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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410519816.5 (22)申请日 2014.09.26 C07C 323/42(2006.01) C07C 319/20(2006.01) C07C 317/28(2006.01) C07C 315/04(2006.01) C07C 335/40(2006.01) C07C 233/76(2006.01) C07C 231/02(2006.01) A61K 31/166(2006.01) A61K 31/277(2006.01) A61K 31/17(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (71)申请人 南。
2、开大学 地址 300071 天津市南开区卫津路 94 号南 开大学元素有机化学研究所 (72)发明人 李正名 陈有为 刘艾林 李玉新 王宝雷 潘里 万莹莹 刘敬波 陈伟 (54) 发明名称 新型双酰胺衍生物及其制备和应用 (57) 摘要 本发明涉及一种新型双酰胺衍生物及其制 备和应用。具有如下通式 ： 各基团如权利要求 1 所示。本发明具有很好的抗肿瘤活性。包括肺 癌、 肝癌和肠癌。部分化合物对三种癌细胞菌株 的体外抑制率均高于对照样 5- 氟尿嘧啶， 部分 化合物对对肺腺癌 (A549)、 肝癌 (Bel7402) 和肠 癌 (HCT-8) 三种癌细胞菌株的体外抑制率高于 85， 大部分化合。
3、物肝癌 (Bel7402) 细胞菌株的 体外抑制率高于 80。本发明有望成为抗肿瘤药 物。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书5页 说明书25页 (10)申请公布号 CN 104402785 A (43)申请公布日 2015.03.11 CN 104402785 A 1/5 页 2 1. 一类双酰胺衍生物 (I)， 其特征在于具有以下结构式 ： 式中 ： X 是 C 或者 N ； R1是 H、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷 氧基、 C1-C6酰基、 卤。
4、代C1-C6酰基、 C1-C6烷基酰氨基、 卤代C1-C6烷基酰氨基、 C1-C6烷基氨基、 卤代 C1-C6烷基氨基、 C1-C6烷硫基、 卤代 C1-C6烷硫基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C3-C6环烷基、 苯基、 氯代苯基、 苯氧基、 卤代苯氧基、 苯磺酰基、 卤代苯磺酰基 ； R2是 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、 卤代 C1-C6烷硫基、 C2-C6烯氧基、 卤代 C2-C6烯氧基、 C2-C6炔氧基、 卤代 C2-C6炔氧基、 C2-C6烷酰氧基或卤代 C2-C6烷酰氧基、 C1-C6 烷基羰基、 C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、 卤代 。
5、C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基 C1-C6烷基、 或 m 是 0， 1 或 2 ； n 是 0 或 1 ； R3是 H、 氰基、 硝基， 硫氰基、 羟基、 胍基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基酰基、 卤代 C1-C6烷基酰基、 氨基烷基酰基、 氨基硫代羰基、 卤代乙酰 氨基硫代羰基 ； R4是 H、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基 ； R5是 H、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代。
6、 C1-C6烷氧基 ； R6是 H、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基 ； R7是 H、 C1-C6烷基 ； R7是 H、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基 ； R8是 H、 C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C2-C6环烷基 ； R9是 H、 C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C2-C6环烷基 ； R10是卤代乙酰基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基、 C2-C。
7、6烯 基、 苯基、 苯氧基、 苄基、 苯甲酰胺、 苯氨基、 5 或 6 元杂环芳环基、 萘基或芳族的 8， 9 或 10 元 稠合的杂双环体系， 每个环或者环系任选的被 1-5 个各自独立的取代基所取代， 这些取代 基各自独立自卤素、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基酰基、 卤代 C1-C6烷基酰基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6 烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代C1-C6烷氧基、 C2-C6烯基、 卤代C2-C6烯基、 烷基硫基、 卤代烷基硫基、 烷基砜基、 卤代烷基砜基， C1-C6烷氧基羰基、 卤代 C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6烷基氨基羰基、 卤 代 C1-C6烷基氨基羰基， 。
8、C1-C6烷基磺酰基、 卤代 C1-C6烷基磺酰基、 权 利 要 求 书 CN 104402785 A 2 2/5 页 3 在上述化合物的定义中， 所用术语不论单独使用还是用在复合词中， 代表如下取代 基 ： 卤素为氟、 氯、 溴或碘 ； 烷基为直链或支链烷基 ； 卤代烷基为直链或支链烷基， 在这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代 ； 烯基为有 2-6 个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有双键 ； 炔基为有 2-6 个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存在有三键 ； 五元或六元杂环中杂原子为 N， O 和 S。 2. 根据权利要求 1 所述的双酰胺衍生物， 其特征在于 ： X 是。
9、 C 或者 N ； R1是 H、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔 丁基、 正戊基、 异戊基、 正己基、 环己基、 一氯甲基、 一氯乙基、 二氯乙基、 溴甲基， 氟甲基、 二 氟甲基、 三氟甲基、 七氟异丙基、 甲氧基、 氯甲氧基、 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 三氯甲氧基、 乙 氧基、 氟乙氧基、 氯乙氧基、 丙氧基、 乙酰基、 一氯乙酰基、 二氯乙酰基、 三氯乙酰基、 溴乙酰 基、 甲酰胺基、 乙酰氨基、 氯乙酰氨基， 氟乙酰氨基、 甲硫基、 氯甲硫基、 氟甲硫基、 甲磺酰基、 卤代甲磺酰基 ； R2是 C1-C6烷基、 卤代。
10、 C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、 卤代 C1-C6烷硫基、 C2-C6烯氧基、 卤代 C2-C6烯氧基、 C2-C6炔氧基、 卤代 C2-C6炔氧基、 C2-C6烷酰氧基或卤代 C2-C6烷酰氧 基、 C1-C6 烷基羰基、 C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基 C1-C6烷基、 或 m 是 0， 1 或 2 ； n 是 0 或 1 ； R3是 H、 氰基、 硝基， 硫氰基、 羟基、 胍基、 三氟乙酰基、 三氟乙酰氨基乙酰基、 氨基硫代羰 基 ； R4、 R5、 R6、 R7是 H、 氰基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙。
11、基、 一氯甲基、 一氯乙基、 二氯乙 基、 溴甲基， 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 氯甲氧基、 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 三氯甲 氧基、 乙氧基、 氟乙氧基、 氯乙氧基 ； R8、 R9是 H、 甲基 ； R10是卤代乙酰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 一氯甲基、 一氯乙基、 二氯乙基、 溴甲 基， 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 氯甲氧基、 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 三氯甲氧基、 乙 氧基、 氟乙氧基、 氯乙氧基、 氯乙烯基、 苯基、 苯氧基、 苄基、 苯甲酰胺、 苯氨基、 5 或 6 元杂环 芳环基、 萘基或芳族的 8， 9 或 10 元稠合的杂双环体系。
12、， 每个环或则环系任选的被 1-5 个各 自独立的取代基所取代， 这些取代基各自独立自卤素、 氰基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙 基、 一氯甲基、 一氯乙基、 二氯乙基、 溴甲基， 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 五氟乙基、 七氟异 丙基、 甲氧基、 氯甲氧基、 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 三氯甲氧基、 乙氧基、 氟乙氧基、 氯乙氧基、 氯乙烯基、 甲硫基、 氯甲硫基、 甲砜基、 氯甲砜基， 乙酰基、 一氯乙酰基、 二氯乙酰基、 三氯乙 权 利 要 求 书 CN 104402785 A 3 3/5 页 4 酰基、 溴乙酰基、 甲氨基羰基、 氯甲氨基羰基、 甲氧基羰基、 氯甲氧基羰基。
13、、 甲酰胺基， 氯甲酰 胺基、 甲酰氧基、 氯甲酰氧基、 甲磺酰基， 氯甲磺酰基。 3. 根据权利要求 1 所述的双酰胺衍生物， 其特征在于 ： X 是 C 和 N R1是 H、 卤素、 CN、 NO2、 NH2、 乙酰氨基、 一氯乙酰氨基、 二氯乙酰氨基 ； R2是C1-C6烷基、 卤代C1-C6烷基、 或R3 是氰基、 三氟乙酰基、 氨基乙酰基、 三氟乙酰氨基乙酰基、 乙酰氨基乙酰基 ； R8、 R9是 H、 甲基 ； R10是取代苯基， 环被 1-5 个各自独立的取代基所取代， 这些取代基各自独立自卤素、 氰 基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 一氯乙基、 甲氧基、 氯甲氧。
14、基、 乙氧基、 氟乙氧基、 一氯 乙酰基、 二氯乙酰基、 三氯乙酰基、 溴乙酰基、 甲氨基羰基、 氯甲氨基羰基、 甲氧基羰基、 氯甲 氧基羰基。 4. 根据权利要求 1 所述的双酰胺衍生物， 其特征在于它们是如下合成的化合物 ： 化合物1 ： N1-(5-氯乙酰基-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(甲硫基)-2-丙基) 邻苯二甲酰胺 ； 化合物 2 ： N1-(5- 二氯乙酰基 -2- 甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-( 甲硫基 )-2- 丙 基 ) 邻苯二甲酰胺 ； 化合物3 ： N1-(5-二氯乙酰基-2-甲基苯基)-3-硝基-N2-(2-甲基-1-(甲硫。
15、基)-2-丙 基 ) 邻苯二甲酰胺 ； 化合物 4 ： N1-(5- 二氯乙酰基 -2- 甲基苯基 )-3- 硝基 -N2-(2- 甲基 -1-( 甲磺酰 基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 ； 化合物 5 ： N1-(5- 二氯乙酰基 -2- 甲基苯基 )-N2-(2- 甲基 -1-( 甲硫基 )-2- 丙基 ) 邻 吡啶二甲酰胺 ； 化合物 6 ： N1-(5- 二氯乙酰基 -2- 甲基苯基 )-N2-(2- 甲基 -1-( 甲磺酰基 )-2- 丙基 ) 邻吡啶二甲酰胺 ； 化合物 7 ： N1-(5- 二氯乙酰基 -2， 6- 二甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-( 。
16、甲硫 基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 ； 化合物 8 ： N1-(5- 二氯乙酰基 -2， 6- 二甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-( 甲磺酰 基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 ； 化合物 9 ： N1-(4- 二氯乙酰基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-( 甲硫基 )-2- 丙基 ) 邻苯 二甲酰胺 ； 化合物 10 ： N1-(4- 二氯乙酰基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-( 甲磺酰基 )-2- 丙基 ) 邻 苯二甲酰胺 ； 化合物 11 ： N1-(5- 二氯乙酰基 -2- 甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 氯乙基 ) 。
17、邻苯二甲酰胺 ； 化合物 12 ： N1-(5- 二氯乙酰基 -2- 甲基苯基 )-3- 硝基 -N2-(2- 氯乙基 ) 邻苯二甲酰 胺。 5. 权利要求 1 所述的双酰胺衍生物的制备方法， 其特征在于包括如下的步骤 ： 权 利 要 求 书 CN 104402785 A 4 4/5 页 5 双酰胺衍生物 (I) 合成方法一 ： 通式II化合物与通式III化合物， 摩尔比11， 溶于有机溶剂中， 然后加入有机碱， 在 室温下反应 0.5-48 小时， 然后加入适量酸酸化制得化合物 IV， 直接下一步加入有机溶剂， 然后加入有机碱和甲基磺酰氯， 甲基磺酰氯和化合物 IV 的摩尔比为 1 1， 在。
18、温度 10以 下反应 0.5-3 小时， 制得化合物 V， 将一当量的化合物 vI 加入到上一个反应体系中， 然后加 入适量有机碱， 在温度为 -10到沸点下反应 0.5-48 小时制得目标化合物 VII ； 化合物 VII 在冰浴条件下溶于含有机碱的有机溶剂中， 然后加入化合物 VIII， 在 0至室温条件下反 应 3-24h 得到目标化合物 I， ； 反应式中各基团如权利要求 1 所示。 双酰胺衍生物 (I) 合成方法二 ： 权 利 要 求 书 CN 104402785 A 5 5/5 页 6 通式 II 化合物与通式 VI 化合物， 摩尔比为 1 1， 溶于乙酸中， 在沸点下反应 0.5。
19、-12 小时制得目标化合物 IX ； 通式 IX 化合物和通式 III 化合物， 摩尔比为 1 1， 溶于有机溶 剂中， 然后加入适量的酸或碱， 在温度为 -10到沸点下反应 0.5-48 小时制得化合物 X。化 合物X在冰浴条件下溶于含有机碱的有机溶剂中， 然后加入化合物XI， 在0至室温条件下 反应 3-24h 得到目标化合物 I ； 反应式中各基团如权利要求 1 所示 ； R2除外， R2为 C1-C5直 连烷基或卤代烷基 ； 所述的有机溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 苯、 甲苯、 二甲苯、 正己 烷、 环己烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 N， N- 二甲基。
20、甲酰胺或二甲基亚砜 ； 所述的 酸选自 ： 甲基磺酸、 苯磺酸、 对甲基苯磺酸、 乙酸、 磷酸酯， 或盐酸、 硫酸或磷酸。 6. 根据权利要求 5 所述的制备方法， 其特征在于所述的碱选自有机碱 ： 三乙胺、 吡啶、 1， 8- 二氮杂 - 双环 (5， 4， 0) 十一碳 -7- 烯或 N， N- 二甲基苯胺 ； 或无机碱 ： 氢氧化钠、 氢氧 化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 甲醇钠、 叔丁醇钠或叔丁醇钾 ； 所述的氧化剂为高锰酸钾、 m-CPBA、 NaClO2、 NaIO4/RuO2、 H2O2或臭氧。 7. 权利要求 1-4 任一所述的双酰胺衍生物及其新型中间体在制备抗肿瘤药物中的应 用。。
21、 8. 权利要求 1-4 任一所述的双酰胺衍生物或其药学上可接受的盐或其位置异构体、 立 体异构体、 光学异构体、 顺反异构体或任何比例的它们的混合物在制备抗肿瘤药物中的应 用， 包括肺癌， 肝癌或肠癌。 9. 一种药物组合物， 包含至少一种药学上可接受的载体和如权利要求 1 所定义的式 I 化合物或其溶剂化物。 10. 权利要求 9 所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。 权 利 要 求 书 CN 104402785 A 6 1/25 页 7 新型双酰胺衍生物及其制备和应用 技术领域 0001 本发明涉及新化合物的制备方法和应用， 具体是新型双酰胺类衍生物的制备方法 与作为制备抗肿瘤药。
22、物的应用。 背景技术 0002 肿瘤是人类面临的一个全球性难题， 这类致命的疾病所引发的死亡率排在导致 人类死亡病因的首位。目前化学药物治疗在解决恶性肿瘤问题中占有非常重要的地位。 比如直接作用于 DNA 的药物 ： 氮甲 (formylmerphalan)、 环磷酰胺 (cyclophophamide)、 卡莫司汀 (carmusrtin)、 喜树碱及其衍生物等 ； 抗代谢抗肿瘤的药物 ： 5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil)、 盐酸阿糖胞苷 (cytarabine hydrochloride) 等 ； 抗有丝分裂的药物和 基于肿瘤信号转导机制的药物等等。科学工作者们一直致力于发。
23、现高效新型的抗肿瘤药 物。在现有技术中， 如本发明所示结构新颖的双酰胺类衍生物的制备及其抗肿瘤活性的应 用尚未见报道。 发明内容 0003 本发明的目的在于提供一种式 I 所示的新型双酰胺类衍生物的合成方法及其在 制备抑制肿瘤细胞活性方面药物的应用。 0004 本发明提供的双酰胺衍生物具有如下通式 ： 0005 0006 式中 ： X 是 C 或者 N。 0007 R1是H、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 C1-C6烷基、 卤代C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代C1-C6 烷氧基、 C1-C6酰基、 卤代 C1-C6酰基、 C1-C6烷基酰氨基、 卤代 C1-C6烷基酰氨基、 C1-。
24、C6烷基氨 基、 卤代 C1-C6烷基氨基、 C1-C6烷硫基、 卤代 C1-C6烷硫基、 C2-C6烯基、 C2-C6炔基、 C3-C6环烷 基、 苯基、 氯代苯基、 苯氧基、 卤代苯氧基、 苯磺酰基、 卤代苯磺酰基。 0008 R2是 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、 卤代 C1-C6烷硫基、 C2-C6烯氧基、 卤代 C2-C6烯氧基、 C2-C6炔氧基、 卤代 C2-C6炔氧基、 C2-C6烷酰氧基或卤代 C2-C6烷酰氧基、 C1-C6烷基羰基、 C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基 C1-C6烷 。
25、说 明 书 CN 104402785 A 7 2/25 页 8 基、 或 0009 m 是 0， 1 或 2 ； n 是 0 或 1。 0010 R3是 H、 氰基、 硝基， 硫氰基、 羟基、 胍基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代C1-C6烷氧基、 C1-C6烷基酰基、 卤代C1-C6烷基酰基、 氨基烷基酰基、 氨基硫代羰基、 卤代 乙酰氨基硫代羰基。 0011 R4是 H、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基 ； 0012 R5是 H、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷。
26、基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基 ； 0013 R6是 H、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基 ； R7是 H、 C1-C6烷基。 0014 R7是 H、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基 ； R7是 H、 C1-C6烷基。 0015 R8是 H、 C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C2-C6环烷基。 0016 R9是 H、 C1-C6烷基、 C2-C6链烯基、 C2-C6炔基、 C2-C6环烷基。 0017 R10是卤代。
27、乙酰基、 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基、 C2-C6烯基、 苯基、 苯氧基、 苄基、 苯甲酰胺、 苯氨基、 5 或 6 元杂环芳环基、 萘基或芳族的 8， 9 或 10 元稠合的杂双环体系， 每个环或则环系任选的被 1-5 个各自独立的取代基所取代， 这 些取代基各自独立自卤素、 氰基、 硝基、 C1-C6烷基酰基、 卤代 C1-C6烷基酰基、 C1-C6烷基、 卤 代 C1-C6烷基、 C1-C6烷氧基、 卤代 C1-C6烷氧基、 C2-C6烯基、 卤代 C2-C6烯基、 烷基硫基、 卤代 烷基硫基、 烷基砜基、 卤代烷基砜基， C1-。
28、C6烷氧基羰基、 卤代 C1-C6烷氧基羰基、 C1-C6烷基氨 基羰基、 卤代 C1-C6烷基氨基羰基， C1-C6烷基磺酰基、 卤代 C1-C6烷基磺酰基。 0018 在上述化合物的定义中， 所用术语不论单独使用还是用在复合词中， 代表如下取 代基 ： 0019 卤素为氟、 氯、 溴或碘 ； 烷基为直链或支链烷基 ； 卤代烷基为直链或支链烷基， 在 这些烷基上的氢原子可以部分或全部被卤原子取代 ； 烯基为有 2-6 个碳原子的直链或支链 并可在任何位置上存在有双键 ； 炔基为有 2-6 个碳原子的直链或支链并可在任何位置上存 在有三键 ； 五元或六元杂环中杂原子为 N， O 和 S。 00。
29、20 可选地， X 是 C 或者 N。 0021 R1是 H、 卤素、 氰基、 硝基、 氨基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁 基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 正己基、 环己基、 一氯甲基、 一氯乙基、 二氯乙基、 溴甲基， 氟甲 基、 二氟甲基、 三氟甲基、 七氟异丙基、 甲氧基、 氯甲氧基、 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 三氯甲氧 基、 乙氧基、 氟乙氧基、 氯乙氧基、 丙氧基、 乙酰基、 一氯乙酰基、 二氯乙酰基、 三氯乙酰基、 溴 乙酰基、 甲酰胺基、 乙酰氨基、 氯乙酰氨基， 氟乙酰氨基、 甲硫基、 氯甲硫基、 氟甲硫基、 甲磺 酰基、 卤代甲磺酰基。 。
30、0022 R2是 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基、 卤代 C1-C6烷硫基、 C2-C6烯氧基、 卤代 C2-C6烯氧基、 C2-C6炔氧基、 卤代 C2-C6炔氧基、 C2-C6烷酰氧基或卤代 C2-C6烷酰氧基、 C1-C6烷基羰基、 C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、 卤代 C1-C6烷氧基 C1-C6烷基、 C1-C6烷硫基 C1-C6烷 说 明 书 CN 104402785 A 8 3/25 页 9 基、 或 0023 m 是 0， 1 或 2 ； n 是 0 或 1。 0024 R3是 H、 氰基、 硝基， 硫氰基、 羟基、 胍基、 三氟乙酰基、 三氟乙。
31、酰氨基乙酰基、 氨基硫 代羰基。 0025 R4、 R5、 R6、 R7是 H、 氰基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 一氯甲基、 一氯乙基、 二 氯乙基、 溴甲基， 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 氯甲氧基、 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 三 氯甲氧基、 乙氧基、 氟乙氧基、 氯乙氧基。 0026 R8、 R9是 H、 甲基。 0027 R10是卤代乙酰基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 一氯甲基、 一氯乙基、 二氯乙基、 溴 甲基， 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 甲氧基、 氯甲氧基、 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 三氯甲氧基、 乙氧基、 氟乙氧基、 氯乙氧基、 。
32、氯乙烯基、 苯基、 苯氧基、 苄基、 苯甲酰胺、 苯氨基、 5 或 6 元杂 环芳环基、 萘基或芳族的 8， 9 或 10 元稠合的杂双环体系， 每个环或则环系任选的被 1-5 个 各自独立的取代基所取代， 这些取代基各自独立自卤素、 氰基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异 丙基、 一氯甲基、 一氯乙基、 二氯乙基、 溴甲基， 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基、 五氟乙基、 七氟 异丙基、 甲氧基、 氯甲氧基、 氟甲氧基、 三氟甲氧基、 三氯甲氧基、 乙氧基、 氟乙氧基、 氯乙氧 基、 氯乙烯基、 甲硫基、 氯甲硫基、 甲砜基、 氯甲砜基， 乙酰基、 一氯乙酰基、 二氯乙酰基、 三氯 乙酰。
33、基、 溴乙酰基、 甲氨基羰基、 氯甲氨基羰基、 甲氧基羰基、 氯甲氧基羰基、 甲酰胺基， 氯甲 酰胺基、 甲酰氧基、 氯甲酰氧基、 甲磺酰基， 氯甲磺酰基。 0028 更优选， X 是 C 和 N。 0029 R1是 H、 卤素、 CN、 NO2、 NH2、 乙酰氨基、 一氯乙酰氨基、 二氯乙酰氨基。 0030 R 2 是C 1- C6 烷基 、卤代C 1- C6 烷基 、或 R3是氰基、 三氟乙酰基、 氨基乙酰基、 三氟 乙酰氨基乙酰基、 乙酰氨基乙酰基。 0031 R8、 R9是 H、 甲基。 0032 R10是取代苯基， 环被 1-5 个各自独立的取代基所取代， 这些取代基各自独立自卤 。
34、素、 氰基、 硝基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 一氯乙基、 甲氧基、 氯甲氧基、 乙氧基、 氟乙氧 基、 一氯乙酰基、 二氯乙酰基、 三氯乙酰基、 溴乙酰基、 甲氨基羰基、 氯甲氨基羰基、 甲氧基羰 基、 氯甲氧基羰基。 0033 本发明提供的双酰胺衍生物制备方法包括的步骤 ： 0034 双酰胺衍生物 (I) 合成方法一 ： 0035 说 明 书 CN 104402785 A 9 4/25 页 10 0036 通式 II 化合物与通式 III 化合物， 摩尔比 1 1， 溶于有机溶剂中， 然后加入有机 碱， 在室温下反应 0.5-48 小时， 然后加入适量酸酸化制得化合物 IV， 直。
35、接下一步加入有机 溶剂， 然后加入有机碱和甲基磺酰氯， 甲基磺酰氯和化合物 IV 的摩尔比为 1 1， 在温度 10以下反应 0.5-3 小时， 制得化合物 V， 将一当量的化合物 VI 加入到上一个反应体系中， 然后加入适量有机碱， 在温度为-10到沸点下反应0.5-48小时制得目标化合物VII ； 化合 物VII在冰浴条件下溶于含有机碱的有机溶剂中， 然后加入化合物VIII， 在0至室温条件 下反应 3-24h 得到目标化合物 I， ； 反应式中各基团如权利要求 1 所示。 0037 所述的有机溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 苯、 甲苯、 二甲苯、 正己烷、 环己 烷、 乙酸乙酯、。
36、 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 N， N- 二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。 0038 所述的酸选自 ： 甲基磺酸、 苯磺酸、 对甲基苯磺酸、 乙酸、 磷酸酯， 或盐酸、 硫酸或磷 酸 ； 0039 所述的碱选自有机碱 ： 三乙胺、 吡啶、 1， 8- 二氮杂 - 双环 (5， 4， 0) 十一碳 -7- 烯或 N， N- 二甲基苯胺 ； 0040 双酰胺衍生物 (I) 合成方法二 ： 0041 说 明 书 CN 104402785 A 10 5/25 页 11 0042 通式 II 化合物与通式 VI 化合物， 摩尔比为 1 1， 溶于乙酸中， 在沸点下反应 0.5-12 小时制得目标化合物。
37、 IX ； 通式 IX 化合物和通式 III 化合物， 摩尔比为 1 1， 溶于 有机溶剂中， 然后加入适量的酸或碱， 在温度为 -10到沸点下反应 0.5-48 小时制得化合 物 X。化合物 X 在冰浴条件下溶于含有机碱的有机溶剂中， 然后加入化合物 XI， 在 0至室 温条件下反应 3-24h 得到目标化合物 I ； 反应式中各基团如权利要求 1 所示 ； R2除外， R2为 C1-C5直连烷基或卤代烷基。 0043 所述的有机溶剂选自二氯甲烷、 氯仿、 四氯化碳、 苯、 甲苯、 二甲苯、 正己烷、 环己 烷、 乙酸乙酯、 四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、 N， N- 二甲基甲酰胺或二甲。
38、基亚砜。 0044 所述的酸选自 ： 甲基磺酸、 苯磺酸、 对甲基苯磺酸、 乙酸、 磷酸酯， 或盐酸、 硫酸或磷 酸。 0045 所述的碱选自有机碱 ： 三乙胺、 吡啶、 1， 8- 二氮杂 - 双环 (5， 4， 0) 十一碳 -7- 烯或 N， N- 二甲基苯胺 ； 或无机碱 ： 氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钠、 碳酸钾、 甲醇钠、 叔丁醇钠或叔 丁醇钾 ； 0046 本发明还包括通式 I 化合物药学上可接受的盐。 0047 本发明还提供一种药物组合物， 至少包含一种药学上可接受的载体和式 I 化合物 或其溶剂化物。 0048 本发明还提供式 I 化合物或其溶剂化物药物组合物在制备抗肿瘤 。
39、( 例如 ： 人肺癌 细胞， 人肝细胞性肝癌细胞， 回盲肠癌细胞 ) 药物方面的应用。特别是在制备治疗实体瘤药 物方面的应用， 药物的剂型包括注射剂、 口服可接受的制剂、 局部用药制剂、 喷雾剂或者滴 剂。 0049 本发明的双酰胺类衍生物， 具有很好的抗肿瘤活性。特别是通过对人肺腺癌 (A549)、 肝癌(Bel7402)和肠癌(HCT-8)三种癌细胞菌株体外抑制试验， 证实本发明的双酰 胺衍生物具有很好的抗肿瘤活性， 部分化合物对三种癌细胞菌株的体外抑制率均高于对照 样 5- 氟尿嘧啶， 部分化合物对对肺腺癌 (A549)、 肝癌 (Bel7402) 和肠癌 (HCT-8) 三种癌细 胞菌。
40、株的体外抑制率高于 85， 大部分化合物肝癌 (Bel7402) 细胞菌株的体外抑制率高于 说 明 书 CN 104402785 A 11 6/25 页 12 80。 0050 本发明的新型苯双酰胺衍生物对肿瘤细胞具有显著的细胞毒活性， 有望成为抗肿 瘤药物。 具体实施方式 0051 以下结合实施例来进一步说明本发明， 其目的是能更好的理解本发明的内容乃体 现本发明的实质性特点， 因此所举之例不应视为对本发明保护范围的限制。 0052 实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件以及手册中所述的条 件， 或按照制造厂商所建议的条件 ； 所用的设备、 材料、 试剂等， 如无特殊说明， 均。
41、可从商业 途径得到。 0053 实施例 1 0054 N1-(5-(2， 2- 二 氯 乙 酰 基 )-2- 甲 基 苯 基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲 基 -1-(1- 硫 甲 基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 ( 衍生物 01) 的合成 ： 0055 步骤 A ： 制备 2- 碘 -6- 羧基 -N-(1， 1- 二甲基 -2- 甲硫基乙基 ) 苯甲酰胺 0056 3- 碘代邻苯二甲酸酐 (2.74g)、 1- 甲硫基 -2- 甲基 -2- 氨基丙烷 (1.19g) 和三 乙胺 (1.00g) 混合溶于适量二氯甲烷中。反应混合物搅拌反应 12h， 后处理得黄色固体 2- 碘 -6。
42、- 羧基 -N-(1， 1- 二甲基 -2- 甲硫基乙基 ) 苯甲酰胺。收率 75， m.p.127-128。 0057 步骤 B ： 制备 N- 乙酰基 -2- 甲基苯胺 . 0058 2- 甲基苯胺 (5.1g)、 三乙胺 (10.1g) 和乙酰氯 (3.9g) 溶于适量二氯甲烷中， 室温 下搅拌 2h。后处理得到 N- 乙酰基 -2- 甲基苯胺 .Yield 95， m.p.108-109。 0059 步骤 C ： 制备 N-(5-(2， 2- 二氯乙酰基 )-2- 甲基苯基 ) 乙酰胺 0060 N-乙酰基-2-甲基苯胺(2.98g)、 乙酰氯(3.12g)、 三氯化铝(8.54g)溶。
43、于1， 2-二 氯乙烷。混合物加热搅拌 24 小时。后处理得到浅黄色固体。产率 78， m.p.157-158。 0061 步骤 D ： 制备 2- 甲基 -5- 二氯乙酰基苯胺 0062 N-(5-(2， 2- 二氯乙酰基 )-2- 甲基苯基 ) 乙酰胺 (1.1g) 和的稀盐酸溶于甲醇， 加热到回流反应 8h。当后处理得到黄色固体 2- 甲基 -5- 二氯乙酰基苯胺。产率 95， m.p.70-71。 0063 步 骤 E ： 制 备 N1-(5-(2， 2- 二 氯 乙 酰 基 )-2- 甲 基 苯 基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲 基 -1-(1- 硫甲基 )-2- 丙基 ) 邻苯。
44、二甲酰胺 0064 2- 碘 -6- 羧基 -N-(1， 1- 二甲基 -2- 甲硫基乙基 ) 苯甲酰胺 (1.97g)、 三乙胺 (0.50g) 溶于二氯甲烷溶液， 保持温度 5以下滴加溶有甲磺酰氯 (0.57g) 的二氯甲烷 溶液， 反应混合物在冰浴中搅拌反应完全， 然后缓慢滴加溶有 2- 甲基 -5- 二氯乙酰基苯 胺 (1.09g) 的二氯甲烷溶液， 室温搅拌反应， 后处理得白色固体搅拌 -(4-(2， 2- 二氯乙酰 基 )-2- 甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-(1 硫甲基 ) 丙烷 -2- 基 ) 邻苯二甲酰胺。 0065 实施例二 ： 0066 N1-(5-。
45、(2， 2- 二氯乙酰基 )-2- 甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-(1- 甲磺酰 基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 ( 衍生物 02) 的合成 ： 0067 将 N1-(5-(2， 2- 二氯乙酰基 )-2- 甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-(1- 硫甲 基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 (0.30g)、 间氯过氧苯甲酸 (0.17g) 溶于四氢呋喃中， 室温下 说 明 书 CN 104402785 A 12 7/25 页 13 搅拌， 后处理得到白色终产物 N1-(5-(2， 2- 二氯乙酰基 )-2- 甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2-。
46、 甲 基 -1-(1- 甲磺酰基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺。 0068 实施例三 ： 0069 N1-(5-(2， 2- 二氯乙酰基 )-2- 甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-(1-(N- 氨基羰 基硫代羰基 ) 甲硫基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 ( 衍生物 03) 的合成 ： 0070 冰浴下， 将N1-(5-(2， 2-二氯乙酰基)-2-甲基苯基)-3-碘-N2-(2-甲基-1-(1-硫 甲基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 (0.30g)， 醋酸碘代苯 (0.134g)， 氰氨 (0.1g， 1.5mmol) 溶 于四氢呋喃中， 升温至室温搅拌， 后。
47、处理得白色固体 N1-(5-(2， 2- 二氯乙酰基 )-2- 甲基苯 基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-(1-(N- 氨基羰基硫代羰基 ) 甲硫基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺。 0071 实施例四 ： 0072 N1-(4- 氰基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-(1- 甲硫基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺 ( 化合物 35) 0073 步骤 A ： 制备 4- 硝基苯腈 0074 4-硝基苯甲醛(7.56g)， 300mL氨水和碘单质(13.9g)溶于四氢呋喃， 室温下搅拌， 后处理得到白色固体 4- 硝基苯腈， 收率 75， m.p.115-116。 。
48、0075 步骤 B ： 制备 4- 氰基苯胺 0076 4- 硝基苯腈 (2.16g) 和 0.216g 钯碳溶于甲醇， 再通入氢气， 室温下搅拌。后处理 得到浅黄色固体 4- 氰基苯胺， 产率 85， m.p.75-76。 0077 步骤 C ： 制备 N1-(4- 氰基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲基 -1-(1- 甲硫基 )-2- 丙基 ) 邻 苯二甲酰胺 0078 2- 碘 -6- 羧基 -N-(1， 1- 二甲基 -2- 甲硫基乙基 ) 苯甲酰胺 (1.97g)、 三乙胺 (0.50g) 溶于二氯甲烷溶液， 保持温度 5以下滴加溶有甲磺酰氯 (0.57g)， 反应完全后加 入。
49、 4- 氰基苯胺 (0.59g)， 室温搅拌后处理得白色固体 N1-(4- 氰基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 甲 基 -1-(1- 甲硫基 )-2- 丙基 ) 邻苯二甲酰胺。 0079 实施例五 ： N1-(5-(2， 2- 二氯乙酰基 )-2- 甲基苯基 )-3- 碘 -N2-(2- 氯乙基 ) 邻苯 二甲酰胺 ( 衍生物 421) 0080 步骤 A ： 制备 2- 碘 -6- 羧基 -N-(2- 氯乙基 ) 苯甲酰胺 0081 3- 碘代邻苯二甲酸酐 (2.74g)、 2- 氯乙胺盐酸盐 (1.39g) 和三乙胺 (2.40g， 24mmol) 溶于二氯甲烷溶液， 混合物搅拌反应 12h， 后处理得到白色固体 2- 碘 -6- 羧 基 -N-(2- 氯乙基 ) 苯甲酰胺， 收率 76。 0082 步骤 B ： 制备 N1-(5-(2， 2- 二氯乙。