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1、(10)申请公布号 CN 103086957 A (43)申请公布日 2013.05.08 CN 103086957 A *CN103086957A* (21)申请号 201310054912.2 (22)申请日 2013.02.21 C07D 213/30(2006.01) (71)申请人 山东省医药工业研究所 地址 250101 山东省济南市高新区新泺大街 989 号 (72)发明人 林振广 刘宜辉 曹冲 (54) 发明名称 一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法 (57) 摘要 本发明涉及一种制备高纯度匹可硫酸钠的方 法， 其特征在于， 以比沙可啶为起始原料， 通过水 解反应、 硫酸酯化反应制备。
2、匹可硫酸钠。 本发明的 工艺流程简单， 操作简单方便， 适合工业化生产。 制备得到的匹可硫酸钠纯度高， 符合欧洲、 美国药 典所要求的质量标准。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书4页 附图2页 (10)申请公布号 CN 103086957 A CN 103086957 A *CN103086957A* 1/1 页 2 1. 一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法， 其特征在于以比沙可啶为起始原料， 比沙可啶 加入到溶剂中， 碱性条件下水解， 再加入酸酸化， 得到产物 4,4- 二。
3、羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷 和氯磺酸进行硫酸酯化反应， 制备得到高纯度匹可硫酸钠。 2. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于比沙可啶水解反应的溶剂为水。 3. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于所述的碱性条件是氢氧化钠、 氢氧化 钾。 4. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于水解温度为 20100。 5. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于水解温度为 5080。 6. 根据权利要求 1 所述的制备方法， 其特征在于所述的酸为盐酸、 硫酸。 权 利 要 求 书 CN 103086957 A 2 1/4 页 3 一种制备高纯度匹可硫酸钠的方法 技。
4、术领域 0001 本发明涉及一种匹可硫酸钠的制备方法。 具体是涉及高纯度匹可硫酸钠的制备方 法。 背景技术 0002 便秘(constipation)是指大便次数减少， 一般每周少于3次， 伴随排便困难、 粪便 干结。便秘是临床上常见的症状， 多长期持续存在， 症状扰人， 影响生活质量， 病因多样， 以 肠道疾病最为常见。便秘不但降低患者的生活质量， 还与结肠癌、 乳腺疾病、 早老性痴呆等 疾病的发生密切相关， 严重者可引起心脑血管意外， 因此早期预防和合理治疗可减轻便秘 带来的严重后果。 0003 匹可硫酸钠 （化学名称为 ： 4,4-( 吡啶 -2- 基亚甲基 ) 双苯基双硫酸酯钠） ， 。
5、也叫 匹克硫酸钠， 是临床上常用的缓泻剂， 上市国家包括意大利、 德国、 日本、 澳大利亚等多个国 家。匹可硫酸钠首先是由意大利 De Angeli 公司开发， 最后由日本帝人制药公司引进开发， 并于1980年5月以Laxoberon的商品名获得上市许可。 匹可硫酸钠是具有独特作用方式的 特殊缓泻剂， 作用机理是其三芳基甲烷基团在结肠内被细菌裂解后生成二酚， 刺激大肠粘 膜， 引发结肠蠕动亢进， 减少水分吸收， 在经历个体敏感度和药物剂量相关的潜伏期之后， 匹可硫酸钠可使肠内容物排空。 匹可硫酸钠导泻作用温和， 适用于各种便秘症、 术后辅助排 便、 造影剂给药后促进排便、 手术前肠管内容物排除。
6、、 大肠检查(内视镜)前处置， 肠管内容 物排除等。 0004 瑞士专利 1152199 披露了匹可硫酸钠的制备方法。4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷和氯磺酸在吡啶溶剂中进行硫酸酯化反应， 然后将反应液倒入水中， 中和、 洗涤， 真空 蒸干水后得到的固体用无水乙醇提取 , 蒸干乙醇后直接得到匹可硫酸钠含水物。 0005 专利 CH515902， ES543613， DE1904322 和专利 US3528986 也是用相同的方法制备 了无水匹可硫酸钠。 0006 在期刊 Helvetica Chimica Acta（1968 年 51 卷第 5 期 11641168 页） 中提及了 。
7、4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷的制备是通过苯酚或 2- 氯 （溴） 苯酚或 2， 6- 二氯 （溴） 苯 酚为原料， 通过和 2- 吡啶甲醛进行缩合反应， 得到的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还 原得到 4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷。文中提及到以苯酚或 2- 氯 （溴） 苯酚和 2- 吡啶 甲醛缩合后均无可避免地形成副产物， 该副产物与产物属于同分异构体， 很难从产物中除 去， 因而制备得到的 4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷纯度不高 , 影响到最后产物匹可硫酸 钠的纯度。 0007 该期刊中的工艺过程用下面的化学反应式表示 ： 1、 以苯酚为原料 说 明 。
8、书 CN 103086957 A 3 2/4 页 4 2、 以 2- 氯苯酚为原料 专利 US3558643 也是以 2- 氯苯酚为起始原料， 和 2- 吡啶甲醛进行缩合反应后 , 得到 的产物在氢氧化钠溶液中用镍铝合金还原得到 4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷。正如该 专利中所述， 2- 氯苯酚和 2- 吡啶甲醛进行缩合反应步骤得到 69% 的同分异构体副产物 3， 3- 二氯 2,4-( 吡啶 -2- 基亚甲基 ) 双苯酚， 很难从产物中分离。具体的工艺过程用如下 化学反应方程式表示 ： 专利US3558643中还提到了用2， 6-二氯苯酚和2-吡啶甲醛反应后， 制备得到3， 3。
9、， 5， 5- 四氯 -4,4-( 吡啶 -2- 基亚甲基 ) 双苯酚， 和氯磺酸进行硫酸酯化后， 再利用镍铝合金 进行脱氯还原制备匹可硫酸钠。但是和氯磺酸进行硫酸酯化时， 羟基两个邻位上都存在氯 原子， 由于空间位阻效应的影响， 反应温度相对比较高， 达到 7580， 并且收率较低， 只有 40% 左右的收率。同时 2， 6- 二氯苯酚和 2- 吡啶甲醛反应过程中使用大量浓硫酸作为反应 催化剂和溶剂， 反应完成后形成极为粘稠的反应物， 后处理非常困难。 具体反应工艺过程用 如下化学反应式表示 ： 说 明 书 CN 103086957 A 4 3/4 页 5 发明内容 0008 本发明目的是提。
10、供一种简单的制备高纯度匹可硫酸钠方法。 所得到的匹可硫酸钠 质量符合欧洲、 美国药典所要求的质量标准。 0009 本发明是通过下面的技术方案实现 ： 1、 将比沙可啶加入到水中， 碱性条件下加热水解。碱性条件优选氢氧化钠、 氢氧化钾。 比沙可啶水解反应的反应温度是 20100， 优选 5080。 0010 2、 水解溶液冷却后， 加入酸中和至 pH25， 析出固体 4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷。所述的酸为盐酸、 硫酸。 0011 3、 过滤， 水洗固体， 得到的 4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷真空干燥。 0012 4、 干燥的 4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲。
11、烷参考美国专利 US3528986 方法制备得 到产品匹可硫酸钠。 0013 上述工艺过程可以用以下的化学反应式表示 ： 本发明具有的优点如下 ： （1） 本发明工艺过程中比沙可啶的水解反应， 反应机理简单单一， 反应彻底， 不会通过 其他副反应引入杂质， 能够制备出高纯度的 4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷。因此采用比 沙可啶作为制备匹可硫酸钠的起始原料， 相对于采用苯酚或是 2- 卤素苯酚为起始原料， 避 免了 2- 吡啶甲醛在苯酚 （或 2- 卤素苯酚） 上羟基基团的邻位进行缩合， 形成难以分离的副 产物。 0014 （2） 本发明工艺过程在水解反应过程中， 使用纯水作为反应溶。
12、剂， 不会造成环境污 染 , 属于环境友好型的绿色反应， 反应简单， 后处理非常容易， 操作简单， 适合工业化生产。 而采用 2， 6- 二氯吡啶作为原料和 2- 吡啶甲醛在大量硫酸中反应， 反应条件苛刻， 同时， 反 应液极为黏稠， 不利于反应， 中和困难， 后处理麻烦。 0015 （3） 通过本发明制备的最终产物匹可硫酸钠纯度极高。由于本发明的工艺过程中 不引入难处理的同分异构体副产物 2-（吡啶 -2- 基） （4- 羟基苯） 亚甲基 苯酚， 因此在 制备最终产物时也不会形成由副产物和氯磺酸反应、 碱化后形成的杂质2,4-(吡啶-2-基 亚甲基 ) 双苯基双硫酸酯钠盐， 产品经过简单的处。
13、理即可符合欧洲、 美国药典所要求的质 量标准。经过高效液相色谱检测， 依照本发明采用比沙可啶为起始原料备得到的匹可硫酸 钠 , 在保留时间 12 分钟左右 , 没有 2,4-( 吡啶 -2- 基亚甲基 ) 双苯基双硫酸酯钠盐的杂 质峰出现。 附图说明 0016 图 1 为依照本发明制备得到的高纯度匹可硫酸钠 HPLC 图。 0017 图 2 为以 2- 氯苯酚为起始原料制备得到的匹可硫酸钠 HPLC 图。 具体实施方式 说 明 书 CN 103086957 A 5 4/4 页 6 0018 实施例 1 将 81g 比沙可啶加入 300ml 水中成混悬溶液， 再加入由 380ml 水和 39g 。
14、氢氧化钠配制 成碱溶液， 此混合物加热到 50时比沙可啶即可全部溶解， 维持 50搅拌反应 40 分钟后， 冷却至室温， 加入 10% 稀盐酸 300ml， 析出固体。过滤， 水洗， 固体 80减压恒温干燥， 得到 58.8g4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷。 0019 实施例 2 将 81g 比沙可啶加入 300ml 水中成混悬溶液， 再加入由 380ml 水和 39g 氢氧化钠配制 成碱溶液， 将此混合物加热到70并维持此温度搅拌反应30分钟后， 冷却至室温， 加入10% 稀盐酸 300ml， 析出固体。过滤， 水洗， 固体 80减压恒温干燥， 得到 57.6g4,4- 二羟苯 。
15、基 -（2- 吡啶） 甲烷。 0020 实施例 3 将 81g 比沙可啶加入 300ml 水中成混悬溶液， 再加入由 380ml 水和 54.7g 氢氧化钾配 制成碱溶液， 将此混合物加热到50时比沙可啶即可全部溶解， 维持50搅拌反应40分钟 后， 冷却至室温， 加入 25% 稀硫酸 220ml， 析出固体。过滤， 水洗， 固体 80减压恒温干燥， 得 到 58.2g4,4- 二羟苯基 -（2- 吡啶） 甲烷。 0021 实施例 4 将 102g 氯磺酸滴加到含 100g 4,4- 二羟基二苯基 （2- 吡啶基） 甲烷的 750ml 吡啶溶 液中， 维持温度在 05间。滴加完成后， 在室温搅拌反应 7 小时。将反应物倒入到 3L 冰 水中， 用 30% 的氢氧化钠使其呈碱性， 该溶液用二氯甲烷洗涤除去大部分吡啶， 用活性炭脱 色后过滤， 用的盐酸调节 pH8， 剩余溶液真空 4045减压浓缩。得到的固体沸腾的无水乙 醇提取除去无机盐， 乙醇溶液冷却析晶， 过滤， 固体 40真空干燥得到白色固体 4,4-( 吡 啶 -2- 基亚甲基 ) 双苯基双硫酸酯钠 （匹可硫酸钠） 。 说 明 书 CN 103086957 A 6 1/2 页 7 图 1 说 明 书 附 图 CN 103086957 A 7 2/2 页 8 图 2 说 明 书 附 图 CN 103086957 A 8 。