 的合成方法， 包括如下步骤 ： 0009 依次加入如式所示的 - 咔啉氮氧化物和如式所示的二芳基高价碘盐， 在惰 性气体 （如氮气或氩气） 保护下加入溶剂， 待加热至反应完毕后分离提纯得到如式所示 的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉 （Reticulatol） 或式所示的 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉 （14-Bromoreticulatol)。 0010 说 明 书 CN 103073545 A 3 2/3 页 4 0011 式 式 0012 0013 式 式 0014 其中， 0015 式所示的二芳基高价碘盐中。
11、， Y 为 H 或 Br ； X 为氟、 氯、 溴、 碘原子， 四氟硼酸基 团， 三氟甲磺酸基团， 六氟磷酸基团， 对甲苯磺酸基团， 苯磺酸基团和甲磺酸基团中的任意 一种 ； 0016 反应温度为 80-160 ； 反应时间为 6-72 h ； 优选为 12 h， 24h， 36h， 48h 或 72h ； 0017 各种原料的摩尔比如下 ： 0018 - 咔啉氮氧化物 ： 二芳基高价碘盐 =1 :（0.5-3.0） ； 优选为 1:1 ； 0019 所述的溶剂选自二氯甲烷、 二氯乙烷、 三氯甲烷、 四氢呋喃、 二氧六环、 苯、 甲苯、 三 氟甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯、 乙醚、 甲基特丁基醚、。
12、 正己烷、 环己烷和石油醚中的任意一种 ； 0020 所述的溶剂在使用前经过无水无氧处理 ； 无水无氧处理过程是采用无水无氧溶剂 的一般方法， 即在高纯氮气下向配有回流冷凝管和通气活塞的三口圆底烧瓶中加入商品溶 剂、 金属钠或者氢化钙， 加热回流 4-5 小时后蒸馏， 然后在氮气下保存 ； 也可将商品溶剂加 入活化后的分子筛进行简单的处理， 即可使用 ； 0021 反应终止后， 一般还需经过洗涤、 后浓缩和柱层析等纯化过程得到产品 ； 浓缩采用 常压蒸馏、 减压蒸馏或者旋转蒸发方法等将溶剂蒸干 ； 柱层析以 200-300 目硅胶为分离树 脂 ； 洗脱剂选择石油醚、 二氯甲烷、 甲醇、 乙酸乙。
13、酯中的一种或多种的混合物。 0022 本发明的有益效果为 ： 0023 本发明所提供的天然产物 N-2- 苯酚基咔啉和 N-2-(5- 溴苯酚基 ) 咔啉的合成方 法科学合理， 具有原料简单易得、 合成过程简便易操作、 合成产率高、 产品易于纯化等特点。 附图说明 0024 图 1 为实施例 1 制备的 N-(2- 苯酚基 )- 咔啉的 1H NMR 图谱 ； 0025 图 2 为实施例 2 制备的 N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉的 1H NMR 图谱。 具体实施方式 0026 下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细的说明 ： 0027 下述实施例中所述实验方法， 如无特殊。
14、说明， 均为常规方法 ； 所述试剂和材料， 如 无特殊说明， 均可从商业途径获得。 说 明 书 CN 103073545 A 4 3/3 页 5 0028 下述实施例中所用的溶剂使用前均经过干燥除水处理。 0029 实施例 1 ： N-(2- 苯酚基 )- - 咔啉的制备 0030 向25 mL的封管中， 加入-咔啉氮氧化物 （1.0 mmol, 184 mg） 、 二苯基高价碘盐 （1.0 mmol） ， 抽换氮气三次后， 加入1,2-二氯乙烷 （3 mL） 。 体系在室温下搅拌15-30分钟， 使体系混合均匀， 将封管移入油浴中 120反应 2 天。反应结束后， 体系冷却至室温。体系 液浓。
15、缩旋干得到粗产品。粗产物用二氯甲烷 ： 石油醚 ： 甲醇 = 5 : 3 : 1 做洗脱剂进行柱 层析分离 （200 300 目硅胶） ， 得到纯度大于 99% 的黄色固体产品 N-(2- 苯酚基 )- - 咔 啉， 分离产率 82%。 0031 N-(2- 苯酚基 )- - 咔啉 （Reticulatol） 的结构鉴定 ： 0032 核磁共振数据 : 0033 1H NMR (400 MHz, METHANOL-D4) 9.09 (s, 1H), 8.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.。
16、1 Hz, 1H), 7.75 7.67 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 21.8, 11.5, 4.4 Hz, 2H), 7.11 7.03 (m, 1H), 6.96 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H). 0034 13C NMR (101 MHz, METHANOL-D4) 152.80, 144.89, 135.01, 133.86, 133.29, 132.43, 132.01, 131.86, 130.50, 126.28, 123.0。
17、4, 121.89, 119.42, 118.79, 117.97, 116.80, 112.61. 0035 ESI 数据 : M += 261 0036 分析结果与文献报道一致， 表明获得的目标产物正确。 0037 实施例 2 ： N-(5- 溴 -2- 苯酚基 )- 咔啉的制备 0038 向25 mL的封管中， 加入-咔啉氮氧化物 （1.0 mmol, 184 mg） 、 二 （对溴苯基） 高 价碘盐 （1.0 mmol） ， 抽换氮气三次后， 加入1,2-二氯乙烷 （3 mL） 。 体系在室温下搅拌15-30 分钟， 使体系混合均匀， 将封管移入油浴中 120反应 2 天。反应结束后，。
18、 体系冷却至室温。 体系液浓缩旋干得到粗产品。粗产物用二氯甲烷 ： 石油醚 ： 甲醇 = 5 : 3 : 1 做洗脱剂进 行柱层析分离 （200 300 目硅胶） ， 得到纯度大于 99% 的黄色固体产品 N-2-(5- 溴苯酚基 ) 咔啉， 分离产率 80%。 0039 核磁共振数据 : 0040 1H NMR (301 MHz, METHANOL-D4) 9.10 (s, 1H), 8.48 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.74 7.67 (m, 1H), 7.59 (dd。
19、, J = 10.2, 5.4 Hz, 2H), 7.40 (ddd, J = 19.3, 11.4, 4.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H). 0041 13C NMR (76 MHz, METHANOL-D4) 155.80, 144.84, 134.96, 134.55, 133.63, 133.28, 133.07, 132.34, 130.51, 128.50, 122.96, 121.81, 121.32, 119.37, 116.74, 112.61, 106.29. 0042 ESI 数据 ： M+ = 340 0043 分析结果与文献报道一致， 表明获得的目标产物正确。 说 明 书 CN 103073545 A 5 1/2 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103073545 A 6 2/2 页 7 图 2 说 明 书 附 图 CN 103073545 A 7 。