作为 Kv1.3 钾通道阻断剂的螺氮杂环庚烷 - 噁唑烷酮 技术领域 本发明涉及药物和有机化学领域。 本发明的实施方案涉及并且提供了作为电压门 控性 Kv1.3 钾通道阻断剂的螺氮杂环庚烷 - 噁唑烷酮 (1- 氧杂 -3， 8- 二氮杂螺 [4.6] 十一 烷 -2- 酮 )， 以及中间体、 制剂和方法。
背景技术 WO 00/25786(Merck&Co. ， 2000) 、 Schmalhofer 等 人 (Biochemistry ， 41 ， 7781-7794 ， 2002) 、 Baell(Expert Opin.Ther.Patents ， 15(9) ， 1209-1220 ， 2005) 和 Harvey(J.Med.Chem.， 49(4)， 1433-1441， 2006) 均公开了基于苯甲酰氨基亚甲基 - 环己基 骨架 (s caffo ld) 的电压门控性 Kv1.3 钾通道阻断剂。
公开内容
据发现， 取代的螺氮杂环庚烷 - 噁唑烷酮 (1- 氧杂 -3， 8- 二氮杂螺 [4.6] 十一 烷 -2- 酮 ) 是新颖的电压门控性 Kv1.3 钾通道阻断剂。本发明涉及式 (1) 的化合物， 或互 变异构体、 立体异构体或前述任一种的药理学上可接受的盐，
其中 ：
-R1 和 R2 独立地为氢、 氘、 氟、 CF3 或烷基 (C1-3)， 所述烷基 (C1-3) 未被取代或被一个 或多个氟原子取代，
-n 为 0( 零 )、 1 或 2，
-R3 选自卤素、 烷基 (C1-3)、 CF3、 CN、 NH2、 NHAc、 OH、 OCH3 或 OCF3，
-m 为 0( 零 )、 1、 2 或 3，
-R4 选自卤素、 烷基 (C1-3)、 CF3、 CN、 NH2、 NHAc、 OH、 OCH3 或 OCF3， 或 (R4)m 与其所连接 的苯环一起形成萘基。
在一些实施方案中， 本发明还涉及式 (1) 的化合物， 或互变异构体、 立体异构体或 前述任一种的药理学上可接受的盐， 其中 R1 和 R2 独立地为氢或甲基， n 为 0( 零 ) 或 1， R3 为 卤素， m 为 1 或 2， 且 R4 选自卤素、 CF3、 CN、 OCH3 或 OCF3， 或 (R4)m 与其所连接的苯环一起形成 萘基。
其它实施方案提供一种或多种式 (1) 的化合物或互变异构体、 立体异构体或前述 任一种的药理学上可接受的盐， 其中 R1 和 R2 独立地为氢、 氘、 氟、 CF3 或烷基 (C1-3)， 所述烷基 (C1-3) 未被取代或被一个或多个氟原子取代 ； n 为 0( 零 )、 1或2； R3 选自卤素、 烷基 (C1-3)、 CF3、 CN、 NH2、 NHAc、 OH、 OCH3 或 OCF3 ； m 为 0( 零 )、 1、 2或3； R4 选自卤素、 烷基 (C1-3)、 CF3、 CN、 NH2、 NHAc、 OH、 OCH3 或 OCF3， 或 (R4)m 与其所连接的苯环一起形成萘基。
在一些实施方案中， 本发明还涉及式 (1) 的化合物， 或互变异构体、 立体异构体或 前述任一种的药理学上可接受的盐， 其中 R1 和 R2 独立地为氢或甲基， n 为 0( 零 ) 或 1， R3 为 卤素， m 为 1 或 2， 且 R4 选自卤素、 CF3、 CN、 OCH3 或 OCF3， 或 (R4)m 与其所连接的苯环一起形成 萘基。
其它实施方案提供式 (1) 的化合物或互变异构体、 立体异构体或前述任一种的药 理学上可接受的盐， 所述化合物选自 ：
(5S)-8-[3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯甲酰基 ]-3-[(1S)-1- 苯基乙基 ]-1- 氧杂 -3， 8- 二氮杂螺 [4.6]- 十一烷 -2- 酮，
(5R)-8-[3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯甲酰基 ]-3-[(1S)-1- 苯基乙基 ]-1- 氧杂 -3， 8- 二氮杂螺 [4.6]- 十一烷 -2- 酮， (5R)-8-[3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯甲酰基 ]-3-[(1R)-1- 苯基乙基 ]-1- 氧杂 -3， 8- 二氧杂螺 [4.6]- 十一烷 -2- 酮，
(5S)-8-[3， 5- 双 ( 三氟甲基 ) 苯甲酰基 ]-3-[(1R)-1- 苯基乙基 ]-1- 氧杂 -3， 8- 二氮杂螺 [4.6]- 十一烷 -2- 酮，
(5S)-8-[3- 氰 基 苯 甲 酰 基 ]-3-[(1S)-1- 苯 基 乙 基 ]-1- 氧 杂 -3， 8- 二 氮 杂 螺 [4.6] 十一烷 -2- 酮，
(5R)-8-[3- 氰 基 苯 甲 酰 基 ]-3-[(1S)-1- 苯 基 乙 基 ]-1- 氧 杂 -3， 8- 二 氮 杂 螺 [4.6] 十一烷 -2- 酮，
(5R)-8-[3- 氰 基 苯 甲 酰 基 ]-3-[(1R)-1- 苯 基 乙 基 ]-1- 氧 杂 -3， 8- 二 氮 杂 螺 [4.6] 十一烷 -2- 酮，
(5S)-8-[3- 氰 基 苯 甲 酰 基 ]-3-[(1R)-1- 苯 基 乙 基 ]-1- 氧 杂 -3， 8- 二 氮 杂 螺 [4.6] 十一烷 -2- 酮。
其它实施方案提供一种或多种式 (1) 的化合物或其药理学上可接受的盐， 所述化 合物为光学活性的对映异构体或非对映异构体。
在一些实施方案中， 本发明还涉及式 (1) 的化合物或其药理学上可接受的盐， 其 中与噁唑烷酮环中的氮原子相连的碳原子为 (R) 或 (S) 对映异构体。
在一些实施方案中， 本发明还涉及式 (1) 的化合物或其药理学上可接受的盐， 其 中中心的季螺 - 碳原子为 (R) 或 (S) 对映异构体。
本发明的其它实施方案涉及式 (v)、 (vi) 或 (vii) 的化合物
其中 R1、 R2、 n 和 R3 具有上述含义， 这样的化合物可以用于合成式 (1) 的化合物。 其它实施方案提供下述化合物 ：
另一个实施方案提供制备式 (1) 的化合物的方法， 所述方法包括如下步骤 ： (i) 用保护基保护六氢 (1H)- 氮杂环庚三烯 -4- 酮 1， 得到式 2 的酮 ：
(ii) 将式 2 的酮环氧化为式 3 的螺 - 环氧化物 ：
(iii) 用式 RNH2 的胺 4 氨解式 3 的螺 - 环氧化物， 得到式 5 的氨基醇， 其中 R 代表 如下部分 ：其中 R1 和 R2 独立地为氢、 氘、 氟、 CF3 或烷基 (C1-3)， 所述烷基 (C1-3) 未被取代或被 一个或多个氟原子取代 ； n 为 0( 零 )、 1或2； R3 选自卤素、 烷基 (C1-3)、 CF3、 CN、 NH2、 NHAc、 OH、 OCH3 或 OCF3 ； m 为 0( 零 )、 1、 2 或 3，
(iv) 在羰基化试剂存在下， 经 DMAP 催化使氨基醇 5 闭环形成螺 - 噁唑烷酮衍生物6
(v) 将式 6 的螺 - 噁唑烷酮脱保护， 得到式 7 的化合物。
具体实施方案所提供的上述方法为， 其中所述保护基选自苄氧基羰基 (Cbz) 或叔 丁氧基羰基 (t-Boc)。
其它实施方案提供包含式 (1) 的化合物或其药理学上可接受的盐的药物。
进一步的实施方案提供用于治疗糖尿病、 银屑病、 肥胖症、 移植排斥和炎症性神经 病， 包括 T- 细胞介导的自身免疫疾病， 例如类风湿性关节炎和多发性硬化的式 (1) 的化合 物。
在一些实施方案中， 本发明还涉及组合物， 所述组合物包含至少一种药学上可接 受的载体或至少一种药学上可接受的辅助物质， 或其两种或更多种的组合 ； 和药理学活性 量的至少一种式 (1) 的化合物或其药理学上可接受的盐。
进一步的实施方案提供式 (1) 的化合物用于制备药物组合物的用途， 所述组合物 用于治疗糖尿病、 银屑病、 肥胖症、 移植排斥和炎症性神经病， 包括 T- 细胞介导的自身免疫 疾病， 例如类风湿性关节炎和多发性硬化。
本发明的其它实施方案包括 ：
用于治疗糖尿病、 银屑病、 肥胖症、 移植排斥和炎症性神经病， 包括 T- 细胞介导的 自身免疫疾病， 例如类风湿性关节炎和多发性硬化的方法， 所述方法包括向需要这种治疗 的病人给予式 (1) 的化合物 ；
阻断 Kv1.3 钾通道的方法， 所述方法包括向需要阻断 Kv1.3 钾通道的受治疗者给
予药学上有效量的式 (1) 的化合物。
本发明进一步涉及联合治疗法， 其包括将式 (1) 的化合物， 或包含式 (1) 的化合物 的药物组合物或制剂与另外的一种或多种治疗剂同时或依次给药， 或作为与另外的一种或 多种治疗剂的联合制剂给药， 从而用于治疗一种或多种上面所列的病症。可以在给予本发 明的化合物之前、 同时或之后给予所述另外的一种或多种治疗剂。
本发明还提供用于治疗糖尿病、 银屑病、 肥胖症、 移植排斥和炎症性神经病， 包括 T- 细胞介导的自身免疫疾病， 例如类风湿性关节炎和多发性硬化的化合物、 药物组合物、 试 剂盒和方法， 所述方法包括向需要这种治疗的病人给予式 (1) 的化合物。
本发明化合物具有 Kv1.3 钾通道阻断活性。本发明化合物的抑制活性可以例如使 用本文中描述的或现有技术中已知的一个或多个试验而容易地证实。
本发明还提供制备本发明化合物的方法和用于那些方法中的中间体。
如果希望， 可以借助任何适当的分离或纯化方法， 例如过滤、 萃取、 结晶、 柱色谱、 薄层色谱、 厚层色谱、 制备性低或高 - 压液相色谱， 或这些方法的组合来实现本文中描述的 化合物和中间体的分离和纯化。适当的离析和分离方法的具体示例可以来自制备和实施 例。但是， 当然还可以使用其它等价的离析或分离方法。 本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心， 并因此可以为外消旋物和外消 旋混合物、 单个的对映异构体、 非对映异构体混合物和单个的非对映异构体。 本发明的所有 化合物在其季螺 - 碳原子上都含有至少一个手性中心。绝对手性未知时的手性被称作 “构 型 1” ， 另一个对映异构体被称作 “构型 2” 。 “构型 1” 和 “构型 2” 可能分别与 (R) 或 (S) 指 定相关联， 或者相反地分别与 (S) 或 (R) 指定相关联。
取决于各种取代基的性质， 分子可以具有额外的不对称中心。每个这种不对称中 心将独立地产生两个光学异构体。 无论是在混合物中， 还是为纯的或部分纯化的化合物， 所 有可能的光学异构体、 对映异构体和非对映异构体都属于本发明的范围。本发明包括这些 化合物的所有这些异构形式。式 (1) 显示了一类化合物的结构， 其没有显示优选的立体化 学构型。如所属领域已知的， 可以通过其中公开的方法的适当变型实现这些光学异构体的 单独合成， 或其色谱分离。对结晶产品或结晶中间体 ( 如果必要， 用含有不对称中心且绝对 构型已知的试剂对其进行衍生化 ) 进行 X- 射线结晶法可以确定其绝对立体化学构型。可 以通过所属领域公知的方法将所述化合物的外消旋混合物分离为单独的对映异构体， 例如 将化合物的外消旋混合物偶合为对映异构纯的化合物以形成非对映异构体混合物， 之后用 标准方法， 例如分步结晶法或色谱法分离单个的非对映异构体。还可以借助所属领域公知 的采用手性固定相的色谱法直接分离所述化合物的外消旋混合物。可选地， 通过所属领域 公知的方法， 使用光学纯的原料或已知构型的试剂通过立体选择性合成可以获得化合物的 任何对映异构体。
式 (1) 的化合物的顺式和反式异构体或其药学上可接受的盐也属于本发明， 这也 适用于式 (1) 的化合物的互变异构体。
所述化合物的一些结晶形式可以作为多晶形物存在， 这些也意图包括在本发明 中。PET 或 SPECT 能够检测出来的同位素 - 标记的式 (1) 的化合物也落在本发明的范围内。 这也适用于以 [13C]-、 [14C]-、 [3H]-、 [18F]-、 [125I]- 或其它同位素富集原子标记的、 适用于 受体结合或代谢研究的式 (1) 的化合物。
本发明的化合物还可以在神经功能、 功能障碍和疾病的生物化学研究中用作试剂 或标准物。
定义
用于描述本发明的化合物的一般术语具有其通用含义。 本文中所用的术语烷基指 单价饱和的支链或直链的烃链。 除非另外说明， 否则这种链可以含有 1 至 18 个碳原子。 这样 的烷基的代表是甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新 戊基、 己基、 异己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基、 十三烷基、 十四烷基、 十五 烷基、 十六烷基、 十七烷基、 十八烷基等。当限定为 “低级” 时， 所述烷基含有 1 至 6 个碳原 子。同样的碳含义适用于母体术语 “烷烃” ， 并适用于衍生的术语例如 “烷氧基” 。各种含烃 部分的碳含量以前缀表示， 指出了在所述部分中碳原子的最小和最大数值， 即前缀 Cx-y 定义 的存在的碳原子数为整数 “x” 至整数 “y” ， 含端值。 “烷基 (C1-3)” 例如包括甲基、 乙基、 正丙 基或异丙基， “烷基 (C1-4)” 包括 “甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 2- 丁基、 异丁基或叔 丁基” 。
“卤代” 或 “卤素” 指氯代、 氟代、 溴代或碘代 ； “杂烷基、 杂芳基” 等中使用的 “杂” 包 括含有一个或多个 N、 O 或 S 原子。 “杂烷基” 包括在任意位置上带有杂原子的烷基， 并因此 包括结合了 N 的、 结合了 O 的或结合了 S- 的烷基。 术语 “取代的” 意指指定的基团或部分含有一个或多个取代基。其中任何基团可 以带有多个取代基， 并且可以提供多个可能的取代基， 所述取代基各自独立地进行选择， 不 一定相同。术语 “未取代的” 意指指定的基团不含有取代基。根据取代基的定义， 术语 “独 立地” 意指当可能有多于一个的这种取代基时， 其彼此可以相同或不同。
本文中所用的作为另一个基团的一部分的术语 “氧基” 、 “硫基” 和 “羰基” 分别指氧 原子、 硫原子和羰基 (C ＝ O)， 其作为两个基团例如羟基、 氧基烷基、 硫烷基、 羧基烷基等的 连接基。 本文中单独或作为另一个基团的一部分使用的术语 “氨基” 指可以为端基或为两个 其它基团的连接基的氮原子， 其中所述基团可以为伯、 仲或叔 ( 分别为两个氢原子键合在 所述氮原子上、 一个氢原子键合在所述氮原子上和无氢原子键合在所述氮原子上 ) 胺。为 了提供更简明的描述， 术语 “化合物” 或 “多种化合物” 包括互变异构体、 立体异构体或药理 学上可接受的盐， 在没有明确提及的时候也是如此。
术语 “形式” 包括所有固体 ： 多晶型物、 溶剂合物和无定形形式。 “晶体” 指相同化 合物的各种固体形式， 例如多晶型物、 溶剂合物和无定形形式。 “共晶” 是指具有独特晶格 的多组分晶体 ： 由中性化合物制备的新化学物质。 “无定形形式” 是指不具有长周期结构的 非结晶物质， 其通常不会产生独特的 X- 射线衍射图案。Byrn(PharmaceuticalResearch， 12(7)， 945-954， 1995) 和 Martin( “Remington ： The Scienceand Practice of Pharmacy” ， th Mack Publishing Company， 19 版， Easton， Pa， 第 2 卷， 第 83 章， 1447-1462， 1995) 对晶型 进行了一般性描述。 “多晶型物” 是指化合物可以以不同的晶体堆积方式进行结晶的晶体结 构， 其中所有堆积方式都具有相同的元素组成。 多晶型性是一种常见现象， 其受多种结晶条 件例如温度、 过饱和水平、 杂质存在、 溶剂极性、 冷却速率的影响。 不同的多晶型物通常具有 不同的 X- 射线衍射图案、 固态 NMR 谱图、 红外或拉曼谱图、 熔点、 密度、 硬度、 晶形、 光学和电 学性质、 稳定性和溶解性。重结晶溶剂、 结晶速率、 贮存温度和其它因素可能会导致一种结 晶形式为主要形式。
为了提供更简明的描述， 本文中给出的一些定量描述没有用 “约” 进行限制。应该 理解， 无论是否明确使用术语 “约” ， 本文中给出的每个数量都意指实际给出的数值， 并且其 还意指所属领域普通技术人员能够合理推断的这种给定值的近似值， 包括这种给定值的试 验或测量条件所导致的近似值。
在本申请的说明书和权利要求中， 措辞 “包括” 和所述措辞的变型， 例如 “包含” 和 “含有” ， 并不意图排除其它添加剂、 组分、 整数或步骤。
虽然可以将式 (1) 的化合物按照原化学品形式给药， 但是优选其为 “药物组合 物” 。根据进一步的方面， 本发明提供一种药物组合物， 所述组合物包含至少一种式 (1) 的 化合物、 至少一种其药学上可接受的盐或前述任一种的混合物， 以及一种或多种其药学上 可接受的载体， 并且可以含有或不含有一种或多种其它治疗成分。所述载体必须是 “可接 受的” ， 意思是与制剂的其它试剂可兼容并且对其受用者无毒。 本文中所用的术语 “组合物” 包括包含预定量或预定比例的指定成分的产品， 以及指定量的指定成分经组合而直接或间 接产生的任何产品。就药物组合物而言， 该术语包括包含一种或多种活性成分和任选的包 含惰性成分的载体的产品， 以及任意两种或多种成分经组合、 配合或聚集而直接或间接产 生的任何产品。通常， 按照下述方式制备药物组合物 ： 使活性成分与液体载体或精细分散 的固体载体或二者均匀、 密切结合， 之后如果必要将所述产品成型为希望的制剂。 所述药物 组合物包括足量的活性目标化合物， 从而对疾病的进展或症状产生希望的作用。 因此， 本发 明的药物组合物包括由本发明的化合物与药学上可接受的载体混合而制得的任何组合物。 “药学上可接受的” 意指载体、 稀释剂或赋形剂必须与所述制剂的其它成分兼容并且对其受 用者无毒。 在本申请的背景下， 术语 “联合制剂” 包括真正的联合， 意指式 (1) 的化合物与一 种或多种其它药物被物理结合在一种制剂， 例如片剂或注射液中， 以及 “多部分试剂盒” ， 其 包含在分开的剂型中的式 (1) 的化合物和一种或多种其它药物， 加上使用说明， 并且带有 或不带有其它有助于组分化合物给药的手段， 例如标签或图样。对于真正的联合， 所药物 疗法被定义为同时给药。 “多部分试剂盒” 的内容物可以同时给药或以不同的时间间隔给 药。是伴随疗法还是顺序疗法取决于使用的其它药物的特性、 诸如作用开始和持续时间的 特性、 血浆水平、 清除性等， 并且取决于所述疾病、 其阶段和病人个体的特性。
剂量。下面确定本发明化合物作为电压门控性 Kv1.3 通道抑制剂的效力。根据 测定的给定的式 (1) 的化合物的效力， 可以估计出理论的最低有效剂量。当化合物浓度等 于测定的抑制常数的 2 倍时， 所述化合物可以阻断将近 100％的 Kv1.3 通道。将该浓度换 算为每 kg 病人的化合物 mg 数， 可以得到理论的最低有效剂量， 其中假定为理想的生物利用 率。药物代谢动力学、 药效学和其它需要考虑的事项可能会使实际给药的剂量改变至更高 或更低值。活性成分的常用日剂量可以在宽范围内变化并且取决于多种因素， 例如相关适 应症、 给药途径、 病人的年龄、 体重和性别， 其可以由内科医生确定。通常， 单次或以多个单 独剂量给药于病人时， 总剂量可以为例如每日 0.001 至 10mg/kg 体重， 更通常为每日 0.01 至 1,000mg 活性成分总量。向需要治疗的病人给药这种剂量， 每日 1 至 3 次， 或按照药效需 要而多次给药， 给药时间为至少两个月， 更通常至少六个月， 或长期给药。
本文中所用的术语 “治疗有效量” 指在治疗通过给予本发明的组合物可以治疗的 症状时， 治疗剂的量。该量包括在组织体系、 动物或人体中足以显示可检测的治疗或缓解
反应的量。所述效果可以包括例如治疗本文中所列的病症。用于患者的精确的药学上有 效量取决于患者的体型和健康状况、 待治疗的病症的性质和程度、 主治医生 ( 研究人员、 兽 医、 医生或其它临床医师 ) 的建议， 和所选的给药疗法或疗法组合。因此， 提前指定确切的 药学上有效量也没有用。 “药物盐” 指在同一结晶结构中含有活性药物成分 (API) 以及另 外的非毒性分子物质的酸 ： 碱配合物。术语 “药学上可接受的盐” 指下述盐 ： 在合理的医学 判断范围内， 适用于与人和低级动物的组织接触而不产生过度的毒性、 辐射、 过敏反应等并 且具有合理的利益 / 风险比。药学上可接受的盐是所属领域公知的。如果最后要分离和纯 化本发明的化合物则可以就地制备所述盐， 或通过使其与药学上可接受的非毒性碱或酸， 包括无机或有机碱和无机或有机酸反应来制备 (Berge， S.M. ： “Pharmaceuticalsalts” ， J.Pharmaceutical Science， 66， 1-19(1977)。用在药学上可接受的盐中的常规阴离子包 括： 氯离子、 溴离子、 硫酸根、 硝酸根、 磷酸根、 碳酸氢根、 甲磺酸根、 乙磺酸根、 羟乙基磺酸 盐 (isothianate)、 甲苯磺酸根、 萘磺酸根、 苯磺酸盐、 乙酸根、 丙酸根、 马来酸根、 苯甲酸根、 水杨酸根、 富马酸根、 柠檬酸根、 乳酸根、 马来酸根、 酒石酸根、 双羟萘酸根、 琥珀酸根、 乙醇 酸根、 己酸根、 辛酸根、 癸酸根、 硬脂酸根、 油酸根、 天冬氨酸根和谷氨酸根。在药学上可接 受的盐中用作反离子的常规阳离子包括 ： 钠、 钾、 钙、 镁、 锂、 锌、 铝、 精氨酸、 赖氨酸、 组胺酸、 三乙胺、 乙醇胺、 三乙醇胺、 亚乙基二胺、 甲葡胺、 普鲁卡因和 N， N′ - 双苄基 -1， 2- 乙二胺 (benzathine)。
使所述盐与碱或酸接触并从常规物质中分离母体化合物则可以使 “游离碱” 形式 得以再生。所述化合物母体形式的某些物理性质， 例如在极性溶剂中的溶解性与各种盐形 式有所不同， 但是另外地， 用于本发明的目的时所述盐与化合物母体形式是等效的。
本文中所用的术语 “治疗” 指对人类病症或疾病的任何治疗， 包括 ： (1) 抑制疾病 或病症， 即阻止其发展， (2) 缓解疾病或病症， 即使病症复原， 或 (3) 终止疾病的症状。术语 “抑制” 包括其普遍接受的含义， 包括限制、 缓解、 改善， 和减缓、 终止或逆转进程、 严重性或 导致的症状。如本文中所用的， 术语 “医学疗法” 意图包括在人体内或体外进行的诊断和治 疗法。
实施例 1 ： 分析方法 13
除非另外说明， 否则使用 Bruker ARX 400(1H ： 400MHz， C： 100MHz)， 在 300K 下， 于 1 13 指示的溶剂中确定核磁共振谱图 ( H NMR 和 CNMR， APT)。在 Varian Inova 500 光谱仪上 19 13 13 进行 F NMR 和 C NMR 试验， 其中所述光谱仪使用 5mm SW 探针于 11.74T(1H， 499.9MHz ； C， 19 125.7MHz ；F， 50.7Mhz， 470.4MHz) 下操作。在得自 CambridgeIsotope Laboratories Ltd 的氘代氯仿或二氯甲烷中确定谱图。 化学位移 (δ) 从四甲基硅烷向低磁场方向以 ppm 表示 1 13 19 ( H， C) 或 CCl3F( F)。偶合常数 J 以 Hz 表示。NMR 谱的峰形标记为符号 “q” ( 四重峰 )、 “dq” ( 两个四重峰 )、 “t” ( 三重峰 )、 “dt” ( 两个三重峰 )、 “d” ( 双重峰 )、 “dd” ( 两个双 重峰 )、 “s” ( 单峰 )、 “bs” ( 宽的单峰 ) 和 “m” ( 多重峰 )。将样品与一滴 D2O 混合后鉴别 出 NH 和 OH 信号。
快速色谱法指使用指示的洗脱剂和硅胶 (Acros ： 0.030-0.075mm， 或 Merck 硅胶 60 ： 0.040-0.063mm) 进行纯化。
使用硅胶 60(0.063-0.200mm， Merck) 实施柱色谱法。
在 Büchi B-545 熔点仪上记录熔点。使用薄层色谱法 (TLC)， 用指定的洗脱液在硅胶涂敷的塑料片 (Merck 预涂布硅胶 60F254) 上监测反应。使用 UV 光 (254nm) 或 I2 使点显现。
采用 JEOL JMS-SX/SX 102A 串联质谱仪测量质谱和精确的质量， 其中所述质谱仪 使用快原子轰击 (Fast Atom Bombardement)(FAB)。使用分辨能力为 10,000(10％峰谷定 义 ) 的高分辨率 FAB 质谱分析法。
在 C18 柱 (Inertsil ODS-3， 粒度 3mm ； 4.6mm50mm) 上进行分析性 HPLC， 使用下列 洗脱梯度 ： 5％至 95％ CH3CN 水溶液的线性梯度， 历时 5 分钟， 其中所述的 95％ CH3CN 含有 -1 0.04％ HCO2H， 然后以 2.0ml min 的速率使含有 0.04％ HCO2H 的 95％ CH3CN 水溶液流过 2 分钟。在 λ ＝ 254nm 处检测产品。
液相色谱 - 质谱 (LC-MS) ： “方法 W”
LC-MS 系统由 Waters 1525μ 泵及与其相连的 Waters 2777 自动采样器组成。LC 方法为 ：
A ＝ 100％的水和 0.2％ HCOOH ； B ＝ 100％乙腈和 0.2％ HCOOH
所述自动采样器具有 10μl 的注射回路， 注射体积为 10μl。所述自动采样器与 带有 2.5um 颗粒的 Waters Sunfire C1830*4.6mm 柱连接。所述柱恒温至室温 ( 约 23℃ )。 所述柱与 Waters 2996PDA 连接。波长从 240 扫描至 320nm。分辨率为 1.2nm， 取样速率为 20Hz。经过 PDA 之后， 将物流分为 1 ∶ 1 并连接至 Waters 2424ELSD， 其具有下列参数 ： 气 体压力 ： 40psi ； 数据速率 20 点 / 秒 ； 放大 500 ； 时间常数 0.2 秒 ； 以喷雾器方式冷却 ； 漂移 管 50℃。
样品还采用 Waters ZQ 质量检测器测量。所述质谱仪具有下列参数 ： 扫描范围 ： 117-900a.m.u. ； 极性 ： 正； 数据格式 ： 质心 ； 每次扫描的时间 ： 0.500 秒 ； 中间扫描的时间 ： 0.05 秒 ； 毛细管 2.5kV ； 锥心 25V ； 提取器 2V ； RF 镜头 0.5V ； 源温 125℃； 去溶剂温度 400℃； 锥心气体 100L/Hr ； 去溶剂气体 800L/Hr ； LM 1 分辨率 15 ； HM 1 分辨率 15 ； 离子能量 0.5 ； 倍增器 500V。整个系统由 Masslynx 4.1 控制。
液相色谱 - 质谱分析法 (LC-MS) ： “方法 H”
仪器 ： Alliance HT 2795， Waters
光电二极管阵列检测器 2996， Waters
ZQ Single Quad， Waters/micromass
PL-ELS 1000 光散射检测器， Polymer Labs
LC 参数 ：
柱 XTerra MS C18， 2.5μm， 50x4.6mm， Waters 保护 - 柱 XTerra MS C18， 3.5μm， 10x2.1mm， Waters 溶剂 A 0.01M NH4Ac pH 5.0+5％乙腈 溶剂 B 乙腈 梯度特征 ： 100％ A 1min 恒溶剂 100％ A---6min--- ＞ 100％ B( 线性或非线性梯度， 曲线 4) 100％ B 2min 恒溶剂 100％ A ＜ ---1min----100％ B( 线性梯度 ) 100％ A 1min 恒溶剂 停止时间 (min) 10 流速 (ml/min) 1.0 注射体积 (μl) 3 PDA 参数 ：
ELSD 参数 ：实施例 2 ： 药理学方法
对 Kv1.3 钾通道的体外抑制率 ： 所述试验用于确定钾离子通道在细胞膜内的透过 性。在细胞培养中， 由于铷 (Rb) 具有类似的物理 - 化学形式， 因此其可以用作钾的代替物。 向由附着的 CHO 细胞过表达的电压门控性钾通道 Kv1.3 上负载 Rb。对细胞进行去极化作 用， 从而使钾通道打开， 而 Rb 流过所述钾通道。这样， 上清液中的 Rb 浓度与钾离子通道透 过性成正比。为了鉴定钾通道阻断剂， 在去极化作用之前用化合物培养细胞。上清液中 Rb 的减少表明存在钾离子通道阻断剂。使用原子吸收光谱仪测量上清液中的 Rb 浓度。
在 37 ℃ /5 ％ CO2 中培养 CHO 细胞表达的 Kv1.3、 Kv1.5 或 hERG 离子通道。在试 验之前， 将细胞接种在 96 孔板中 (Corning， New York， USA) 并培养 24h。弃去介质， 并用 100μl Rb 缓冲液代替介质 (10mM HEPESpH 7.4， 5mM 葡萄糖， 5mM RbCl， 140mM NaCl， 2mM
CaCl2， 1mMMgSO4)。培养 4h 之后， 用低钾缓冲液洗涤细胞 3 次 (10mM HEPES pH7.4， 5mM 葡 萄糖， 5mM KCl， 140mM NaCl， 2mM CaCl2， 1mM MgSO4)。将化合物溶解在 75μl 低钾缓冲液中 并将其加入到细胞中。12 分钟之后， 加入 75μM 高钾缓冲液对细胞进行去极性处理 (10mM HEPES pH7.4， 5mM 葡萄糖， 145mM KCl， 2mM CaCl2， 1mM MgSO4)， 之后再培养 15 分钟。将上清 液转移至 96 孔板中， 使用 ZEEnit 原子吸收光谱仪 (Analytik Jena， 德国 ) 测量 Rb 浓度。 将对照与去极性的 w/o 化合物进行比较， 从而确定所述离子通道抑制率。测量进行三次。 -5
试验数据 (10 M 下的％ Kv1.3 抑制率 ) 列在 “实施例 5” 的表格中 ( 下面 )。
实施例 3 ： 通用的合成情况
可以按照描述的方法由可商购获得的呱啶 -4- 酮合成六氢 -(1H)- 氮杂环庚三 烯 -4- 酮 1(Roglans， A. 等， Synth.Commun.22， 1249-1258， 1992 ； Ashwood， M.S. 等， J.Chem. Soc.Perkin Trans.I， 641-644， 1995)。可以用保护基， 例如叔丁氧基羰基 (t-Boc) 或苄氧 基羰基 (Cbz) 保护 1 中的氨基， 生成式 2 化合物。优选， 在碱例如氢氧化钠水溶液或三乙胺 存在下， 于惰性有机溶剂如二氯甲烷或甲醇中进行这种保护。在碱例如氢化钠存在下使用 三甲基氧化锍碘化物可以将化合物 2 中的羰基部分环氧化， 从而得到环氧化物 3。以此方 式， 可以经 4 个步骤由 4- 呱啶酮获得纯的环氧化物 3， 无需任何色谱纯化步骤。
可以按照下述方式制备标题化合物 ： 用通式 4 的胺氨解螺 - 环氧化物 3， 之后使用 羰基化剂， 例如羰二咪唑 (CDI) 使形成的氨基醇 5 闭环。在该特定反应中， 优选存在少量 DMAP( 例如， 5mol％ )， 用以催化至通式 6 的螺噁唑烷酮衍生物的转化。与形成 [4.5] 二氮 杂螺癸烷 (Caroon， J.M. 等， J.Med.Chem.1981， 24， 1320-1328) 的类似反应相比， 该闭环反 应 - 其中形成了 [4， 6] 二氮杂螺 - 十一烷螺环 - 通常进行得更缓慢。为了提高 5 至 6 的转 化率， 优选从氨基醇 5 中除去剩余的痕量原料 4。对叔丁氧基羰基进行酸解可以使所得的 螺噁唑烷酮 6 脱保护， 得到通式 7 的化合物。通式 7 的化合物可以与羰基化试剂， 例如通式 8 的酰氯衍生物反应， 生成式 9 化合物。为了清除释放出的盐酸， 这种反应优选在碱， 例如 DIPEA 或三乙胺存在下， 于惰性有机溶剂， 例如乙腈中进行。
特定合成方法的选择要取决于所属领域熟练技术人员已知的因素， 例如官能团与 所用试剂的兼容性、 使用保护基的可能性、 催化剂、 活化和偶合试剂， 以及在制备的最终化 合物中存在的基本结构特征。
使用所属领域公知的方法， 例如将本发明的化合物与适当的酸， 如无机酸或有机 酸混合可以获得药学上可接受的盐。
实施例 4 ： 中间体的合成
六氢 -4- 氧代 -(4H)- 氮杂环庚三烯 -1- 甲酸叔丁酯 (2) ： 将六氢 -(4H)- 氮杂环庚 三烯 -4- 酮单盐酸盐 (30g， 200mmol) 悬浮在甲醇 (200mL) 中并冷却至 0℃。滴加溶解在水 (20ml) 中的氢氧化钠 (8.02g， 200mmo l)。逐份加入重碳酸二叔丁酯 (Boc 酸酐 )(43.76g， 200mmol)， 搅拌所得溶液 16 小时。蒸除甲醇， 将剩余物溶解在乙醚 (400ml) 和水 (200ml) 中。用水洗涤有机层、 干燥 (MgSO4)、 过滤并真空浓缩， 得到为棕色油的粗 2。随后经快速色 谱纯化 ( 乙酸乙酯 / 石油醚 ) 得到为浅黄色油的纯 2(42g， 93％ )。1H-NMR(400MHz， CDCl3) ： δ1.45(s， 9H， tBu) ； 1.70-1.82(m， 2H)， 2.54-2.66(m， 4H)， 3.55-3.65(m， 4H)。
1- 氧杂 -6- 氮杂螺 [2.6] 壬烷 -6- 甲酸叔丁酯 (3) ： 在氮气氛、 搅拌下向三甲基氧 化锍碘化物 (56.1g， 255mmol) 在无水 DMSO(150ml) 的溶液中加入 NaH 混合物 (18.5g， 1.5 当量， 60％， 在矿物油中 )。65℃下搅拌混合物 1 小时， 之后加入溶于 DMSO(10ml) 中的化合 物 2(32g， 150mmol) 的溶液。在氮气氛下使所述混合物回流整夜。使所述溶液达到室温， 加 入水， 用乙醚 (3x200ml) 萃取混合物。用 H2O、 盐水洗涤合并的有机层， 并在 Na2SO4 上干燥。 1 蒸除 Et2O， 得到 82.1g(32g， 95 ％ ) 化合物 3。 H-NMR(300MHz， CDCl3) ： δ(ppm) ＝ 1.45(s， 9H， BOC) ； 1.50-2.10(m， 6H)， 2.60-2.70(m， 2H)， 3.5-3.60(m， 2H)。
4- 羟基 -4-[(R-1- 苯基乙基氨基 ) 甲基 ]-1- 氮杂环庚烷甲酸叔丁酯 (5a) ： 将 螺 - 环氧化物 3(51.5g， 226mmol) 和 (R)-(+)-1- 苯基乙基胺 (4a， 57.68ml， 453mmol) 溶解在 300mL MeOH/MeCN， 1/1v/v 中。在 60℃下搅拌所述溶液 48 小时。用 TLC(CH2Cl2/EtOH 9/1 ； Rf 5a 0.4) 监测反应。在二氧化硅上真空浓缩反应混合物并用硅胶柱色谱纯化 ( 洗脱液 ： CH2Cl2/EtOH 95/5)， 得到为油的纯的化合物 5a(72g， 90％ )。
3[(R)-1- 苯基 - 乙基 ]-2- 氧杂 -3， 8- 二氮杂螺 [4.6] 十一烷 -8- 甲酸叔丁酯 (6a) ： 用 50.25g(1.5 当量 ) 羰基二咪唑 (CDI) 处理 5a(72g， 206mmol) 在 1400mL 无水 MeCN 中所形成的溶液， 并在 70℃、 氮气氛下搅拌 40 小时。 使溶液冷却至室温， 在硅胶上真空浓缩 反应混合物。 剩余物用硅胶色谱纯化 (CH2Cl2/EtOH 98/2)。 经该操作后得到 66.0g(85.9％ ) 化合物 6a。
3-[(R)-1- 苯基 - 乙基 ]-1- 氧杂 -3， 8- 二氮杂螺 [4.6] 十一烷 -2- 酮 (7a) ： 向化合 物 6a(21.1g， 56mmol) 在水 (10ml) 中的悬浮液中加入 4M 的盐酸二氧己环溶液 (70ml)。 40℃ 下搅拌所述混合物， 随后在室温下搅拌 16 小时。向所述混合物中加入二氯甲烷 (200ml)， 并用 NaHCO3 溶液 (5％， 100ml) 洗涤所述溶液。用 DCM/MeOH， 9/1(6x100ml) 洗涤水层， 用水 洗涤合并的有机层。将有机层蒸发至干， 得到为白色固体的化合物 7a-HCl(12.2g， 76％ )， 1 其不经进一步纯化即用在下一步骤中。 H-NMR(300MHz， (CDCl3) ： δ(ppm) ＝ 1.55(d， 3H)， 1.6-2.3(m， 6H)， 2.9-3.25(m， 6H)， 5.25(m， 1H， CH)， 7.2-7.4(m， 5H， H- 芳族 )。
按照与 7a 类似的方式， 以螺环氧化物 3 和 (S)-(-)-1- 苯基乙基胺 4b 为原料制备 3-[(S)-1- 苯基 - 乙基 ]-1- 氧杂 -3， 8- 二氮杂螺 [4.6] 十一烷 -2- 酮 7b。光学纯的非对映异构体 7a 和 7b 的制备
化合物 6a 和 6b 是两个非对映异构体的混合物， 用手性柱色谱将其分离。用于 R- 混合物 6a 的方案 (“方法 A” ) 与用于 S- 混合物 6b 的方案 (“方法 B” ) 不同。
用于混合物 6a 的方法 A。 使用制备性 HPLC 系统将 33g/L 化合物 6a 的乙腈溶液分离为非对映异构体 6a(R， 作为固定相填充所述制备性 HPLC19构型 1) 和 6a(R， 构型 2)。用 20μm 的 Chiralpak102333782 A CN 102333796说明书15/19 页柱 (250*110mm)， 在室温下达到平衡并用乙腈作为流动相 (570ml/min) 来洗脱。所述制备 性 HPLC- 柱的载荷为 0.07％ m/m， 流程时间约为 10 分钟。使用 UV 在 λ220nm 处进行检测。 室温下， 用基于 Chiralpak 5μ(250*4.6mm) 和甲基叔丁基醚 / 乙醇混合物 (95/5％ V/ V， 1ml/min) 的手性分析系统检测所述分离。检测 ： UV， λ210nm)。分析体系的保留时间分 别为 9.7 和 11.8 分钟。
用于 6b 的方法 B。
使用制备性 HPLC 系统， 将 6b 在庚烷 / 乙醇混合物 (70/30％ V/V) 中所形成的 37g/ L 溶液分离为非对映异构体 6b(S， 构型 1) 和 6b(S， 构型 2)。 用 Chiralpak 20μm 作为固 定相填充 HPLC 柱 (250*76mm)， 在室温下使用庚烷 / 乙醇流动相 (70/30％ V/V， 270ml/min) 进行平衡和洗脱。制备性 HPLC- 柱的载荷为 0.2％ m/m， 流过时间为约 12 分钟。使用 UV 在 λ220nm 处进行检测。室温、 1ml/min 的速率下， 用基于 Chiralpak 5μ(250*4.6mm) 和相同流动相的手性分析系统检测所述分离 ( 检测 UV， λ210nm)。分析系统的保留时间分 别为 5.2 和 8.2 分钟。
最后， 与上述合成非对映异构体混合物 6a 和 6b 的方法类似， 对中间体 6a(R， 构型 1) 和 (R， 构型 2) 和 6b(S， 构型 1) 和 (S， 构型 2) 进行脱保护， 从而得到化合物 7a(R， 构型 1) 和 (R， 构型 2) 和 7b(S， 构型 1) 和 (S， 构型 2)。在该步骤中， 没有阐明 7， 5 稠合环系的绝 对构型。因此， 将手性命名为构型 1 或构型 2。 实施例 4 ： 具体化合物的合成
下面针对具体化合物的合成进行描述， 其意图进一步详细地说明本发明， 并不意 图以任何方式限制本发明的范围。考虑到说明书和本文中公开的本发明的试验， 本发明的 其它实施方案对所属领域熟练技术人员来说也将是显而易见的。 说明书和实施例仅仅作为 示例。充分详细地描述了一个合成的具体实施例。化合物 9 的所有其它制备过程都按照类 似的方式， 以适当的试剂 8( 酰氯 ) 和相应的中间体 7 为原料来进行。
8-(3， 5- 三氟甲基 - 苯甲酰基 )-3-[(R)-1- 苯基 - 乙基 ]-1- 氧杂 -3， 8- 二氮杂 螺 [4.6] 十一烷 -2- 酮 31(1R， 构型 1)) ： 向化合物 7a(1R， 构型 1)(4.5g， 15.9mmol) 和三乙 胺 (3.3ml， 23.9mmol) 的乙酸乙酯 (80ml) 溶液中缓慢加入 3， 5-( 双三氟甲基 ) 苯甲酰氯 (3， 44ml， 19.01mmol)。室温下搅拌混合物 16 小时， 之后 TLC 分析显示完全反应生成一种产 物 (TLC 洗脱液 ： DCM/MeOH， 99/1， v/v)。加入水 (50ml)， 用 DCM(2x100ml) 萃取水层。用水 (100ml) 洗涤合并的有机层， 在 MgSO4 上干燥并蒸发至干。剩余物经硅胶柱色谱纯化 ( 洗 脱液 ： DCM/MeOH， 99/1， v/v)， 得到为油的化合物 31(7.7g， 91 ％ )。LC-MS ： 室温 2.2 分钟， + [M+H] 515.1
绝对手性的确定。
通过振动圆二色性法确定化合物 29-32 和 37-40 的绝对构型。VCD 是一种振动光 谱类型， 其依赖于左和右循环极化红外辐射之间的分子吸收差别。所述技术将 IR 光谱学的 结构特性与立体化学的灵敏度相结合。对映异构体产生相同的 IR 光谱， 但却产生符号相反 的 VCD 光谱。使用密度函数理论 DFT 计算化合物的 VCD 光谱。通过比较试验和计算光谱可 以标记出绝对构型 (Chemical and Engineering News， 7 月， 18， 2005， 32-33)
C* ： R1 和 R2 所连接的碳原子的构型 (R 或 S)
C** ： 季螺 - 碳原子的构型 ： ± ＝非对映异构体混合物 ； 1 ＝构型 1 ； 2 ＝构型 2， R ＝ R 且 S ＝ S。
使用上面给出的方案获得物理化学和药理学数据。
Rt ＝ LC-MS 保留时间 ； MH+ ＝ MH+ 实测值， M ＝ LC-MS 方法 (H 或 W)，％＝在 10-5M 下 Kv1.3 抑制率百分数
实施例 6 ： 药物制剂
为了临床应用， 将式 (1) 的化合物制成药物组合物， 其为本发明的新实施方案， 因 为其含有本文中公开的化合物、 更特殊的具体化合物。 可以使用的药物组合物的类型包括 ： 片剂、 咀嚼片、 胶囊 ( 包括微胶囊 )、 溶液、 肠道外溶液、 软膏 ( 乳霜和凝胶 )、 栓剂和本文中 公开的其它类型， 或所属领域熟练技术人员由说明书和所属领域普通知识可以显而易见的 形式。活性成分例如还可以为混于环糊精、 其醚或其酯内的包含配合物形式。所述组合物 可以用于口服、 静脉内、 皮下、 气管内、 支气管内、 鼻内、 肺内、 经皮、 经口腔、 直肠、 肠道外或 其它方式给药。所述药物制剂含有至少一种式 (1) 的化合物， 并混有至少一种药学上可接 受的助剂、 稀释剂和 / 或载体。在本发明的实施方案中， 活性成分的总量可以为制剂的约 0.1％ (w/w)- 约 95％ (w/w)， 例如 0.5％ -50％ (w/w)， 优选 1％ -25％ (w/w)。在一些实施 方案中， 活性成分的量可以大于约 95％ (w/w) 或小于约 0.1％ (w/w)。
通过常用方法， 使用辅助物质， 例如液体或固体、 粉末成分， 例如药用常规液体或 固体填料和膨胀剂、 溶剂、 乳液、 润滑剂、 调味剂、 着色剂和 / 或缓冲物质， 可以将本发明的 化合物制成适于给药的形式。常用的辅助物质包括碳酸镁、 二氧化钛、 乳糖、 蔗糖、 山梨糖 醇、 甘露糖醇， 和其它糖类或糖醇、 滑石、 乳蛋白、 明胶、 淀粉、 支链淀粉、 纤维素及其衍生 物、 动物和植物油， 例如鱼肝油、 葵花籽油、 花生或芝麻油、 聚乙二醇， 和溶剂如无菌水， 和 单 - 或多羟基醇例如甘油， 以及崩解剂和润滑剂， 例如硬脂酸镁、 硬脂酸钙、 硬脂酰基富马 酸钠和聚乙二醇蜡。然后将所述混合物加工成颗粒或压制成片剂。可以使用下列成分制备 片剂 ：
混合各组分并将其压缩成片剂， 每片重 230mg。在将活性成分混合成制剂之前可以使活性成分与其它非活性成分单独预混合。 在 将所述活性成分与非活性成分混合成制剂之前还可以使其彼此混合。
软明胶胶囊可以用含有本发明的活性成分、 植物油、 脂肪或用于软明胶胶囊的其 它适当载体的混合物来制备。硬明胶胶囊可以含有活性成分颗粒。硬明胶胶囊还可以含有 所述活性成分以及固体粉末成分， 例如乳糖、 蔗糖、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 马铃薯淀粉、 玉米 淀粉、 支链淀粉、 纤维素衍生物或明胶。
用于直肠给药的剂量单位可以制成 (i) 栓剂形式， 其含有混合了脂肪基质的活性 物质 ； (ii) 明胶直肠胶囊， 其含有活性物质并与植物油、 石蜡油或其它适当的用于明胶直 肠胶囊的载体混合 ； (iii) 制成的微灌肠剂形式 ； 或 (iv) 干燥的微灌肠剂形式， 其在待给药 之前于适当的溶剂中复原。
液体制剂可以制成如下形式 ： 糖浆、 酏剂、 浓滴剂或悬浮液， 例如含有活性成分和 余料的溶液或悬浮液， 其中所述余料由例如糖或糖醇和乙醇、 水、 甘油、 丙二醇和聚乙二醇 的混合物组成。 如果希望， 这种液体制剂可以含有着色剂、 调味剂、 防腐剂、 糖精和羧甲基纤 维素或其它增稠剂。还可以将液体制剂制成干燥粉末形式， 在使用前用适当的溶剂将其复 原。可以将用于肠道外给药的溶液制成如下溶液 ： 本发明的制剂溶于药学上可接受的溶剂 中而形成的溶液。这些溶液还可以含有稳定化成分、 防腐剂和 / 或缓冲成分。用于肠道外 给药的溶液还可以制成干燥制剂， 使用前再用适当的溶剂复原。
本发明还提供可用于医学治疗的制剂和包含一个或多个容器的 “多部分试剂盒” ， 所述容器填充了本发明的药物组合物的一种或多种成分。 与这种容器相关的可以是各种书 面材料， 例如使用说明， 或由政府机构规定的用以调节药品制备、 使用或销售的注意事项， 该注意事项反映了该机构许可的向人或畜给药的制备、 使用或销售。本发明制剂的制药用 途 ( 其中所述药物用于治疗其中需要或希望阻断电压门控性 Kv1.3 钾通道的病症 ) 和医学 治疗方法包括将治疗有效总量的至少一种式 (1) 的化合物给予患有或易患有其中需要或 希望阻断电压门控性 Kv1.3 钾通道的病症的病人。24