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作为肾素抑制剂的 3， 4- 取代的哌啶衍生物
    共同研究协议
     请求保护的本发明是在 Merck & Co.，Inc. 和 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 之间的 共同研究协议范围内从事的活动做出的结果。 该协议于 2003 年 12 月 4 日执行。
     本发明技术领域描述如下。
     相关申请的交叉引用
     本申请要求分别在 2008 年 8 月 7 日提交的美国临时申请号 61/188,303 和 2008 年 5 月 5 日提交的 61/126,529 的权益。
     技术领域
     本发明涉及通式的 (I) 新型肾素抑制剂。 本发明也涉及包括用于制备该化合物 的方法，包含一种或多种式 (I) 的化合物的药学组合物和特别是其用作肾素抑制剂在心血 管事件和肾机能不全中的用途的相关方面。背景技术
     在肾素 - 血管紧张素系统 (RAS) 中，生物学活性的血管紧张素 II(Ang II) 通过两 步机制产生。 高度特异性的酶肾素分裂血管紧张素原为血管紧张素 I(Ang I)，其然后进 一步通过特异性较低的血管紧张素 - 转化酶 (ACE) 被处理为 Ang II。 已知 Ang II 在称作 AT1 和 AT2 的至少两种受体亚型上工作。 AT1 似乎用于传达 Ang II 的大多数已知功能，而 AT2 的作用仍然未知。
     RAS 的调节代表了心血管疾病的治疗的主要发展。 已经认可 ACE 抑制剂和 AT1 阻断剂治疗高血压 (Waeber B. 等人， “The renin-angiotensin system ：role in experimental and human hypertension”， 在 Birkenhager W.H.， Reid J.L.( 编 辑 ) 中 ：Hypertension， Amsterdam ， Elsevier Science Publishing Co ， 1986 ， 489-519 ；Weber M.A. ， Am.J.Hypertens.，1992，5，247S)。 另外， ACE 抑制剂用于肾保护 (Rosenberg M.E. 等 人，Kidney International，1994，45，403 ；Breyer J.A. 等人，Kidney International，1994， 45，S 156)，用于预防充血性心力衰竭 (Vaughan D.E. 等人，Cardiovasc.Res.，1994，28， 159 ；Fouad-Tarazi F. 等 人， Am.J.Med，1988，84(Suppl.3A)，83) 和 心 肌 梗 死 (Pfeffer M.A. 等人， N.Engl J.Med，1992，327，669)。
     开发肾素抑制剂的理论基础是肾素的特异性 (Kleinert H.D.， Cardiovasc.Drugs， 1995，9，645)。 已知肾素的唯一底物是血管紧张素原，其只能通过肾素处理 ( 在生理条 件下 )。 相比之下，除 Ang I 外，ACE 还可以分裂血管舒缓激肽且可以被胃促胰酶 ( 一种 丝氨酸蛋白酶 ) 旁路 (by-pass)(Husain A.，J Hypertens.，1993，11，1155)。 在患者中， ACE 的抑制由此引起血管舒缓激肽累积，引起咳嗽 (5-20％ ) 和潜在地危急生命的急性自 发水肿 (0.1-0.2％ )(Israili Z.H. 等人，Annals of Internal Medicine，1992，117，234)。 胃 促胰酶不被 ACE 抑制剂抑制。 因此， Ang II 的形成在用 ACE 抑制剂处理的患者中仍然 是可能的。 阻断 AT1 受体 ( 例如通过氯沙坦 ) 另一方面使其它在 - 受体亚型 ( 例如 AT2)过度暴露于 Ang II，其浓度通过阻断 AT1 受体显著地增加。 总之，预计肾素抑制剂在阻 断 RAS 和在安全性的功效方面论证了与 ACE 抑制剂和 AT1 阻断剂不同的药学特性。
     本发明涉及识别非肽性质和低分子量的肾素抑制剂。 具体地，描述了口服活 性的肾素抑制剂，其作用持续时间长且在血压调节外的指征方面具有活性，其中组织肾 素 - 胃促胰酶体系可以被活化引起病理生理学方面改变的局部功能如肾，心脏和血管重 塑，动脉粥样硬化，和可能地再狭窄。
     描述于本发明中的化合物代表肾素抑制剂的新型结构种类。 发明内容 本发明涉及某些化合物和其在肾素酶的抑制中的用途，包括已知与肾素体系有 关的病况的治疗。
     本发明特别是涉及式 I 的化合物 ：
     和其光学纯的对映体，对映体的混合物如消旋体，非对映体，非对映体的混合 物，非对映体的消旋体，非对映体的消旋体的混合物，内消旋型，盐，溶剂合物，和形 态学形式，其中组分成员在本文提供。附图说明
     图 1A-B 举例说明在 dTG 大鼠中在平均动脉血压的测试化合物的 TD 递送相比于 PO 递送的比较。
     图 2 举例说明结晶形式 I 的固态 C-13 CPMAS NMR 光谱。
     图 3 举例说明结晶形式 I 的热解重量分析曲线。
     图 4 举例说明结晶形式 I 的差示扫描量热法 ( “DSC” ) 曲线。
     图 5 举例说明结晶形式 I 的 X 射线衍射图。
     公开内容的详细说明
     本发明提供具有式 I 的化合物 ：
     或其药学上可接受的盐，其中 ：
     R1 选自 ：C1-C6- 烷基， C3-C6 环烷基， C2-C6 链烯基， C3-C6 环烯基和 C2-C6 炔 基，其中前述各自任选地被 1-3 个卤素和 / 或 C1-C5 烷氧基取代 ；
     R2 和 R3 独立选自 ：氢，卤素，C1-C5 烷基，C3-C8 环烷基，C2-C5 链烯基，C3-C8 环烯基， C2-C5 炔基，氰基， C1-C5 烷氧基，芳基和杂芳基，
     其中所述杂芳基包含 1 至 3 个杂原子，独立地选自 N，O 和 S，其中各 N 任选地 为氧化物形式和各 S 任选地为选自 S( ＝ O) 和 S( ＝ O)2 的氧化物的形式，
     其中所述芳基和杂芳基任选地被 1-4 个卤素取代，
     其中所述烷基，环烷基，链烯基，环烯基，炔基和烷氧基任选地被 1-3 个取代 基取代，所述取代基各自独立地选自 ：卤素， C1-C5 烷基， C2-C5 链烯基，氰基和 C1-C5 烷氧基，其中前述各烷基，链烯基和烷氧基取代基任选地被 1-3 个卤素取代 ；
     W 是环丙基，其未被取代或被氟单 -、二 -、三 -、四 - 或五 - 取代 ；
     X 选自 ：OR4，R4，-(C1-C5 亚烷基 )-(O)0-1- 芳基和 -(C1-C5 亚烷基 )-(O)0-1- 杂 芳基，
     其中 R4 选自 ：氢， C1-C5 烷基， C3-C8 环烷基， C2-C5 链烯基， C3-C8 环烯基， C2-C5 炔基， C1-C5- 氰基， -(C1-C5 亚烷基 )-O-R5， -(C1-C5 亚烷基 )-N-(-R5)-C( ＝ O)-(C1-C5 烷基 )， -(C1-C5 亚烷基 )-C( ＝ O)-N-(-R5)-(C1-C5 烷基 )， -(C1-C5 亚烷 基 )-N-(-R5)-C( ＝ O)-O-(C1-C5 烷基 )，-(C1-C5 亚烷基 )-O-C( ＝ O)-N-(-R5)-(C1-C5 烷 基 ) ；-(C1-C5 亚 烷 基 )-N-(-R5)-(C1-C5 烷 基 )， -(C1-C5 亚 烷 基 )-S-(C1-C5 烷 基 )，-(C1-C5 亚烷基 )-S( ＝ O)-(C1-C5 烷基 ) 和 -(C1-C5 亚烷基 )-S( ＝ O)2-(C1-C5 烷 基 )，
     其中 R4，除氢外，任选地被 1-3 个取代基取代，所述取代基独立地选自 ：卤 素， C( ＝ O)OH， C1-C5 烷基， C2-C5 链烯基，和 C1-C5 烷氧基，其中该烷基，链烯基， 和烷氧基取代基各自任选地被 1-3 个卤素取代，
     其中 -(C1-C5 亚烷基 )-(O)0-1- 杂芳基的杂芳基包含 1-3 个杂原子，所述杂原子 独立地选自 N， O 和 S，其中各 N 任选地为氧化物形式和各 S 任选地为选自 S( ＝ O) 和 S( ＝ O)2 的氧化物的形式，
     其中 -(C1-C5 亚烷基 )-(O)0-1- 芳基和 -(C1-C5 亚烷基 )-(O)0-1- 杂芳基的芳基和 杂芳基分别地任选地被 1-4 个卤素取代，和
     其中 R5 选自 ：氢， C1-C6 烷基， C3-C6 环烷基， C2-C6 链烯基， C3-C6 环烯基， 和 C2-C6 炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被 1-3 个 卤素取代 ；
     Z 是任选地被 1-2 个取代基取代的 C1-C2 亚烷基，所述取代基独立地选自 ：卤 素， C1-C3 烷基和 C3 环烷基，其中上述烷基和环烷基取代基任选地被 1-3 个卤素取代 ；
     n1 是 0 或 1 ；
     Y 是 (i) 五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环单环 (“单环”) 或 (ii) 稠合至五或 六元饱和或不饱和的杂环或碳环的五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环 ( “稠合环”)，
     其中 (i) 或 (ii) 的杂环包含 1-3 个独立地选自 N，O 和 S 的杂原子，其中各 N 任 选地为氧化物形式和各 S 任选地为选自 S( ＝ O) 和 S( ＝ O)2 的氧化物的形式，
     其中 (i) 或 (ii) 的杂环或碳环任选地被单 -，二 -，三 -，四 -，五 - 或六 - 取 代，其中各取代基独立选自 ：
     (1) 卤素，
     (2)-OH，
     (3)-NH(R6)， (4) 氧代，
     (5)-C( ＝ O)-R6，
     (6)-O-C( ＝ O)-R6，
     (7) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷基，
     (8) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C3-C8 环烷基，
     (9) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C2-C5 链烯基，
     (10) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C3-C8 环烯基，
     (11) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C2-C5 炔基，
     (12) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷氧基，
     (13) 氰基，
     (14) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5- 氰基，
     (15)-OCF3，
     (16)-C(R7)3，
     (17) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-OR8，
     (18) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -N(R6)-(C1-C5 亚烷基 )-OR8，
     (19) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -O-(C1-C5 亚烷基 )-OR8，
     (20) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -S-(C1-C5 亚烷基 )-OR8，
     (21) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -S( ＝ O)-(C1-C5 亚烷基 )-OR8，
     (22) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -S( ＝ O)2-(C1-C5 亚烷基 )-OR8，
     (23) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-N(R6)-C( ＝ O)-(C1-C5 亚烷 基 )-R8，
     (24) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-N(R6)-C( ＝ O)-OR8， (25) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-N(R6)(R8)， (26) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -O-(C1-C5 亚烷基 )-C(R6)2-C( ＝ O)OR8，(27) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-C(R6)2-C( ＝ O)-OR8，
     (28) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -O-(C1-C5 亚烷基 )- 吗啉，
     (29)-OC( ＝ O)- 吗啉，
     (30)-SR8，
     (31)-S( ＝ O)-R8，
     (32)-S( ＝ O)2-R8
     (33)-N(R6)(R8)，
     (34) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-C(R6)2-(R8)，
     (35)-(R9)0-1R10，
     (36) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C2-C5 链烯基 -OR8，
     (37) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C2-C5 炔基 -OR8，
     (38) 任 选 地 被 1-3 个 卤 素 取 代 的 -(C1-C5 亚 烷 基 )-C( ＝ O)-(C1-C5 亚 烷 8 基 )-R ，
     (39) 任 选 地 被 1-3 个 卤 素 取 代 的 -(C1-C5 亚 烷 基 )-O-C( ＝ O)-(C1-C5 亚 烷 8 基 )-R ，
     (40) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-C( ＝ O)-N(R6)(R8)，
     (41) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-O-C( ＝ O)-N(R6)(R8)，
     (42) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-SR8，
     (43) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-S( ＝ O)-R8，和
     (44) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-S( ＝ O)2-R8，
     其中 R6 选自 ：氢， C1-C6 烷基， C3-C8 环烷基， C2-C6 链烯基， C3-C8 环烯基和 C2-C6 炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被 1-3 个卤 素取代，
     其中 R7 是卤素，
     其中 R8 选自 ：氢， C1-C6 烷基， C3-C8 环烷基， C2-C6 链烯基， C3-C8 环烯基和 C2-C6 炔基，其中前述各烷基，环烷基，链烯基，环烯基和炔基取代基任选地被 1-3 个卤 素取代，
     其 中 R9 选 自 ：-C(H)(OH)-， -C( ＝ O)-， -OC( ＝ O)-， -C( ＝ O) O-， -O-， -OC( ＝ O)O-， C1-C5 亚 烷 基， C2-C5 亚 烯 基， -N-(R6)-， -S-， -S( ＝ O )- ， - S ( ＝ O ) 2 - ， - N -( R 6 )- C ( ＝ O )- ， - C ( ＝ O )- N -( R 6 )- ， - OC ( ＝ O)-N-(R6)-， -N-(R6)-C( ＝ O)O-， -N-(R6)-S( ＝ O)2-， -S( ＝ O)2-N-(R6)-，其中 前述各亚烷基和亚烯基取代基任选地被 1-3 个卤素取代，和其中 R6 如上所定义，和
     其中 R10 是五或六元饱和或不饱和的杂环或碳环，其任选地被单 -，二 -，三 -， 四 - 或五 - 取代，其中各取代基独立选自 ：卤素， -OH， -SR6，
     -N-(R6)(R8)，C1-C5 烷基，C3-C8 环烷基，C2-C5 链烯基，C3-C6 环烯基，C2-C5 炔基，C1-C5 烷氧基，氰基和 C1-C5- 氰基，其中所述杂环包含 1 至 3 个独立地选自 N，O 和 S 的杂原子，其中各 N 任选地为氧化物形式和各 S 任选地为选自 S( ＝ O) 或 S( ＝ O)2 的氧化物的形式，和其中 R6 和 R8 如上所定义。
     在一个实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光学异构体，其中 Y(i) 或 (ii) 的单环或稠合环分别地选自以下 ：
     任选地如式 I 中所述被单 -，二 -，三 -，四 - 或五 - 取代。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 R1 是 -CH3 或 -CH2CH3。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 R2 和 R3 独立选自 ：H， -OCH2OCH3 和 -CH3。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 X 是 H， -OH 或 -OCH3。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 W 是环丙基。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 (Z)n1 是 -CH2- 或键。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 ：
     R1 是任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C2 烷基， R2 和 R3 独立选自 ：氢，卤素， C1-C5 烷基， C1-C5 烷氧基和 -O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-3-CH3，其中该烷基，烷氧基和 -O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-3-CH3 任选 地被 1-3 个独立选自如下的取代基所取代 ：卤素，任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷基 和任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷氧基，
     X 选自氢， -OH 和 C1-C5 烷氧基，和
     Z 是 C1-C2 亚烷基。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 Y 是
     任选地如式 I 中所述被单 -，二 -，三 -，四 - 或五 - 取代。
     在另一实施方案中，本发明提供式 II 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其 光学异构体，
     其中 ： A 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素， (3)C1-C5 烷基， (4)C1-C5 烷氧基，和 (5)-S-(CH2)0-3-CH3， 其中 (3) 和 (4) 任选地被 1-3 个卤素取代， B 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素， (3)C1-C5 烷基， (4)C1-C5 烷氧基， (5)-OH， (6)-CF3， (7)-C( ＝ O)-CH3，(8)-O-(C1-C5 亚烷基 )-O- 环丙基， (9)-O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3， (10)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3， (11)-OC( ＝ O)- 吗啉， (12)-O-(C1-C5 亚烷基 )- 吗啉， (13)-O-(C1-C5 亚烷基 )-C(CH3)2-C( ＝ O)OH， (14)-O-(C1-C5 亚烷基 )-C(CH3)2-C( ＝ O)OCH3，其中 (3)， (4)， (8)， (9)， (10)， (12)， (13)， (14)， (15) 和 (16) 任选地被 1-3 个卤素取代，
     C 选自 ：
     (1) 氢，
     (2) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷基，和
     (3) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷氧基，和
     D 选自 ：
     (1) 氢，
     (2) 卤素，
     (3)C1-C5 烷基， (4)C1-C5 烷氧基， (5)C1-C5- 氰基， (6)C2-C5 亚烯基 -O-(CH2)0-2-CH3， (7)-(C1-C5 亚烷基 )-N-(H)-C( ＝ O)-O-(CH2)0-2-CH3， (8)-(C1-C5 亚烷基 )-N-(H)-C( ＝ O)-(CH2)0-2-CH3， (9)-(C1-C5 亚烷基 )-O-CHF2， (10)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3， (11)-O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3， (12)-(C1-C5 亚烷基 )-OH，(13)-S-(C1-C5 亚烷基 )-OH， (14)-SCF3 (15)-N-(H)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，和
     其中 F，G 和 H 独立选自 ：氢，卤素和任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C3 烷基，和 其中 R11 选自 ：-CH2-， -C(H)(OH)- 和 -C( ＝ O)-，
     其中 (3)， (4)， (5)， (6)， (7)， (8)， (9)， (10)， (11)， (12)， (13) 和 (15) 任选地被 1-3 个卤素取代，和
     其中 R1， R2， R3， X 和 (Z)n1 是如式 I 中所述。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 Y 是
     任选地如上在式 I 中所述被单 -，二 -，三 -，四 -，五 - 或六 - 取代。
     在另一实施方案中，本发明提供式 III 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其 光学异构体，
     其中 ： A 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素， (3) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷基， (4) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷氧基，和(5) 氰基，和 B 选自 ：氢和卤素， C 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素， (3) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷基， (4) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷氧基，和 (5) 氰基， D 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素， (3) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷基， (4) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷氧基， (5) 任选地被 1-3 个卤素取代的 -(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，和 (5) 氰基，和 E 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素， (3)C1-C5 烷基， (4)C1-C5 链烯基， (5)C1-C5 烷氧基， (6) 氰基， (7)-(C1-C5 亚烷基 )-C(CF3)2(H)， (8)-(C1-C5 亚烷基 )-N-(H)-C( ＝ O)-(CH2)0-2-CH3， (9)-O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，其中 (3)， (4)， (5)， (7)， (8) 和 (9) 任选地被 1-3 个卤素取代，和
     其中 (10)，(11)，(12) 和 (13) 任选地被 1-3 个独立选自如下的取代基所取代 ： 卤素， C1-C5 烷基， C1-C5 烷氧基和氰基，
     其中 R1， R2， R3， X 和 (Z)n1 是如式 I 中所述。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 Y 选自 ：任选地如上在式 I 中所述被单 -，二 -，三 -，四 - 或五 - 取代 .
     在另一实施方案中，本发明提供以下式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或 其光学异构体，具有以下式 ：
     其中 A 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素，(3)C1-C5 烷基，
     (4)C1-C5 烷氧基，
     (5) 氰基，
     (6)C1-C5- 氰基，
     (7)-(C1-C5 亚烷基 )-N-(H)-C( ＝ O)-(CH2)0-2-CH3，
     (8)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，和
     (9)-N-(H)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，
     其中 (3)， (4)， (6)， (7)， (8) 和 (9) 任选地被 1-3 个卤素取代，和
     其中 R1， R2， R3， X 和 (Z)n1 如上在式 I 中所述。
     在另一实施方案中，本发明提供式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或其光 学异构体，其中 Y 是
     任选地如上针对式 I 所述被单 - 或二 - 取代。
     在另一实施方案中，本发明提供以下式 I 的化合物，或其药学上可接受的盐，或 其光学异构体，其是
     其中 ： A 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素， (3)C1-C5 烷基， (4)C1-C5 烷氧基，和 (5)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3， 其中 (3)， (4) 和 (5) 任选地被 1-3 个卤素取代，和 B 选自 ： (1) 氢， (2) 卤素， (3)C1-C5 烷基， (4)C1-C5 烷氧基， (5)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，和(6)-N(H)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，
     其中 (3)， (4)， (5) 和 (6) 任选地被 1-3 个卤素取代，和
     其中 R1， R2， R3， X 和 (Z)n1 如上在式 I 中所述。
     本发明此外涉及式 I 的结晶形式。 在特别的实施方案中，本发明涉及结晶形式 I，其定义为 (3S，4R)-N-({3- 溴 -4- 甲基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环 丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺盐酸盐或其药学上可接 受的水合物。 在其它实施方案中，本发明涉及式 I 的结晶形式 ( 例如如上所述形式 I)，由 13 C-SSNMR 表征为具有至少一种或多种用 ppm(parts per million) 表示的以下化学位移的 化学位移峰值 ：120.1，31.2，17.1，43.5，41.6，29.4，58.5，71.4，28.7，42.5，138.3， 和 143.6。 具体的实施方案具有至少两种，三种，四种，五种，六种，七种，八种，九 种，十种或十一种上述化学位移。 其它实施方案具有全部 12 种化学位移。 在其它实施方 案中，本发明涉及式 I 的结晶形式 ( 例如如上所述的形式 I)，其由图 2 的固态 13C-SSNMR CPMAS 核磁共振光谱表征。 在其它实施方案中，本发明涉及式 I 的结晶形式 ( 例如如上 所述的形式 I)，其由图 3 的热解重量分析曲线表征。 在其它实施方案中，本发明涉及式 I 的结晶形式 ( 例如如上所述的形式 I)，其由图 4 的差示扫描量热法曲线表征。 在其它实 施方案中，本发明涉及式 I 的结晶形式 ( 例如如上所述的形式 I)，其由 X 射线粉末衍射表 征为具有一种或多种对应于 d- 间距的以下反射 ：10.59，7.04，4.24，4.22，3.88，3.58， 3.51，3.31 和 3.08。 具体的实施方案具有至少两种，三种，四种，五种，六种，七种或八 种上述反射。 其它实施方案具有全部九种反射。 在其它实施方案中，本发明涉及式 I 的 结晶形式 ( 例如如上所述的形式 I)，其由图 5 的 X 射线衍射图表征。
     以上的式 I 化合物，和其药学上可接受的盐，是肾素抑制剂。 该化合物适用于 抑制肾素并治疗病况如高血压。
     对式 (I) 的化合物的任何引用应被理解为还涉及该化合物的光学纯的对映体，对 映体的混合物如消旋体，非对映体，非对映体的混合物，非对映体的消旋体，非对映体 的消旋体的混合物，内消旋型，以及盐 ( 特别是药学上可接受的盐 ) 和溶剂合物 ( 包括水 合物 )，和形态学形式，视情况和方便而定。本发明涵盖全部这些形式。混合物被以本身 已知的方式分离，例如通过柱色谱法，薄层色谱法 (TLC)，高效液相色谱法 (HPLC)，或 结晶。 本发明的化合物可以具有手性中心，例如一个手性中心 ( 提供两种立体异构体， (R) 和 (S))，或两个手性中心 ( 提供至多四种立体异构体，(R，R)，(S，S)，(R，S)， 和 (S，R))。 本发明包括全部这些光学异构体和其混合物。 除非另外具体地提及，对一 种同分异构体的引用适用于任何可能的同分异构体。 每当同分异构的组合物未详细说明 时，例如，当至手性碳的键被描述成直线时，应当理解代表了该手性碳的 (R) 和 (S) 构 型，和因此代表其对映体和其混合物。
     另外，具有碳 - 碳双键的化合物可以以 Z- 和 E- 形式出现，该化合物的全部同分 异构的形式被归入本发明。
     本发明的化合物此外包括已经通过一种或多种位点如氧 ( 羟基缩合 )，硫 ( 巯基 缩合 ) 和 / 或氮而被亚硝化的 (nitrosated) 亚硝化的式 (I) 的化合物。 本发明的亚硝化的化 合物可以使用为本领域技术人员所知的常规方法制备。 例如，用于亚硝化化合物的已知 方法描述于以下 ：U.S.Pat.Nos.5,380,758，5,703,073，5,994,294，6,242,432 和 6,218,417 ；WO 98/19672 ；和 Oae 等人， Org.Prep.Proc.Int.，15(3) ：165-198(1983)。
     盐，在具体的实施方案中，是式 (I) 的化合物的药学上可接受的盐。 表达 “药 学上可接受的盐” 涵盖与无机酸或有机酸形成的盐，所述酸例如盐酸，氢溴酸，氢碘 酸、硫酸，氨基磺酸，磷酸，硝酸，亚磷酸，亚硝酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，草酸，马 来酸，乳酸，酒石酸，富马酸，苯甲酸，扁桃酸，肉桂酸、 palmoic 酸，硬脂酸，谷氨 酸，天门冬氨酸，甲磺酸，乙磺酸，乙烷二磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，琥珀酸，三氟 乙酸等对活生物无毒的那些，或者在式 (I) 的化合物本质上是酸性的情况下，与无机碱例 如碱金属碱或者碱土金属碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钙等等形成的盐。 用于 其它药学上可接受的盐的实例，注意可参考″ Salt selection for basic drugs″， Int.J.Pharm. (1986)，33，201-217。
     本发明此外包括式 I 的化合物的衍生物，作为前体药物。 这些前体药物，在给 药至患者后，在身体内通过正常的新陈代谢过程转化成式 I 的化合物。 该前体药物包括 证明了增强的生物利用率，组织特异性和 / 或细胞递送，以改进式 I 的化合物的药物吸收 的那些。 该前体药物的效果可以来自物理化学性能的改变如亲油性，分子量，电荷，和 决定药物渗透性能的其它物理化学性能。
     以上在式 I 中和以下所用的通用术语在此公开内容内具有以下含义，除非另行指 明。 当复数形式用于化合物，盐，药学组合物，疾病等等时，其还意图指单一化合物， 盐，等等。
     术语 “烷基”，单独的或与其它基团结合，除非另有所指，是指饱和的具有一 至六个碳原子的直链和支链基团 ( 其可以由 “C1-6 烷基” 或 “C1-C6 烷基” 代表 )。 当 预期含义不是如此的时候，例如，当碳原子数目在一个至四个碳原子范围之内时，该含 义例如由 “C1-4 烷基” 或 “C1-C4 烷基” 的方式代表。 烷基的实例是甲基，乙基，正丙 基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基和庚基。 甲基，乙基和异 丙基用于本文的具体实施方案。
     化 合 物 的 结 构 叙 述 可 以 显 示 末 端 甲 基 为 “-CH3”， “CH3”， “-Me”， “Me” 或 ( 即， 这 些 具 有 等 同 含 义 )。 末 端 乙 基 可 以 描 写 成 “-CH2CH3”， “CH2CH3”， “-Et”， “Et” 或
     ( 即，这些具有等同含义 )。术语 “亚烷基” 是指具有指定范围内的碳原子数目的任何二价直链或支链脂族 烃基团。 由此，例如， “-C1-C6 亚烷基 -” 是指任何 C1 至 C6 直链或支链亚烷基，和 “-C1-C4 亚烷基 -” 是指任何 C1 至 C4 直链或支链亚烷基。 本发明特别有意义的一类 亚烷基是 -(CH2)1-6-，和特别有意义的亚类包括 -(CH2)1-4-， -(CH2)1-3-， -(CH2)1-2-， 和 -CH2-。 另一类有意义的亚类是选自 -CH2-， -CH(CH3)-，和 -C(CH3)2- 的亚烷基。 表达如 “C1-C4 亚烷基 - 苯基” 和 “用苯基取代的 C1-C4 烷基” 具有相同的含义和可互 换地使用。
     术语 “链烯基”，单独的或与其它基团结合，除非另有所指，是指不饱和的 ( 即，具有至少一个双键 ) 的具有二至六个碳原子的直链和支链基团 ( 其可以由 “C2-6 链 烯基” 或 “C2-C6 链烯基” 代表 )。 当预期含义并非如此时，例如当碳原子数目在二至 四个碳原子范围之内时，其含义由 “C2-4 链烯基” 或 “C2-C4 链烯基” 之类的方式代表。
     术语 “亚烯基” 是指具有在指定范围内的碳原子数目的任何二价直链或支链脂族单 - 不饱和烃基团。
     术 语 “炔 基”， 单独的或与其 它基 团结 合，除 非另 有所 指，是 指不 饱和 的 ( 即，具有至少一个三键 ) 的具有二至六个碳原子的直链和支链基团 ( 其可以由 “C2-6 炔 基” 或 “C2-C6 炔基” 代表 )。 当预期含义并非如此时，例如当碳原子数目在二至四个 碳原子范围之内时，其含义由 “C2-4 炔基” 或 “C2-C4 炔基” 之类的方式代表。
     术语 “烷氧基”，单独的或与其它基团结合，是指 R-O- 基团，其中 R 是烷 基。 烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁 氧基。
     术 语 “羟 基 - 烷 基”， 单 独 的 或 与 其 它 基 团 结 合， 是 指 HO-R- 基 团， 其 中 R 是 烷 基。 羟 基 - 烷 基 的 实 例 是 HO-CH2-， HO-CH2CH2-， HO-CH2CH2CH2- 和 CH3CH(OH)-。
     术语 “卤素” 是指氟、氯、溴或碘。 在具体的实施方案中，卤素是氟、氯或 溴。 在特别的实施方案中，卤素是氟或氯。
     术语 “环烷基”，单独的或与其它基团结合，除非另有所指，是指具有 3-8 个 碳原子的饱和环烃环系统，例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛 基。 其可以由 “C3-8 环烷基” 或 “C3-C8 环烷基” ) 代表。 当预期含义并非如此时，例 如当碳原子数目在三至六个碳原子范围之内时，该含义由 “C3-6 环烷基” 或 “C3-C6 环烷 基” 等类似的方式代表。
     如本文中使用的术语 “碳环” ( 和其变体如 “碳环的” 或 “碳环基” )，除非 另行指明，是指 C3 至 C8 单环饱和或不饱和的环。 碳环可以在任何碳原子连接于分子其余 部分，其产生稳定化合物。 饱和碳环也称为环烷基环，例如，环丙基，环丁基，等等。
     如本文中使用的术语 “单环” ( 和其变体如 “单环的” )，是指单一环，其可被 一种或多种作为本文中所述的取代基取代或未被取代。
     术语 “杂环” ( 和其变体如 “杂环的” 或 “杂环基” ) 广泛地是指稳定的 4 到 8 元饱和或不饱和的单环，其包含一个或多个选自 N，O 和 S 的杂原子 ( 例如 1-6 个杂原 子，或 1-4 个杂原子 ) 和余量的碳原子 ( 典型地至少一个碳原子 ) ；其中任何一个或多个 氮和硫杂原子任选地被氧化，和任何一个或多个氮杂原子任选地被季铵化。 除非另作说 明，杂环可以连接在任何杂原子或碳原子，条件是该附着使得产生稳定的结构。 除非另 作说明，当杂环具有取代基时，应当理解该取代基可以连接于环中的任何原子，不论是 杂原子或碳原子，条件是产生稳定的化学结构。
     术语 “芳基”，单独或组合，涉及苯基，萘基或茚满基基团。 在具体的实施方 案中， “芳基” 是苯基。 缩写 “Ph” 代表苯基。
     术语 “杂芳基”，单独或组合，是指包含一到四个氮原子的六元芳族环 ；包含 1-3 个氮原子的苯并稠合的六元芳族环 ；包含一个氧，一个氮或一个硫原子的五元芳族 环 ；包含一个氧，一个氮或一个硫原子的苯并稠合的五元芳族环 ；包含两个独立地选自 氧，氮和硫的杂原子的五元芳族环和该环的苯并稠合的衍生物 ；包含三个氮原子的五元 芳族环和其苯并稠合的衍生物 ；四唑基环 ；噻嗪基环 ；或香豆素基。 该环系统的实例是 呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，咪唑基，三 嗪基，噻唑基，异噻唑基，哒嗪基，吡唑基，45唑基，异唑基，苯并噻吩基，喹唑啉CN 102015682 A CN 102015692 A说明书17/148 页基和喹喔啉基。
     式 I 的化合物和其药学上可接受的盐的具体实例包括下列那些 ：
     反式 -N- 环丙基 -N-[(2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 1)
     反式 -N-[{5- 氯 -2-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-4- 吡啶基 } 甲基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 2)
     反式 -N-({2- 氯 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 3)
     反式 -N-({2- 氯 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 4)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-({2，3- 二 氯 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 5)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-({2，3- 二 氯 -5-[2-( 甲 基 氧 基 ) 乙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 6)
     反式 -N- 环丙基 -N-({2- 甲基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 7)
     反式 -N- 环丙基 -N-({2- 甲基 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 8)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-({2，3- 二 氟 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 9)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-( 甲基 氧基 )-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 10)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-{[2-( 甲 基氧基 )- 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 11)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 乙基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-{[2-( 甲 基氧基 )- 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 12)
     反式 -N- 环丙基 -N-({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-4-(1，5，6- 三甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实 施例 13)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -5-{[( 甲基氧基 ) 甲基 ] 氧基 }-2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲 基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 14)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-{[2，3- 二 氯 -5-(3- 氰 基 丙 基 ) 苯 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 15)
     反 式 -N-{[5-(3- 氰 基 丙 基 )-2，3- 二 氟 苯 基 ] 甲 基 }-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 16)
     反式 -N- 环丙基 -N-{[2，3- 二氯 -5-(4- 羟丁基 ) 苯基 ] 甲基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 17)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 18)
     反式 - 甲基 (2-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基 {[4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 乙基 ) 氨基甲酸酯 ( 实施例 19)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-(8- 喹啉基 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 20)
     反式 -N- 环丙基 -N-(8- 异喹啉基甲基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 21)
     反式 -N- 环丙基 -N-(5- 异喹啉基甲基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 22)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-(5- 喹啉基 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 23)
     反式 -N- 环丙基 -N-(1- 异喹啉基甲基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 24)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({2-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-4- 喹啉基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 25)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({6-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-8- 喹啉基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 26)
     反式 -N-[(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 27)
     反式 -N-({3- 氯 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 ) 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 28)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 29)
     反式 -N- 环丙基 -N-{[2，3- 二氯 -5-(2- 氰乙基 ) 苯基 ] 甲基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 30)
     反式 - 乙基 (2-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基 {[4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 乙基 ) 氨基甲酸酯 ( 实施例 31)
     反式 -N-({3- 溴 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 32)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({5-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-3- 联苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 33)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[[3-( 甲基 氧基 ) 丙基 ]-5-(3- 吡啶基 ) 苯基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 34)
     反式 -N- 环丙基 -N-[(2，3- 二氯 -5-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氨基 } 苯基 ) 甲 基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 35)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-[(3-{[2-( 甲 基氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-1- 萘基 ) 甲基 ]-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 36)
     反式 -N-{[6-(2- 氰乙基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 37)反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-[2-( 甲 基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 38)
     反 式 -N-({3-[2-( 乙 酰 氨 基 ) 乙 基 ]-1- 萘 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 39)
     反式 -N-[(2- 溴苯基 ) 甲基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 40)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[2-( 甲 基氧基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 41)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(2，2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 42)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(4，4， 4- 三氟丁基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 43)
     反式 -N-[(1- 丁基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 44)
     反式 -N- 环丙基 -N-({1-[3-( 乙氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 45)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[3，3， 3- 三氟 -2-( 三氟甲基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 46)
     反式 -N-({1-[3-( 乙酰氨基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 47)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[3-( 丙 酰氨基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 48)
     反式 -N-({1-[2-( 乙酰氨基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 49)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[2-( 丙 酰氨基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 50)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(2- 丙 烯 -1- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 51)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-( 苯基甲 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 52)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(2- 吡啶 基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 53)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(3- 吡啶 基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 54)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(4- 吡啶 基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 55)
     反式 -N- 环丙基 -N-({1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 56)
     反式 -N-({1-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 57)
     反式 -N- 环丙基 -N-({1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 58)
     反式 -N-({1-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 59)
     反式 -N-({1-[(3- 氰基苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 60)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[(3- 甲 基苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 61)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-({5- 氟 -1-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 62)
     反式 -N-{[6- 溴 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 63)
     反式 -N- 环丙基 -N-{[1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-6-( 甲基氧基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 64)
     反 式 -N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡 啶 基 )-N-{[4- 甲 基 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 65)
     反式 -N-{[4- 氰基 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 66)
     反式 -N- 环丙基 -N-{[4- 氟 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 67)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-({4- 氟 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 68)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-({4- 氟 -1-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 69)
     反式 -N-({4- 氯 -1-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 70)
     反式 -N-{[4- 氯 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 71)
     反式 -N-{[4- 溴 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 72)
     反 式 -N-({4- 溴 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 73)
     反 式 -N-({ 溴 -1-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 74)
     反式 -N- 环丙基 -N-[(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 75)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-{[4- 氟 -1-(3- 吡 啶 基 甲 基 )-1H- 吲 哚 -3- 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 76)反 式 -N- 环 丙 基 -N-{[4- 氟 -1-(4- 吡 啶 基 甲 基 )-1H- 吲 哚 -3- 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 77)
     反式 -N-({3- 乙酰基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 78)
     反 式 -N-({1，3- 双 [3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ]-2，4- 二 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 -5- 嘧啶基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶 甲酰胺 ( 实施例 79)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-({2，3- 二 甲 基 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 80)
     反 式 -N-[(2- 氯 -5-{[2-( 甲 基 氧 基 ) 乙 基 ] 氧 基 } 苯 基 ) 甲 基 ]-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 81)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-(2- 萘基甲 基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 82)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-[( 三氟 甲基 ) 硫代 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 83)
     反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[5-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 84)
     反 式 -N-({3- 溴 -4- 甲 基 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 85)
     反式 -N-[3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 86)
     反式 -N- 环丙基 -N-[3-(3- 甲氧基丙基 )-5- 甲基苄基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 87)
     反式 -N-[2- 溴 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 88)
     反式 -N-[2- 氯 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 89)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-[2- 甲 氧 基 -3，5- 双 (3- 甲 氧 基 丙 基 ) 苄 基 ]-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 90)
     反式 -N- 环丙基 -N-[3-(3- 甲氧基丙基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 91)
     反式 -N- 环丙基 -N-[3- 羟基 -5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 92)
     反式 -N-(3- 苯甲酰基 -5- 溴苄基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 93)
     反式 -N-{3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1 基 ] 苄基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 94)
     反 式 -N-{3- 溴 -5-[(2- 羟 乙 基 ) 硫 代 ] 苄 基 }-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 95)反 式 -N- 环 丙 基 -N-[3-[2-( 环 丙 基 氧 基 ) 乙 氧 基 ]-5-(3- 甲 氧 基 丙 基 ) 苄 基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 96)
     反 式 -N- 环 丙 基 -N-{3-(3- 甲 氧 基 丙 基 )-5-[2-(4- 吗 啉 基 ) 乙 氧 基 ] 苄 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 97)
     反式 -3-[( 环丙基 {[4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ]-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苯基 4- 吗啉甲酸酯 ( 实施例 98)
     反式 -N- 环丙基 -N-[6-(3- 甲氧基丙基 )-2，3- 二氢 -1H- 茚 -1- 基 ]-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 99)
     反式 -N- 环丙基 -N-[7-(3- 甲氧基丙基 )-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘基 ]-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 100)
     反式 -N-[3- 溴 -5-(3- 羟丙基 )-4- 甲基苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 101)
     反式 -N-[3- 溴 -5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 102)
     反式 -N-{3- 溴 -5-[3-( 二氟甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基苄基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 103)
     反 式 -N-(3- 苄 基 -5- 甲 基 苄 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 104)
     反式 -N-[3- 溴 -5-(3- 氟苄基 )-4- 甲基苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 105)
     反式 -N-[3- 溴 -5-(3- 氟苯甲酰基 )-4- 甲基苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 106)
     反 式 -N-{3- 溴 -5-[(3- 氟 苯 基 )( 羟 基 ) 甲 基 ]-4- 甲 基 苄 基 }-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 107)
     反式 -N-[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4- 羟基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 108)
     反 式 -N-[2- 氯 -5-(2- 甲 氧 基 乙 基 ) 苄 基 ]-N- 环 丙 基 -4- 甲 氧 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 109)
     反式 -N- 环丙基 -4- 羟基 -N-[3-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄 基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 110)
     反式 -N- 环丙基 -4- 甲氧基 -N-[3-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄 基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺 ( 实施例 111)
     本发明此外涵盖药学制剂，其包括药学上可接受的载体和式 I 的化合物或其药学 上可接受的晶形或水合物。 特别的实施方案是式 I 的化合物的药学组合物，其另外包括 第二试剂。
     略语表 ：
     BINAP 2，2′ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino))-1，1’ - 联萘基
     BOC 叔丁基氧基羰基
     BSA 牛血清白蛋白COD 1，5- 环辛二烯 DBU 1，8- 二氮杂二环 [5.4.0] 十一碳 -7- 烯 DCM 二氯甲烷 DIBAl-H 二异丁基氢化铝 DMAP 4- 二甲基氨基吡啶 DME 1，2- 二甲氧基乙烷 DMF N， N- 二甲基甲酰胺 DMP 戴斯 - 马丁氧化剂 DMSO 二甲基亚砜 DPPB 1，4- 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 丁烷 DPPF 1，1’ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 EDTA 乙二胺四乙酸 EIA 酶免疫测定 Et2O 二乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 HATU O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲 六氟磷酸盐 Hex 己烷
     IPA 异丙醇
     KHMDS 六甲基二硅基胺基钾
     mCPBA 间氯过苯甲酸
     MeOH 甲醇
     NBS N- 溴琥珀酰亚胺
     NMO N- 甲基吗啉 -N- 氧化物
     n-PrOH 正丙醇
     PBS 磷酸盐缓冲盐水
     PG 保护基
     PPh3 三苯膦
     RT 室温
     TBAF 四丁基氟化铵
     TFA 三氟乙酸
     THF 四氢呋喃
     TMEDA N， N， N′， N′ - 四甲基乙二胺
     Tol 甲苯
     MTBE 甲基叔丁基醚
     COD 环辛二烯
     c.HCL 浓 HCL
     除非特意地相反声明，本文引用的所有范围是包括端点值的。 例如，描述为 C1-C6 烷基的烷基，是指烷基可以包含 1、2、3、4、5 或 6 个碳原子。
     当给定范围包括 0( 例如 (CH2)0-3)) 时，0 暗示直接共价键。
     当在叙述并描述本发明的化合物的任何组分或任何式中，任何变量出现多于一 次时，它在每种情况的定义与在所有其他情况时的定义无关。
     此外，取代基和 / 或变量的组合只有当该组合产生稳定化合物时才是可允许 的。
     术语 “取代的” ( 例如在 “任选地被如下一种或多种取代基取代的芳基 ...” 中 的情况 ) 包括通过所述取代基的单和多取代使得该单一和多重取代 ( 包括在相同的位点多 重取代 ) 在化学上是允许的并且产生稳定的化合物。
     “稳定的” 化合物是可以制备和分离出来的化合物，其结构和性能保持或可以 被引起保持基本上在足够使得该化合物用于本文中所述的目的 ( 例如治疗或预防给药至 对象 ) 的一段时间内无变化。
     在具有吡啶基 N- 氧化物部分的本发明化合物中，吡啶基 -N- 氧化物部分在结构 上使用惯用表示法来描述，如
     其具有等同含义。本发明涉及用于治疗和 / 或预防与如下有关的疾病的方法 ：高血压，充血性 心力衰竭，肺动脉高血压，收缩期高血压，肾机能不全，肾缺血，肾衰竭，肾纤维化， 心功能不全，心脏肥大，心脏纤维化，心肌缺血，心肌病，血管球性肾炎，肾绞痛，由 于糖尿病的并发症如肾病、血管病变和神经病，青光眼，眼内压升高，动脉粥样硬化， 血管成形术后的再狭窄，血管或心脏手术后的并发症，勃起的官能障碍，醛甾酮过多 症，肺部纤维化，硬皮病，焦虑，认知障碍，用免疫抑制剂治疗的并发症，和已知与肾 素 - 血管紧张素系统有关的其它疾病，该方法包括给药如上所定义的化合物到人或动 物。
     在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和 / 或预防与如下疾病有关的方法 ： 高血压，充血性心力衰竭，肺动脉高血压，肾机能不全，肾缺血，肾衰竭，肾纤维化， 心功能不全，心脏肥大，心脏纤维化，心肌缺血，心肌病，由于糖尿病的并发症如肾 病、血管病变和神经病。 在另一实施方案中，本发明涉及用于治疗和 / 或预防与肾素 - 血 管紧张素系统失调有关的疾病的方法以及用于治疗上述疾病的方法。
     本发明也涉及式 (I) 的化合物用于制备用于治疗和 / 或预防上述疾病的药物的用 途。
     式 (I) 的化合物或上述药学组合物也用于与其它药理学活性化合物组合使用，该 药理学活性化合物包括 ACE- 抑制剂，中性内肽酶抑制剂，血管紧张素 II 受体拮抗体， 内皮缩血管肽受体拮抗体，血管扩张剂，钙拮抗剂，钾活化剂，利尿剂，交感神经阻滞 药， β- 肾上腺素能拮抗剂， α- 肾上腺素能拮抗剂或对上述疾病的预防或治疗有益的其 它药物。
     关系到式 I 的化合物的术语 “给药”和其变体 ( 例如 “给药”化合物 ) 是指提供 该化合物或该化合物的前体药物给需要治疗或预防的个体。 当本发明的化合物或其前体 药物组合一种或多种其它活性剂 ( 例如试剂如血管紧张素 II 受体拮抗体， ACE 抑制剂， 或已知减少血压的其它活性剂 ) 提供时，“给药”和它的变体各自被理解包括同时或在不 同的时期提供该化合物或前体药物及其他试剂。 当组合试剂同时给药时，它们可以在单一组合物中一起给药或它们可以分开给药。
     如本文中使用的，术语 “组合物” 意图涵盖包括指定量的指定成分的产物，以 及直接或间接地从合并指定量的指定成分所得的任何产品。
     通过 “药学上可接受的” 是指药学组合物的成分必须彼此相容而对其接受者无 害。
     如本文中使用的术语 “对象”，是指动物，在特别的实施方案中，指哺乳动 物，和在特定实施方案中，指人类，其已经是治疗、观测或试验的客体。
     如本文中使用的术语 “有效量” 或 “药学活性量”，意思指活性化合物或药物 试剂在组织，体系，动物或人类中引起研究员，兽医，医疗医生或其它临床医师正寻求 的生物学或医药响应的量。 在一个实施方案中，有效量是用于减轻被治疗的疾病或病况 的症状的 “治疗有效量”。 在另一实施方案中，有效量是用于防止被预防的疾病或病况 的症状的 “预防有效量”。 该术语在本文也包括足够抑制肾素和由此引起所寻求的响应 的活性化合物的量 ( 即， “抑制有效量” )。 当活性化合物 ( 即，活性成分 ) 作为盐被 给药时，活性成分的量是涉及游离形式 ( 即，非盐形式 ) 的化合物。 在具体的实施方案 中，该量在每天 1 毫克和 1000 毫克之间。 在其它实施方案中，该量在每天 1 毫克和 500 毫克之间。 在其它实施方案中，该量在每天 1 毫克和 200 毫克之间。
     在本发明的方法 ( 即，抑制肾素 ) 中，式 I 的化合物，任选地以盐的形式，可以 通过产生该活性试剂与该试剂的作用位点的接触的任何方式给药。 所描述的该给药方法 形成了本发明的特别的实施方案。 该化合物可以通过可用于连同药物的任何传统方法来 给药，或作为单独的治疗剂或与治疗剂组合。 它们可以单独给药，但是典型地与基于所 选给药途径和标准药物实践而选择的药物载体一起给药。 本发明的化合物可以，例如， 给药口服，粘膜给药 ( 包括舌下，面颊，直肠，鼻或阴道给药 )，肠道外给药 ( 包括皮下 注射，弹丸注射，动脉内注射，静脉内注射，肌内注射，胸骨内注射或输注给药技术 )， 通过吸入喷雾给药，透皮给药，如被动或离子电渗递送，或局部给药，其形式为包含有 效量的化合物和常规的无毒的药学上可接受的载体、助剂和赋形剂的药学组合物单位剂 量。 使用本文中所述的化合物的上述给药技术形成本发明的重要的实施方案。 预期作为 本发明一部份的剂型的实例包括但不局限于 ：片剂，锭，胶囊，如软的弹性胶囊，扁囊 剂，含片 (troches)，锭剂，分散剂，栓剂，软膏剂，泥敷剂 ( 泥罨剂 )，糊剂，粉剂，涂 抹剂，霜剂，硬膏剂，溶液剂，贴片，气雾剂 ( 例如鼻喷雾剂或吸入剂 )，凝胶，适合经 口或粘膜给药至患者的液体剂型，包括悬浮剂 ( 例如含水或非水液体悬浮剂，水包油乳 化剂，或油包水液体乳化剂 )，溶液剂，和酏剂，适于肠胃外给药至患者的液体剂型，和 可以重构以提供适于肠胃外给药至患者的液体剂型的无菌固体 ( 例如结晶或非晶固体 )。 适于口服的液体制剂 ( 例如悬浮剂，糖浆剂，酏剂等等 ) 可以根据本领域已知的技术制 备且可以使用任何通常的介质如水，二醇，油，醇等等。 适于口服的固体制剂 ( 例如粉 剂，药丸，胶囊和片剂 ) 可以根据本领域已知的技术制备和可以使用固体赋形剂例如淀 粉，糖，高岭土，润滑剂，粘合剂，崩解剂等等。 肠胃外组合物可以根据本领域已知的 技术制备和典型地使用无菌水作为载体和使用任选地其它成分，如溶解性助剂。 可注射 的溶液剂可以根据本领域已知的方法制备，其中载体包括盐水溶液，葡萄糖溶液或包含 盐水和葡萄糖的混合物的溶液。 适合制备用于本发明的药学组合物的方法和适用于所述组合物的成分的进一步说明提供在 Remington′ s Pharmaceutical Sciences，第十八版，由 A.R.Gennaro 所编， Mack Publishing Co.，1990。
     本发明此外涉及用于制备本文中所述的化合物的方法。 在特别的实施方案中， 本发明涉及用于制备下式的化合物的方法 ：
     其中 ：
     R1 是任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C2 烷基，
     R2 和 R3 独立选自 ：氢，卤素， C1-C5 烷基， C1-C5 烷氧基和 -O-(C1-C5 亚烷 基 )-O-(CH2)0-3-CH3，其中该烷基，烷氧基和 -O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-3-CH3 任选 地被 1-3 个独立选自如下的取代基所取代 ：卤素，任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷基 和任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷氧基，
     X 选自氢， -OH 和 C1-C5 烷氧基，
     (Z)n1 是 C1-C2 亚烷基，
     A 选自 ：
     (1) 氢，
     (2) 卤素，
     (3)C1-C5 烷基，
     (4)C1-C5 烷氧基，和
     (5)-S-(CH2)0-3-CH3，
     其中 (3) 和 (4) 任选地被 1-3 个卤素取代，
     B 选自 ：
     (1) 氢，
     (2) 卤素，
     (3)C1-C5 烷基，
     (4)C1-C5 烷氧基，
     (5)-OH，
     (6)-CF3，
     (7)-C( ＝ O)-CH3，
     (8)-O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，
     (9)-O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，
     (10)-O-(C1-C5 亚烷基 )-C(CH3)2-C( ＝ O)OH，和
     (11)-O-(C1-C5 亚烷基 )-C(CH3)2-C( ＝ O)OCH3，
     其中 (3)， (4)， (8)， (9) 和 (11) 任选地被 1-3 个卤素取代，
     C 选自 ：
     (1) 氢，
     (2) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷基，和
     (3) 任选地被 1-3 个卤素取代的 C1-C5 烷氧基，和
     D 选自 ：
     (1) 氢，
     (2) 卤素，
     (3)C1-C5 烷基，
     (4)C1-C5 烷氧基，
     (5)C1-C5- 氰基，
     (6)C2-C5 亚烯基 -O-(CH2)0-2-CH3，
     (7)-(C1-C5 亚烷基 )-N-(H)-C( ＝ O)-O-(CH2)0-2-CH3，
     (8)-(C1-C5 亚烷基 )-N-(H)-C( ＝ O)-(CH2)0-2-CH3，
     (9)-(C1-C5 亚烷基 )-O-CHF2，
     (10)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，
     (11)-O-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，
     (12)-(C1-C5 亚烷基 )-OH，
     (13)-S-(C1-C5 亚烷基 )-OH，
     (14)-SCF3，和
     (15)-N(H)-(C1-C5 亚烷基 )-O-(CH2)0-2-CH3，
     其中 (3)， (4)， (5)， (6)， (7)， (8)， (9)， (10)， (11)， (12)， (13) 和 (15) 任选地被 1-3 个卤素取代，
     其包括以下步骤 ：
     (1) 在存在溶剂的情况下，将式 (a) 的化合物或其盐与式 (b) 的化合物或其盐偶 联：
     以形成式 (c) 的化合物，或其盐(2) 通过除去 Boc 脱保护化合物 (c)。
     在具体的实施方案中，溶剂是 / 包括一种或者多种选自以下的化合物 ：DMF， 草酰氯和 iPr2Net。 在具体的实施方案中，脱保护步骤通过一个或多个选自 HCl， IPA 和 MTBE 的化合物进行。
     在特别的实施方案中，本发明涉及用于制备下式的化合物的方法 ：
     其包括以下步骤 ：
     (1) 将以下具有 Boc 基团的式 (a) 的化合物与式 (b) 的化合物在存在 DMF，草酰 氯和 iPr2NEt 的情况下偶联 ：
     以形成化合物的式 (c)
     (2) 在存在 HCL，IPA 和 MTBE 的情况下通过去除 Boc 基团而脱保护所形成的化合物。 合成方法
     本发明的化合物可通过如下显示和所述的例证性的合成反应方案中叙述的各 种方法产生，其形成本发明的特别的实施方案。 用于制备这些化合物的原材料和反应 剂通常或可以从商业供应商如 Aldrich Chemical Co. 获得或通过本领域技术人员知道的 方法遵循在例如以下的参考文献中阐述的过程制备 ：Fieser and Fieser ′ s Reagents for Organic Synthesis ；Wiley & Sons ：New York， 卷 1-21 ；R.C.LaRock， Comprehensive Organic Transformations， 第 2 增 补 版 (2.sup.nd edition)Wiley-VCH， New York 1999 ； Comprehensive Organic Synthesis， B.Trost 和 I.Fleming( 编 辑 ) 卷 1-9 Pergamon， Oxford，1991 ；Comprehensive Heterocyclic Chemistry， A.R.Katritzky 和 C.W.Rees( 编辑 ) Pergamon， Oxford 1984，卷 1-9 ；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II， A.R.Katritzky 和 C.W.Rees( 编 辑 )Pergamon， Oxford 1996， 卷 1-11 ；和 Organic Reactions， Wiley & Sons ：New York，1991，卷 1-40。 以下合成反应方案和实施例是仅仅示例可以合成本发 明的化合物的一些方法，且对这些合成反应的各种改变可以被进行并且可被建议于参考 了本申请所含的公开内容的本领域技术人员。
     合成反应方案的原材料和中间体如果期望的话可以使用传统方法，包括但不限 于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等来分离和纯化。 该材料可以使用传统方法，包括物理常 量和光谱数据来表征。
     除非具体地另外说明，实验程序是在以下情况下进行。 溶剂的蒸发是使用浴温 度最多 60 摄氏度的在减压 (600-4000 帕斯卡 ：4.5-30mmHg) 下的旋转蒸发器进行。 反应 典型地在氮气气氛下在环境温度运行，除非另有说明。 无水溶剂如 THF，DMF，Et2O， DME 和甲苯是商品级。 反应剂是商品级且无需进一步纯化即可使用。 快速色谱法是在 硅胶 (230-400 目 ) 上运行。 反应过程后是薄层色谱法 (TLC) 或核磁共振 (NMR) 光谱 测定法且给出的反应时间仅仅用于举例说明。 所有最终产品的结构和纯度通过 TLC，质 谱，1H NMR 和高压液相色谱 (HPLC) 确定。化学符号具有其通常的含义。也使用以下缩 写 ：v( 体积 )，w( 重量 )，b.p.( 沸点 )，m.p.( 熔点 )，L( 升 )，mL( 毫升 ))，g( 克 )， mg( 毫克 )，mol( 摩尔 )，mmol( 毫摩尔 )，eq.( 当量 )。 除非另作说明，以下所论及的
     全部变量具有以上提供的含义。
     通常，本发明的化合物可以经将适当地取代的吡啶酮 I 与适当地官能化的胺 II 偶 联，随后从酰胺 III 去除 BOC- 保护基来制备 ( 方案 1)。
     方案 1
     必需的吡啶酮 I 的合成可以，例如，如方案 2 举例说明的那样来进行。 典型地， 从已知的三氟甲基磺酸盐 V( 例如 Ujjarnwalla 等人， Bioorg.Med.Chem.Lett. ；15(18)， 2005， p.4023-4028) 制备的硼酸酯 VI 与卤化物Ⅶ的金属 - 催化的 Suzuki 偶联可以提供 α， β- 不饱和的酯 VIII。 双键的还原 ；大多数方便地使用或者镁或者钐碘化物实现， 随后是碱介导的平衡，于是将提供饱和酯 IX 作为单一非对映体。 其转化为相应吡啶酮 X 可以分为两步实现，经用 mCPBA 初步处理酯 IX ；或当量氧化剂，随后在三乙胺中反应 所得的吡啶 N- 氧化物与 TFAA ；或当量重排启动子。 或者，对于其中酯 IX 的 V 基团是 OBn 的情况，在典型的状况下简单加氢将直接提供吡啶酮 X。 此外，对于其中酯 IX 的 V 基团是 OMe 的情况，在碘化钠存在的情况下与烷基卤反应将提供吡啶酮 XI。 实际上， 还可以经用合适的反应剂 N- 烷基化吡啶酮 X 获得 XI。 最后，皂化吡啶酮 XI 将提供吡 啶酮 I。 方案 2
     对于其中 V 是 OMe 或 OBn 的 I 的制备中所用的卤化物Ⅶ，其合成可以大多数容 易地从相应吡啶酮 XIV 实现。 例如，该转变可以通过将吡啶酮 XIV 与甲基或苄基卤在存 在碳酸银的情况下反应来实施 ( 方案 3)。 对于其中吡啶酮 XIV 既不是市售可得的也不在 文献中已知的情况，该必需的化合物可以从它的相应吡啶Ⅻ经吡啶 N- 氧化物 XIII 居间制 备。
     方案 3
     大多数情况下，制备用于方案 1 的胺 II 的方法已经公开于出版的专利申请 WO 2007/009250 A1 中。 不是已知的那些可以根据，例如，方案 4 举例说明的方法来合成。 视需要，醛 XV 首先被位置选择性地溴化。所得的溴化物 XVI 然后进行通常的还原胺化条 件以提供胺 XVII。 如果必要的话，胺 XVII 可以随后作为它的相应 N-BOC 衍生物 XVIII 保护。 使用典型的金属 - 介导的偶联如 Suzuki 或 Buchwald-Hartwig 变体，胺 II 中的 R 链 可以附加到胺 XVII 或胺 XVIII 上。 简单的化学改性如加氢，Wittig 烯化作用，还原，酰 化作用，臭氧分解，氧化等，在必要处，可以被实施以得到在胺 II 中的所需 R 基团。 最后，对于胺 XIX，需要简单的脱保护步骤。
     方案 4
     吲哚是在胺 II 中另一种常见的支架结构。 这些胺可以例如，在典型的反应条件 下烷基化吲哚 XXI 而制备。 再次，简单的化学改性如加氢， Wittig 烯化作用，还原，酰 化作用，臭氧分解，氧化等，在必要处，可以被实施以得到在胺 II 中的所需 R 基团。 最 后，XXII 的还原胺化将提供所需胺 II。 如果吲哚 XXI 不是市售可得的，其可以例如经简 单甲酰化吲哚 XX 来获得，这大多方便地用在 DMF 中的 POCl3 实现。 方案 5
     对于在哌啶环的位置 4 携带烷氧基的本发明的化合物，它们大多方便地经在胺 II 和 β- 酮酯 XXIII 之间的初始酰胺形成，随后添加衍生自适当地保护和适当地取代的羟基 吡啶的 Gignard 反应剂来获得。 官能化所得的醇 XXV，如果必要的话，将在使用早先描 述的化学作用转化被保护的羟基吡啶 XXVI 为所需吡啶酮 XXVII 之前进行。 最后，BOC 去除可以在典型的状况下实现 ( 方案 6)。
     方案 6
     代表性的环丙基胺组成部分在表 1 中所示。 表1
     胺1 N-(2，3- 二氯苄基 ) 环丙胺 胺 1 根据描述于出版专利申请 WO 2007/009250 A1 中的程序制备。 胺2N-{[5- 氯 -2-(3- 甲氧基丙基 )-4- 吡啶基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 2 根据描述于出版专利申请 WO 2007/009250 A1 中的程序制备。
     胺3
     N-({2- 氯 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 3 根据描述于出版专利申请 WO 2007/009250 A1 中的程序制备。
     胺4
     N-({2- 氯 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 4 根据描述于出版专利申请 WO 2007/009250 A1 中的程序制备。
     胺5
     N-({2，3- 二氯 -5-[3-( 甲氧基丙基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     步骤 1 ：5- 溴 -2，3- 二氯苯甲醛
     向 2，3- 二氯苯甲醛 (1 当量 ) 的 TFA 溶液 (0.38M) 添加硫酸 (5 当量 )。 在 3h 时期内，在室温逐份添加 N- 溴代琥珀酰亚胺 (1.5 当量 )，最后得到黄 - 橙色溶液。 72h 之后，粗制品反应混合物用 9 ∶ 1(v/v) 己烷∶醚稀释然后用水，1N 含水 NaOH，水和盐 水顺序洗涤。 有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和该滤液真空浓缩，得到标题化合物，为 白色固体。
     步骤 2 ：N-[(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 环丙胺
     之前步骤的 5- 溴 -2，3- 二氯苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.1M) 中。 然后向其添加 MgSO4(1 当量 ) 且所得的悬浮体在室温搅拌 18 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样获得的粗制品亚胺 然后再吸收于 2 ∶ 1(v/v) 的 THF ∶ MeOH 混合物 (0.17M)。 向该溶液逐份添加硼氢 化钠 (10 当量 ) 且所得的混合物在室温搅拌 48 小时。 用 1N 含水 HCl 使反应猝灭，用 1N 含水 NaOH 中和和用醚 (ether) 提取。 合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → (1 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 3 ：N-({2，3- 二氯 -5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     来自之前步骤的 N-[(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 环丙胺 (1 当量 ) 和 4，4， 5，5- 四甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.5 当 量 ) 合并到 5 ∶ 1(v/v) 的 DMF ∶ n-PrOH 混合物 (0.17M)。 然后向该溶液添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.05 当量 ) 且容器反复地排空和用氮回填充。 最后，添加 2N 含 水 Na2CO3(2 当量 ) 且所得的双相悬浮体在 90 摄氏度加热 8 小时。 此刻的黑色悬浮体被 冷却至 RT，用水稀释和用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用 1N 含水 NaOH，水 和盐水洗涤。 这然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到粘性的红色油。 通 过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → (3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供 标题化合物，为黄色油。
     步骤 4 ：胺 5
     来自之前步骤的 N-({2，3- 二氯 -5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲基 )- 环丙胺 (1 当量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.1 当量 ) 被悬浮在 EtOAc(0.03M) 中。 容器然后排空和用 H2 吹扫。 在气瓶 - 填充的氢气气氛下，反应悬浮体在室温搅拌 2 小时。 反应然后用 CH2Cl2 猝灭，滤过硅藻土的床和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化 硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的 油。
     胺6
     N-({2，3- 二氯 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     步骤 1 ：1，1- 二甲基乙基 [(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 环丙基氨基甲酸酯
     来自步骤 2 的 N-[(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 环丙胺 (1 当量 )，胺 5 和二碳 酸二叔丁基酯 (1.1 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.17M)。 然后向该溶液添加 Hunig′ s 碱 (1.2 当量 ) 且所得的黄色溶液在室温搅拌 3 小时。 反应混合物然后用醚稀释和顺序地用水和 盐水洗涤。 有机层然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到黄色油。 通过快 速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化 合物，为无色的油。
     步骤 2 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 [(2，3- 二氯 -5- 乙烯基丙基 ) 甲基 ] 氨基甲 酸酯
     来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基 [(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 环丙基氨基 甲酸酯 (1 当量 ) 和 2- 乙烯基 -4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1 当量 ) 合 并到 2 ∶ 1(v/v) 的 DMF ∶ n-PrOH 混合物 (0.1M)。 然后向该溶液添加乙酸钯 (II)(0.05 当量 ) 和三苯膦 (0.15 当量 )，之后反复地排空容器和用氮回填充。 最后，添加 2N 含水 Na2CO3(2 当量 ) 且所得的双相悬浮体在 90 摄氏度加热 18 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷 却至 RT，用水稀释和用 1 ∶ 1(v/v) 己烷∶醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 这然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到浅黄 色油。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的 粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 3 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(2- 羟乙基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨 基甲酸酯
     来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 [(2，3- 二氯 -5- 乙烯基丙基 ) 甲基 ] 氨 基甲酸酯 (1 当量 )，[Ir(COD)Cl]2(0.025 当量 ) 和 DPPB(0.05 当量 ) 合并到 THF(0.11M)。 然后向该溶液添加 4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.3 当量 ) 且所得的红色 溶液在室温搅拌 12 小时。最后，添加高硼酸钠 (0.1M 含水溶液，1 当量 ) 和此刻的黑色双 相溶液在室温强烈搅拌又一 12 小时。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物然 后进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 这然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液，得到浅黄色油。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/ v)EtOAc ∶ Hex) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 4 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 ({2，3- 二氯 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基甲酸酯
     1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(2- 羟乙基 ) 苯基 ]- 甲基 } 氨基甲酸 酯 (1 当量 ) 吸收于 THF(0.3M)。 然后向该溶液添加氢化钠 ( 在油中 60％ w/w 分散体， 1 当量 ) 且所得的悬浮体在室温搅拌 5 分钟。 最后，添加碘代甲烷 (10 当量 ) 和此刻的浅黄色溶液在黑暗中在室温搅拌又一 10 小时。 挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在 醚和 1N 含水 HCl 之间分配。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物然后进一 步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 这然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液而 得到标题化合物 ( 被油污染 )，为浅黄色油。
     步骤 5 ：胺 6
     来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 ({2，3- 二氯 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙 基 ]- 苯 基 } 甲 基 ) 氨 基 甲 酸 酯 (1 当 量 ) 吸 收 于 CH2Cl2(0.1M)。 然 后 向 该 溶 液 添 加 HCl(4.0M，在二氧杂环己烷中，30 当量 ) 且所得的溶液在室温搅拌 2 小时。 反应然后 用 1N 含水 NaOH 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     胺7
     N-(2- 甲基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     步骤 1 ：5- 氯 -N- 环丙基 -2- 甲基苯甲酰胺
     向 5- 氯 - 邻甲苯甲酸 (1 当量 ) 和 DMF(1.2 当量 ) 的甲苯溶液 (1M) 在 0 摄氏 度在 1 小时内逐滴添加草酰氯 (1.2 当量 )。 所得的溶液在 0 摄氏度搅拌 2 小时，然后在 真空中除去挥发物。 所得的残余物吸收于二氯甲烷 (1M)，冷却到 0 摄氏度和顺序地逐滴 添加环丙基胺 (1.5 当量 ) 和 Hunig′ s 碱 (2 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 18 小时。 使反应用 1N 含水 HCl 猝灭和用二氯甲烷提取。 合并的有机提取物经 MgSO4 干燥，过滤 和真空浓缩该滤液至约 1/3 体积。 所得的白色悬浮体添加当量体积的己烷且标题化合物 经真空过滤分离。
     步骤 2 ：N-[(5- 氯 -2- 甲基苯基 ) 甲基 ] 环丙胺
     在 0 摄氏度，来自之前步骤的 5- 氯 -N- 环丙基 -2- 甲基苯甲酰胺 (1 当量 ) 在 THF(0.4M) 中的悬浮体添加甲硼烷 (1.0M，在 THF 中，3 当量 )。 所得的悬浮体在 1 小 时内温热至室温然后回流加热 1 小时。 此刻的浅黄色溶液再冷却到 0 摄氏度和小心地用 1N 含水 HCl 猝灭。 所得的混合物在回流加热 1 小时以确保完全分解胺 - 甲硼烷络合物。 用 1N 含水 NaOH 小心中和之后，含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物 用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液且这样获得的粗品进一步通过 快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ Et2O) 纯化以显示出标题化合物，为无 色的油。
     步骤 3 ：1，1- 二甲基乙基 [(5- 氯 -2- 甲基苯基 )) 甲基 ] 环丙基氨基甲酸酯
     来自之前步骤的 N-[(5- 氯 -2- 甲基苯基 ) 甲基 ] 环丙胺 (1 当量 ) 的 THF 溶液 (0.3M) 在 -78 摄氏度添加六甲基二硅基胺基钾 (0.5M，在甲苯中，1.2 当量 )。 在 -78 摄 氏度在 1 小时的搅拌以后，添加二碳酸二叔丁基酯 (1.1 当量 ) 且 2 小时内所得的混合物 慢慢地温热至室温。 使反应用饱和含水 NH4Cl 猝灭，然后用醚提取。 合并的有机提取 物用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ Et2O) 进一步纯化提供标题化合物，为浅黄色油。
     步 骤 4 ：1，1- 二 甲 基 乙 基 环 丙 基 ({2- 甲 基 -5-[(1E)-3-( 甲 基 氧 基 )-1- 丙 烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基甲酸酯来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基 [(5- 氯 -2- 甲基苯基 ) 甲基 ] 环丙基氨基甲 酸酯 (1 当量 ) 和 4，4，5，5- 四甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3， 2- 二氧杂戊硼烷 (1 当量 ) 合并到 n-BuOH(0.48M) 中。 然后向该溶液添加三 ( 二亚苄基 丙酮 ) 二钯 (0) 氯仿加合物 (0.02 当量 )， [2′，6′ - 双 ( 甲基氧基 )-2- 联苯基 ]( 双环 己基 ) 磷 (phosphane)(0.08 当量 ) 和粉末磷酸钾 (2 当量 )。 容器被反复地排空和用氮回 填充，随后所得的悬浮体在 100 摄氏度加热 16 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT， 用 EtOAc 稀释并通过二氧化硅垫过滤。 该滤液然后真空浓缩且这样获得的粗品通过快速 色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 直接进行纯化。 分离标题化合物， 为浅黄色油。
     步骤 5 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 ({2- 甲基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲 基 )- 氨基甲酸酯
     来 自 之 前 步 骤 的 1，1- 二 甲 基 乙 基 环 丙 基 ({2- 甲 基 -5-[(1E)-3-( 甲 基 氧 基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.1 当量 ) 被悬浮在 EtOAc(0.08M) 中。 容器然后排空和用 H2 吹扫。 在气瓶 - 填充的氢气气氛下， 反应悬浮体在室温搅拌 2 小时。 反应然后用 CH2Cl2 猝灭，滤过硅藻土的床和真空浓缩该 滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的 粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 6 ：胺 7
     来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 ({2- 甲基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯 基 } 甲基 ) 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 吸收于 CH2Cl2(0.1M)。 然后向该溶液添加 HCl(4.0M，在 二氧杂环己烷中，30 当量 ) 且所得的溶液在室温搅拌 2 小时。 反应然后用 1N 含水 NaOH 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤 和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯 化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     胺8
     N-({2- 甲基 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 8 根据描述于胺 6 中的程序制备但是改为使用来自步骤 3 的 1，1- 二甲基乙基 [(5- 氯 -2- 甲基苯基 ) 甲基 ] 环丙基氨基甲酸酯，
     胺 7 作为底物，n-BuOH 作为溶剂，三 ( 二亚苄基丙酮 ) 二钯 (0) 氯仿加合物作 为钯来源，[2’，6’- 双 ( 甲基氧基 )-2- 联苯基 ]( 双环己基 ) 磷 (phosphane) 作为配体 和粉末磷酸钾作为碱用于 Suzuki 偶联 ( 步骤 2)。
     胺9
     N-({2，3- 二氟 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 9 根据描述于胺 5 中的程序制备但是改为使用 2，3- 二氟苯甲醛作为原材料。
     胺 10
     N-({3-( 甲基氧基 )-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     步骤 1 ：3- 溴 -5- 羟基苯甲醛
     向正丁基锂 (2.5M，在己烷中，2.1 当量 ) 的甲苯溶液 (1.6M) 在 -10 摄氏度添加 正丁基氯化镁 (2.0M，在 THF 中，0.6 当量 )。 在 -10 摄氏度搅拌反应混合物 30 分钟，随后在 35 分钟期间内在 -10 摄氏度滴加 3，5- 二溴苯酚 (1 当量 ) 的甲苯溶液 (0.7M)。 在 -10 摄氏度搅拌进一步的 30 分钟以后，冷却反应混合物至 -40 摄氏度，然后在 20 分钟 内滴加 DMF(20 当量 )。 反应混合物然后慢慢地温热至室温且在室温搅拌 1 小时。 反应 小心地在 0 摄氏度用 1N 含水 HCl 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物用水和盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供黄色固体。 重结晶由此从醚 - 己烷获 得的粗品提供标题化合物，为浅褐色的粉末。
     步骤 2 ：3- 羟基 -5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯甲醛
     来 自 之 前 步 骤 的 3- 溴 -5- 羟 基 苯 甲 醛 (1 当 量 ) 和 2-[(1E)-3- 甲 氧 基 丙 -1- 烯 -1- 基 ]-4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 戊 硼 烷 (1 当 量 ) 合 并 到 DMF(0.05M)。 然后向该溶液添加乙酸钯 (0.1 当量 )，三苯膦 (0.2 当量 ) 和 2M 含水碳 酸钠 (4 当量 )。 所得的悬浮体在 80 摄氏度加热 16 小时。 反应混合物用 1N 含水 HCl 猝 灭和用醚提取。 合并的有机提取物用水，饱和含水 NaHCO3 和盐水洗涤。 经 MgSO4 干 燥，过滤和在真空中浓缩该滤液提供粗产物，为棕色焦油。 进一步通过快速色谱法 ( 二 氧化硅，4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 2 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为 黄色油。
     步骤 3 ：3-( 甲基氧基 )-5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙 -1- 烯 -1- 基 ] 苯甲醛
     来自之前步骤的 3- 羟基 -5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯甲醛 (1 当 量 ) 和碘代甲烷 (2.2 当量 ) 合并到丙酮 (0.07M)。 然后向该溶液添加碳酸钾 (2 当量 ) 且反应悬浮体在回流加热 16 小时。 所得的反应混合物在真空中被浓缩且残余物在水和 醚之间分配。 分离含水洗涤物和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，19 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 进一步纯化这样获得的粗品提供标题化合物， 为黄色油。
     步骤 4 ：N-({3-( 甲基氧基 )-5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲 基 )- 环丙胺
     向 来 自 之 前 步 骤 的 (1 当 量 )3-( 甲 基 氧 基 )-5-[(1E)-3-( 甲 基 氧 基 )-1- 丙 -1- 烯 -1- 基 ] 苯甲醛 (1 当量 ) 在二氯甲烷中 (0.5M) 的溶液中添加环丙基胺 (2 当量 ) 和硫酸镁 (1.5 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 12 小时。 不溶物质经过滤除 去。 在真空中浓缩该滤液提供粗制品亚胺，为黄色油。 其然后吸收于甲醇 (0.3M)，然 后在 0 摄氏度在 5 分钟内逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 )。 反应混合物在 1 小时内慢慢地 温热至室温然后在室温搅拌 2 小时。 在小心地用饱和含水 NaHCO3 猝灭以后，所得的混 合物用醚提取。 合并的有机提取物用水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并过滤。 在真空中 浓缩该滤液提供标题化合物，为金黄色的油。
     步骤 5 ：胺 10
     向来自之前步骤的 N-({3-( 甲基氧基 )-5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺 (1 当量 ) 在 EtOAc(0.04M) 中的溶液中添加钯 (10％ w/w，在活性 炭上，0.1 当量 )。 容器被排空和用氢反填充。 反应悬浮体然后在氢气瓶气氛下搅拌 1.5 小时。 使反应用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。 不溶物质进一步用 EtOAc 和甲醇洗 涤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为无色的油。胺 11 N-({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺 胺 11 根据描述于胺 10 中的程序制备，但是改为使用 2- 溴甲基甲基醚作为烷基 化反应剂，碳酸铯作为碱和 DMF 作为溶剂 ( 在步骤 3 中 )。
     胺 12
     4-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 丁腈
     步骤 1 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(2- 氧代乙基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯
     来自胺 6 步骤 3 的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(2- 羟乙基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 和碳酸氢钠 (1 当量 ) 被悬浮在 CH2Cl2(0.1M) 中。 在 0 摄氏 度，添加 DMP(1 当量 ) 且所得的混合物在 0 摄氏度搅拌 15 分钟，然后在室温搅拌 45 分 钟。 使反应用 1N 含水 NaOH 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐 水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为不稳定的无色的 油。
     步 骤 2 ：1，1- 二 甲 基 乙 基 环 丙 基 ({2，3- 二 氯 -5-[(2E)-3- 氰 基 -2- 丙 烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基甲酸酯
     向无水氯化锂 (1.2 当量 ) 的 THF(0.1M) 悬浮体顺序地添加二乙基 ( 氰甲基 ) 膦 酸酯 (1.2 当量 ) 和 DBU(1 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 15 分钟，随后滴加来自之 前步骤的作为 THF(0.1M) 溶液的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(2- 氧代乙基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 )。 所得的粉红的悬浮体在室温搅拌 12 小时，随后其小 心地用 1N 含水 HCl 猝灭然后用醚提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 3 ∶ 7(v/v) Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 3 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(3- 氰基丙基 ) 苯基 ]- 甲基 } 氨基甲酸酯
     向 来 自 之 前 步 骤 的 1，1- 二 甲 基 乙 基 环 丙 基 ({2，3- 二 氯 -5-[(2E)-3- 氰 基 -2- 丙烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在 EtOAc(0.04M) 中的溶液中添加 钯 (10％ w/w，在活性炭上，0.1 当量 )。 容器被排空和用氢反填充。 反应悬浮体然后在 氢气瓶气氛下搅拌 1.5 小时。 使反应用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。 不溶物质进 一步用 EtOAc 洗涤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 4 ：胺 12
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(3- 氰基丙基 ) 苯 基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在 CH2Cl2(0.06M) 中的溶液中添加溴化锌 (II)(10 当量 )。 所得的悬浮体声处理 15 分钟，然后在室温搅拌 18 小时。 使反应用 1N 含水 NaOH 猝灭 然后用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v) Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     胺 13
     4-{3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-4，5- 二氟苯基 } 丁腈
     胺 13 根据描述于胺 12 中的程序合成，但是改为使用类似地从 2，3- 二氟苯甲醛 制备的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氟 -5-(2- 羟乙基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯。
     胺 14
     4-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 丁酸甲基酯
     胺 14 根据描述于胺 12 中的程序制备，但是在 Wittig- 烯化作用步骤 ( 步骤 2) 中 用甲基 ( 三苯基 -λ5- 膦 (phosphanylidene)) 乙酸酯替代无水氯化锂，二乙基 ( 氰甲基 ) 膦酸酯和 DBU。
     胺 15
     N-({3-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘基 } 甲基 ) 环丙胺
     步骤 1 ：3-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1- 萘甲酸甲基酯
     3- 溴 -1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 和 4，4，5，5- 四甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧 基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.5 当量 ) 合并到 DMF ∶ n-PrOH 的 5 ∶ 1(v/ v) 混合物 (0.2M)。 然后向该溶液添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.05 当量 ) 且容 器反复地排空和用氮回填充。 最后，添加 2N 含水 Na2CO3(2 当量 ) 且所得的双相悬浮体 在 90 摄氏度加热 8 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用 1 ∶ 1(v/v) 己 烷∶醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用 1N 含水 NaOH，1N 含水 HCl，水和盐水 洗涤。 其然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为红色油。
     步骤 2 ：3-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘甲酸甲基酯
     来自之前步骤的 3-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1- 萘甲酸甲基酯 (1 当 量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.1 当量 ) 被悬浮在 MeOH(0.08M) 中。 容器然后排空和用 H2 吹扫。 在气瓶 - 填充的氢气气氛下，反应悬浮体在室温搅拌 2 小时。 反应然后用 CH2Cl2 猝灭，滤过硅藻土的床和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 1 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 3 ：3-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘甲酸
     来自之前步骤的 3-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 吸收于 2 ∶ 1(v/v) 的 MeOH ∶ THF 混合物 (0.08M)。 然后向该溶液添加 LiOH(2.0M 含水溶液， 3 当量 ) 且所得的混浊溶液在室温强烈搅拌 24 小时。 然后在真空中除去挥发物且残余物 的 pH 值小心地用 1N 含水 HCl 调节到约 2，然后其用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物进 一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为 白色固体。
     步骤 4 ：N- 环丙基 -3-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘甲酰胺
     向来自之前步骤的 3-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘甲酸 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.1M) 在 0 摄氏度添加草酰氯 (1.2 当量 )，随后添加几滴 DMF。 所得的溶液在室温搅 拌 2 小时，然后在真空中除去挥发物。 所得的残余物吸收于二氯甲烷 (0.1M)，冷却到 0 摄氏度和顺序地逐滴添加 Hunig′ s 碱 (1.2 当量 ) 环丙基胺 (1.1 当量 )。 所得的悬浮体 在室温搅拌 18 小时。 使反应用 1N 含水 HCl 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物进一 步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供 标题化合物，为白色固体。步骤 5 ：胺 15
     向来自之前步骤的 N- 环丙基 -3-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘甲酰胺 (1 当量 ) 的 THF 溶液 (0.1M) 在回流添加甲硼烷 - 甲基硫络合物 (6.6 当量 )。 向反应容器连接短 程蒸馏器且大多数挥发物慢慢地在 1.5 小时期间内被蒸馏出。 此刻的浅黄色溶液再冷却 到 0 摄氏度和小心地用 1N 含水 HCl 猝灭。 所得的混合物在回流加热 1 小时以确保完全分 解胺 - 甲硼烷络合物。 用 1N 含水 NaOH 小心中和之后，含水层被分离和用 EtOAc 返提 取。 合并的有机提取物用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液和由 此获得的粗品进一步通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化以显示出标题化合物，为无色的油。
     胺 16
     (2-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 乙基 ) 氨基甲酸甲基酯
     步骤 1 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 [(2，3- 二氯 -5- 甲酰基苯基 ) 甲基 ] 氨基甲 酸酯
     向来自胺 6 步骤 2 的 1，1- 二甲基乙基环丙基 [(2，3- 二氯 -5- 乙烯基丙基 ) 甲 基 ] 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.03M) 溶液在 -78 摄氏度鼓泡刚产生的臭氧直到 获得持续的蓝色。 然后向其以一快速部分添加三苯膦 (1.2 当量 ) 且所得的混合物在 3 小 时内慢慢地温热至室温。 在真空中除去挥发物且剩余残余物用 2 ∶ 1(v/v)Hex ∶ Et2O 研制。 不溶物质经过滤除去和在真空中浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 2 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-( 羟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基 甲酸酯
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 [(2，3- 二氯 -5- 甲酰基苯基 ) 甲基 ] 氨基甲酸酯的甲醇 (0.16M) 溶液在 0 摄氏度添加硼氢化钠 (1.3 当量 )。 所得的溶液在 0 摄氏度搅拌 2 小时，然后在真空中除去挥发物。 所得的残余物然后在醚和 1N 含水 HCl 之间分配。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 3 ∶ 7(v/v) Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 3 ：{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基 {[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲 基 ] 苯基 } 甲基甲烷磺酸酯
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-( 羟甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在二氯甲烷中的 (0.1M) 的溶液中在 0 摄氏度顺序地添加 Hunig′ s 碱 (3 当量 ) 和甲磺酰氯 (1.1 当量 )。 所得的溶液在 0 摄氏度搅拌 30 分钟然后 在室温搅拌 15 分钟。 反应混合物然后用醚稀释和小心地用 1N 含水 HCl 猝灭。 含水层 被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤 和真空浓缩该滤液，得到粗制品标题化合物，为无色的油。
     步骤 4 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-( 氰甲基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基 甲酸酯
     向来自之前步骤的 {3，4- 二氯 -5-[( 环丙基 {[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 甲基甲烷磺酸酯 (1 当量 ) 在 DMSO 中 (0.48M) 的溶液中添加氰化钾 (1.3 当量 ) 和碘化钠 (0.1 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 3 小时，随后将其用醚稀释 和用 1N 含水 NaOH 猝灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水 和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅， 19 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化 合物，为无色的油。
     步骤 5 ：1，1- 二甲基乙基 {[5-(2- 氨基乙基 )-2，3- 二氯苯基 ] 甲基 } 环丙基氨 基甲酸酯
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-( 氰甲基 ) 苯基 ] 甲 基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 和氯化钴 (II) 六水合物 (2 当量 ) 在甲醇 (0.07M) 中的溶液中 在 0 摄氏度逐份添加硼氢化钠 (10 当量 )。 所得的混合物在 0 摄氏度搅拌 10 分钟然后在 室温搅拌 2 小时。 此刻的棕色悬浮体用 1N 含水 NaOH 猝灭，然后用 EtOAc 提取。 合并 的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤通过硅藻土床。 在真空中浓 缩该滤液提供粗制品标题化合物，为淡棕色无定形固体。
     步骤 6 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(2-{[( 甲基氧基 ) 羰基 ] 氨 基 } 乙基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基 {[5-(2- 氨基乙基 )-2，3- 二氯苯基 ] 甲 基 } 环丙基氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在二氯甲烷 (0.07M) 中的溶液中在 0 摄氏度顺序地添加 Hunig′ s 碱 (1.2 当量 ) 和氯甲酸甲酯。 所得的溶液然后 3 小时内慢慢地温热至室温。 粗制品反应混合物随后用醚稀释和用 1N 含水 NaOH，1N 含水 HCl，水和盐水顺序地洗 涤。 醚提取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化 硅，19 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为浅黄 色油。
     步骤 7 ：胺 16
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(2-{[( 甲基氧基 ) 羰基 ] 氨基 } 乙基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在 CH2Cl2(0.06M) 中的溶液中添 加 HCl(4.0M，在二氧杂环己烷中，30 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 3 小时。 反应然 后用 1N 含水 NaOH 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，24 ∶ 1(v/v) CH2Cl2 ∶ MeOH) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     胺 17
     N-(8- 喹啉基甲基 ) 环丙胺
     向 8- 喹啉甲醛 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.13M) 溶液添加硫酸镁 (1 当量 ) 和环丙 基胺 (2 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 16 小时。 不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷 冲洗，随后在真空浓缩合并的滤液。 这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇 (0.13M)，然后 逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 )。 在室温搅拌反应混合物 2 小时，随后其用 1N 含水 HCl 猝 灭。 在其用醚提取之前，该溶液的 pH 值然后用 1N 含水 NaOH 调节到约 10。 合并的有 机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到粗制品 标题化合物，为黄色油。
     胺 18N-(8- 异喹啉基甲基 ) 环丙胺 胺 18 根据描述于胺 17 中的程序制备，但是改为使用 8- 异喹啉甲醛作为原材 胺 19 N-(5- 异喹啉基甲基 ) 环丙胺 胺 19 根据描述于胺 17 中的程序制备，但是改为使用 5- 异喹啉甲醛作为原材 胺 20 N-(5- 喹啉基甲基 ) 环丙胺 胺 20 根据描述于胺 17 中的程序制备，但是改为使用 5- 喹啉甲醛作为原材料。 胺 21 N-(1- 异喹啉基甲基 ) 环丙胺 胺 21 根据描述于胺 17 中的程序制备，但是改为使用 1- 异喹啉甲醛作为原材 胺 22 N-({2-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-4- 喹啉基 } 甲基 ) 环丙胺 胺 22 根据描述于出版专利申请 WO 2007/009250 A1 中的程序制备。 胺 23 N-({6-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-8- 喹啉基 } 甲基 ) 环丙胺 步骤 1 ：6-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-8- 喹啉甲料。
     料。
     料。
     醛 向 8- 溴 -6-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 喹啉 (1 当量 ) 的 THF(0.06M) 溶液在 -78 摄氏度在 10 分钟期间内逐滴添加正丁基锂 (2.5M，在己 烷中，2.1 当量 )。 所得的黄色溶液在 -78 摄氏度搅拌 15 分钟，随后在 10 分钟期间内滴 加 DMF(2 当量 )。 此刻的红色溶液在 -78 摄氏度搅拌又一 2 小时，随后反应混合物用添 加饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物然后用盐水洗 涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化 硅，Hex → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为黄色油，其静置时固化。
     步骤 2 ：N-{[6-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-8- 喹 啉基 ] 甲基 } 环丙胺
     向来自之前步骤的 6-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲 基 )-8- 喹啉甲醛 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.12M) 溶液添加硫酸镁 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 16 小时。 不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗，随 后在真空浓缩合并的滤液。 这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇 (0.12M)，然后逐份添加 硼氢化钠 (1.5 当量 )。 在室温搅拌反应混合物 2 小时。 挥发物然后在真空中除去且所得 的残余物在醚和 1N 含水 NaOH 之间分配。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提 取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到粗制品标题 化合物，为黄色油。
     步骤 3 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[6-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷
     基 ] 氧基 } 甲基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯
     向来自之前步骤的 N-{[6-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 环丙胺 (1 当量 ) 在二氯甲烷中的 (0.12M) 的溶液中顺序地添加 Hunig′ s 碱 (1.2 当量 ) 和二碳酸双 (1，1- 二甲基乙基 ) 酯 (1.1 当量 )。 所得的溶液在室 温搅拌 8 小时。 挥发物然后在真空中除去。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 3 ∶ 7(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 4 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[6-( 羟甲基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[6-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲 基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在 THF 中 (0.12M) 的溶液中添加 TBAF(1.0M，在己烷中，1.6 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 2 小时，然后 在真空中除去挥发物。 所得的残余物在醚和水之间分配。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通 过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化这 样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 5 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 [(6- 甲酰基 -8- 喹啉基 ) 甲基 ] 氨基甲酸酯
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[6-( 羟甲基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 氨 基甲酸酯 (1 当量 ) 和碳酸氢钠 (1.1 当量 ) 在二氯甲烷 (0.1M) 中的悬浮体在 0 摄氏度添加 DMP(1.1 当量 )。 所得的混合物在室温搅拌 2 小时，随后其用饱和含水 NaHSO3 猝灭然 后用 Et2O 提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，和过滤。 在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物，为白色固体。
     步骤 6 ：3-{8-[( 环丙基 {[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ]-6- 喹 啉基 }-2- 丙烯酸甲基酯
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 [(6- 甲酰基 -8- 喹啉基 ) 甲基 ] 氨 基 甲 酸 酯 (1 当 量 ) 在 二 氯 甲 烷 (0.06M) 中 的 溶 液 中 在 0 摄 氏 度 添 加 ( 三 苯 基 膦 (triphenylphosphoranylidene)) 乙酸甲酯 (1.1 当量 )。 所得的溶液然后在 4 小时内慢慢地 温热至室温。 挥发物然后在真空中除去。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， 9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为白色固 体。
     步骤 7 ：3-{8-[( 环丙基 {[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ]-6- 喹 啉基 } 丙酸甲基酯
     向来自之前步骤的 3-{8-[( 环丙基 {[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ]-6- 喹啉基 }-2- 丙烯酸甲基酯 (1 当量 ) 在 EtOAc(0.1M) 中的溶液中添加钯 (10％ (w/w)，在碳上，0.1 当量 )。 所得的悬浮体被排空和反复地用氢回填充。 最后，反应 悬浮体在氢气填充的气球气氛下搅拌 3 小时。 添加二氯甲烷使反应猝灭并过滤通过硅藻 土床。 该滤液然后真空浓缩。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为黄色油。
     步骤 8 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 {[6-(3- 羟丙基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 氨基甲酸 酯
     向来自之前步骤的 3-{8-[( 环丙基 {[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ]-6- 喹啉基 } 丙酸甲基酯 (1 当量 ) 在 THF(0.08M) 中的溶液中添加硼氢化锂 (5 当量 )。 所得的混合物在室温搅拌 14 小时，随后将其用醚稀释和用 1N 含水 NaOH 猝灭。 含水层 被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，和过 滤。 在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物，为无色的油。
     步骤 9 ：1，1- 二甲基乙基环丙基 ({6-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-8- 喹啉基 } 甲基 } 氨基甲酸酯
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 {[6-(3- 羟丙基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在 THF(0.3M) 中的溶液中添加氢化钠 (60％ (w/w) 在石蜡油中的分 散体，1.2 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 15 分钟，随后添加碘代甲烷 (1.4 当量 )。 此刻的黄色溶液在室温搅拌 12 小时，随后添加 1N 含水 NaOH 使反应猝灭。 含水层被分 离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真 空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化 这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 10 ：胺 23
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基环丙基 ({6-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-8- 喹啉 基 } 甲基 } 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在 CH2Cl2(0.06M) 中的溶液中添加 HCl(4.0M，在二氧杂 环己烷中，30 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 6 小时。 反应然后用 1N 含水 NaOH 猝灭 和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过 滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为黄色油。
     胺 24
     N-({3- 氯 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     步骤 1 ：N-[(3- 溴 -5- 氯苯基 ) 甲基 ] 环丙胺
     向 3- 溴 -5- 氯苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (1.1 当量 ) 的 4 ∶ 1(v/v)MeOH ∶ THF 溶液 (0.06M) 逐份添加氰基硼氢化钠 (1.5 当量 )，随后添加纯的乙酸 (3 当量 )。 所得的 混合物在室温搅拌 20 小时。 挥发物然后在真空中除去。 所得的残余物吸收于醚和饱和含 水 NH4Cl。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物然后用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物，为黄色油。
     步骤 2 ：N-({3- 氯 -5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙 胺
     向来自之前步骤的 N-[(3- 溴 -5- 氯苯基 ) 甲基 ] 环丙胺 (1 当量 ) 的 4 ∶ 1(v/ v)DMF ∶ 正 丙 醇 溶 液 (0.15M) 和 4，4，5，5- 四 甲 基 -2-[(1E)-3-( 甲 基 氧 基 )-1- 丙 烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (2 当量 ) 添加反式 - 二溴双 ( 三苯膦 ) 钯 (II)(0.05 当量 )，随后添加碳酸钠 (2M 含水溶液，3 当量 )。 反应容器被排空和用氮吹扫五次， 然后在 100 摄氏度加热 2 小时。 冷却的反应混合物倾倒入含水饱和 NH4Cl 然后用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯 化提供油状标题化合物。
     步骤 3 ：胺 24
     向来自之前步骤的 N-({3- 氯 -5-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ] 苯基 }甲基 ) 环丙胺 (1 当量 ) 在 EtOAc(0.2M) 中的溶液中添加钯 (10％ (w/w)，在碳上，0.4 当 量 )。 反应容器被排空和用氢吹扫两次然后在室温搅拌 14 小时。 反应悬浮体然后滤过硅 胶垫且不溶物质用 EtOAc 冲洗。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为浅绿油。
     胺 25
     N-{[1-(3- 甲氧基丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     步骤 1 ：1-(3- 甲氧基丙基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醛
     在 0 摄 氏 度 向 吲 哚 -3- 甲 醛 (1 当 量 ) 的 DMF(0.1M) 溶 液 添 加 氢 化 钠 (60 ％ (w/w) 分散体，在油中，1.1 当量 )，添加随后 1- 溴 -3- 甲氧基丙烷 (1.5 当量 )。 在 50 摄氏度搅拌反应混合物 4 小时。 混合物然后用醚稀释，用水和盐水洗涤，经 MgSO4 干 燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，1 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 2 ：胺 25
     在 0 摄氏度向 1-(3- 甲氧基丙基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 的 3 ∶ 1(v/v) CH2Cl2 ∶ MeOH 溶液 (0.1M) 添加环丙基胺 (2 当量 )，乙酸 (2.5 当量 )，然后添加三乙 酰氧基硼氢化钠 (1.5 当量 )。 反应慢慢地温热至室温和在室温搅拌 3 小时。 反应然后用 饱和含水 NaHCO3 猝灭，用二氯甲烷提取，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这 样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，96 ∶ 4(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     胺 26
     3-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 丙腈
     步骤 1 ：(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲醇
     向 来 自 胺 5 步 骤 1 的 5- 溴 -2，3- 二 氯 苯 甲 醛 (1 当 量 ) 的 5 ∶ 1(v/v) MeOH ∶ THF 溶液 (0.38M) 在 0 摄氏度在 45 分钟内逐份添加硼氢化钠 (1.1 当量 )。 反应 溶液在 0 摄氏度搅拌 2 小时，随后在真空中除去挥发物。 所得的残余物然后在醚和 10％ 含水 HCl 之间分配。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤， Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快 速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标 题化合物，为白色固体。
     步骤 2 ：{[(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 氧基 }(1，1- 二甲基乙基 ) 二甲基甲 硅烷
     向来自之前步骤的 (5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲醇 (1 当量 ) 的 DMF(0.34M) 溶 液添加氯 (1，1- 二甲基乙基 ) 二甲基甲硅烷 (1.1 当量 ) 和咪唑 (1.5 当量 )。 所得的黄色 溶液在室温搅拌 16 小时。 反应混合物然后用醚稀释和顺序地用 10％含水 HCl，水和盐水 洗涤。 醚提取物被 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到粗制品标题化合物，为无 色的油。
     步骤 3 ：{[(2，3- 二氯 -5- 乙烯基丙基 ) 甲基 ] 氧基 }(1，1- 二甲基乙基 ) 二甲 基甲硅烷
     来自之前步骤的 {[(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 氧基 }(1，1- 二甲基乙基 ) 二 甲基甲硅烷 (1 当量 ) 和 2- 乙烯基 -4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1 当量 ) 合并到 2 ∶ 1(v/v) 的 DMF ∶ n-PrOH 混合物 (0.11M)。 然后向该溶液添加乙酸钯 (II)(0.05 当量 ) 和三苯膦 (0.15 当量 )，之后反复地排空容器和用氮回填充。 最后，添加 2N 含水 Na2CO3(2 当量 ) 且所得的双相悬浮体在 90 摄氏度加热 8 小时。 此刻的黑色悬浮 体被冷却至 RT，用水稀释和用 1 ∶ 1(v/v) 己烷∶醚提取。 合并的有机提取物然后进一 步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 其然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液， 得到粗制品标题化合物，为黑色油。
     步骤 4 ：2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙醇
     来自之前步骤的 {[(2，3- 二氯 -5- 乙烯基丙基 ) 甲基 ] 氧基 }(1，1- 二甲基乙 基 ) 二 甲 基 甲 硅 烷 (1 当 量 )， [Ir(COD)Cl]2(0.025 当 量 ) 和 DPPB(0.05 当 量 ) 合 并 到 THF(0.11M)。然后向该溶液添加 4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.3 当量 ) 且所得的红色溶液在室温搅拌 16 小时。 最后，添加高硼酸钠 (0.1M 含水溶液，1 当量 ) 且此刻的黑色双相溶液在室温强烈搅拌又一 8 小时。 含水层被分离和用醚返提取。 合并 的有机提取物然后进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 其然后用 Na2SO4 干燥，过滤 和真空浓缩该滤液，得到黑色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/v)EtOAc ∶ Hex) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。
     步骤 5 ：2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙基甲烷磺酸酯
     向来自之前步骤的 2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙醇 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.11M) 溶液在 0 摄氏度添加 Hunig′ s 碱 (1.5 当量 ) 和甲磺酰氯 (1.1 当量 )。 所得的悬浮体在 0 摄氏度搅拌 30 分钟和在室温搅拌 15 分钟。 反应然后用醚稀释和用 1N 含水 HCl 猝灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合 并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓 缩该滤液而得到标题化合物，棕色油。
     步骤 6 ：3-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 丙腈
     向来自之前步骤的 2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷 基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙基甲烷磺酸酯 (1 当量 ) 的 DMSO(0.4M) 溶液添加氰化钾 (1.3 当量 )。 所得的溶液在 80 摄氏度搅拌 4 小时。 反应然后用醚稀释和用水猝灭。 含水层 被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤 和真空浓缩该滤液而得到标题化合物，为粉红的油。
     步骤 7 ：3-[3，4- 二氯 -5-( 羟甲基 ) 苯基 ] 丙腈
     向来自之前步骤的 3-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷 基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 丙腈 (1 当量 ) 的 THF(0.1M) 溶液添加 TBAF(1.0M THF 溶液， 1.2 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 3 小时。 反应然后用醚稀释和用水猝灭。 含水层被 分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v) Hex ∶ EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 8 ：3-(3，4- 二氯 -5- 甲酰基苯基 ) 丙腈向来自之前步骤的 3-[3，4- 二氯 -5-( 羟甲基 ) 苯基 ] 丙腈 (1 当量 ) 和碳酸氢钠 (1.1 当量 ) 在二氯甲烷 (0.1M) 中的悬浮体在 0 摄氏度添加 DMP(1.1 当量 )。 所得的混 合物在室温搅拌 2 小时，随后其用饱和含水 NaHSO3 猝灭然后用 Et2O 提取。 合并的有机 提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，和过滤。 在真空中浓 缩该滤液提供粗制品标题化合物，为白色固体。
     步骤 9 ：胺 26
     向来自之前步骤的 3-(3，4- 二氯 -5- 甲酰基苯基 ) 丙腈 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.11M) 溶液添加硫酸镁 (1 当量 ) 和环丙基胺 (1.2 当量 )。所得的悬浮体在室温搅拌 16 小 时。 不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗，随后在真空浓缩合并的滤液。 这样获得的 粗制品亚胺吸收于甲醇 (0.11M)，然后逐份添加硼氢化钠 (3 当量 )。在室温搅拌反应混合 物 16 小时。挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在醚和 1N 含水 NaOH 之间分配。含 水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥， 过滤和真空浓缩该滤液。通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为无色的油。
     胺 27
     N-(2-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 乙基 ) 丙酰胺
     步骤 1 ：({[5-(2- 叠氮基乙基 )-2，3- 二氯苯基 ] 甲基 } 氧基 )(1，1- 二甲基乙 基 ) 二甲基甲硅烷
     向来自胺 26 步骤 5 的 2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅 烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙基甲烷磺酸酯 (1 当量 ) 的 DMF(0.4M) 溶液在室温添加叠氮 化钠 (5 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 12 小时，然后在 80 摄氏度搅拌 3 小时。 反应混 合物然后用醚稀释和用水洗涤。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步 用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到粗制品标题化合物，为 粉红的油。
     步骤 2 ：2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙胺
     向来自之前步骤的 ({[5-(2- 叠氮基乙基 )-2，3- 二氯苯基 ] 甲基 } 氧基 )(1， 1- 二甲基乙基 ) 二甲基甲硅烷 (1 当量 ) 和三苯膦 (1.2 当量 ) 的 THF(0.1M) 溶液添加水 (3 当量 )。 所得的溶液在 50 摄氏度搅拌 18 小时。 挥发物然后在真空中除去且这样获得 的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，96 ∶ 4(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提 供标题化合物，为无色的油。
     步骤 3 ：N-{2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 )- 甲硅烷基 ] 氧 基 } 甲基 ) 苯基 ]- 乙基 } 丙酰胺
     向来自之前步骤的 2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 )- 甲硅 烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙胺 (1 当量 )， Hunig′ s 碱 (3 当量 ) 和丙酸 (1.1 当量 ) 的 DMF(0.2M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N，N，N′，N′ - 四甲基脲 六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻的微红的溶液用醚稀 释和顺序地用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 有机提取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液，得到棕色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 4 ：N-{2-[3，4- 二氯 -5-( 羟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 丙酰胺
     向来自之前步骤的 N-{2-[3，4- 二氯 -5-({[(1，1- 二甲基乙基 )( 二甲基 ) 甲硅 烷基 ] 氧基 } 甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 丙酰胺 (1 当量 ) 的 THF(0.12M) 溶液添加 TBAF(1.0M THF 溶液，1.1 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 2 小时。 此刻的橙色溶液用醚稀释和用 1N 含水 NaOH 猝灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐 水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物，为浅黄色 油。
     步骤 5 ：N-[2-(3，4- 二氯 -5- 甲酰基苯基 ) 乙基 ] 丙酰胺
     向来自之前步骤的 N-{2-[3，4- 二氯 -5-( 羟甲基 ) 苯基 ] 乙基 } 丙酰胺 (1 当量 ) 和碳酸氢钠 (1.1 当量 ) 在二氯甲烷 (0.1M) 中的悬浮体在 0 摄氏度添加 DMP(1.1 当量 )。所 得的混合物在室温搅拌 2 小时，随后其用饱和含水 NaHSO3 猝灭然后用 Et2O 提取。合并的 有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该 滤液。这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，19 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为白色固体。
     步骤 6 ：胺 27
     向来自之前步骤的 N-[2-(3，4- 二氯 -5- 甲酰基苯基 )- 乙基 ] 丙酰胺 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.11M) 溶液添加硫酸镁 (1 当量 ) 和环丙基胺 (1.2 当量 )。 所得的悬浮体 在室温搅拌 16 小时。 不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗，随后在真空浓缩合并的滤 液。 这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇 (0.11M)，然后逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 )。 在室温搅拌反应混合物 8 小时。 挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用 水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱 法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5 CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为无色的 油。
     胺 28
     N-[3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ] 环丙胺
     步骤 1 ：3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 ) 苯甲醛
     向烯丙基 . 甲基醚 (3.1 当量 ) 的 THF 溶液 (0.3M) 在室温添加甲硼烷 - 甲基硫络 合物 (1.0 当量 )。 在室温搅拌溶液 30 分钟。 然后向该溶液顺序地添加 3，5- 二溴苯甲醛 (1.0 当量 )， Pd(dppf)Cl2(0.025 当量 ) 和固体甲醇钠 (1.5 当量 )。 所得的混合物被加热 到回流 15 小时。 冷却的反应混合物用水稀释和用醚提取。 合并的有机提取物经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，5 ∶ 95(v/ v)EtOAc ∶ Hex → 7 ∶ 3(v/v)EtOAc ∶ Hex) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 2 ：胺 28
     来自之前步骤的 3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 ) 苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当 量 ) 合并到 CH2Cl2(0.19M)。 然后向其添加 MgSO4(1 当量 ) 且所得的悬浮体在室温搅拌 23 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样获得的粗 制品亚胺然后再吸收于 MeOH(0.19M)。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 ) 且所得的混合物在 0 摄氏度搅拌 30 分钟，然后在室温搅拌 16 小时。 通过用 2N 含水 HCl 搅拌 30 分钟使反应猝灭。 所得的混合物随后用 1N 含水 NaOH 碱化和在真空中除去挥发物。 残余物用 Et2O 从水提取，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为 无色的油。
     胺 29
     4-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-N-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ]-2- 萘胺
     步骤 1 ：3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-1- 萘甲酸甲基酯
     刚纯化的碳酸铯 (1.4 当量 )，乙酸钯 (II)(0.02 当量 ) 和外消旋 -BINAP(0.03 当 量 ) 合 并 到 无 水 甲 苯 (0.25M)。 容 器 被 反 复 地 排 空 和 用 氮 回 填 充。 最 后， 添 加 3- 溴 -1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 和 2- 甲基氧基乙胺 (1.2 当量 ) 且所得的混合物在 100 摄氏度加热 20 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用醚稀释并过滤通过硅藻土垫。 在真空中浓缩该滤液提供棕色油，其可以进一步通过柱色谱法 ( 二氧化硅，19 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化，得到标题化合物，为黄色油。
     步骤 2 ：3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-1- 萘甲酸
     来自之前步骤的 3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 吸 收于 2 ∶ 1(v/v) 的 MeOH ∶ THF(0.08M) 混合物。 然后向该溶液添加 LiOH(1.0M 含水 溶液，3.4 当量 ) 且所得的混浊溶液在室温强烈搅拌 16 小时。 然后在真空中除去挥发物 且残余物的 pH 值小心地用 1N 含水 HCl 调节到约 2，然后其用 EtOAc 提取。 合并的有机 提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化 合物，为黄色固体。
     步骤 3 ：N- 环丙基 -3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-1- 萘甲酰胺
     向 来 自 之 前 步 骤 的 3-{[2-( 甲 基 氧 基 ) 乙 基 ] 氨 基 }-1- 萘 甲 酸 (1 当 量 )， Hunig′ s 碱 (3 当量 ) 和环丙基胺 (1.5 当量 ) 的 DMF(0.1M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯 并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲 六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应 溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻的微红的溶液用 EtOAc 稀释和顺序地用 1N 含水 NaOH， 水和盐水洗涤。 有机提取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到棕色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提 供标题化合物，为白色固体。
     步骤 4 ：胺 29 向来自之前步骤的 N- 环丙基 -3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-1- 萘甲酰胺 (1 当量 ) 的 THF 溶液 (0.09M) 在回流添加甲硼烷 - 甲基硫络合物 (6.2 当量 )。 反应容器然 后连接短程蒸馏器且大多数挥发物慢慢地在 1 小时期间内蒸馏出。 此刻的棕色溶液再冷 却到 0 摄氏度和小心地用 1N 含水 HCl 猝灭。 所得的混合物在回流加热 1 小时以确保完全 分解胺 - 甲硼烷络合物。 用 1N 含水 NaOH 小心中和之后，含水层被分离和用 EtOAc 返 提取。 合并的有机提取物用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液， 由此获得的粗品进一步通过快速色谱法 ( 二氧化硅，3 ∶ 2(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化以显示出标题化合物，为黄色油，其一旦静置迅速地变黑。
     胺 30
     3-{8-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-6- 喹啉基 } 丙腈
     步骤 1 ：1，1- 二甲基乙基 {[6-(2- 氰基乙烯基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 环丙基氨基甲酸酯 向 刚 干 燥 的 氯 化 锂 (1.2 当 量 ) 和 二 乙 基 ( 氰 甲 基 ) 膦 酸 酯 (1.2 当 量 ) 的 THF(0.13M) 悬浮体添加 DBU(1.2 当量 )。 反应悬浮体在室温搅拌 30 分钟，随后最终添 加 1，1- 二甲基乙基环丙基 [(6- 甲酰基 -8- 喹啉基 ) 甲基 ] 氨基甲酸酯 (1 当量，胺 23， 步骤 5)。 所得的溶液然后在室温搅拌 16 小时。 这样获得的粗制品反应混合物用 10％含 水 HCl 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， 9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为白色固 体。
     步骤 2 ：1，1- 二甲基乙基 {[6-(2- 氰乙基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 环丙基氨基甲酸 酯
     向 来 自 之 前 步 骤 的 1，1- 二 甲 基 乙 基 {[6-(2- 氰 基 乙 烯 基 )-8- 喹 啉 基 ] 甲 基 } 环丙基氨基甲酸酯 (1 当量 ) 在 EtOAc(0.1M) 中的溶液中添加钯 (10 ％ (w/w)，在 碳上，0.2 当量 )。 所得的悬浮体被排空和反复地用氢回填充。 最后，反应悬浮体在 氢气填充的气球气氛下搅拌 4 小时。 通过添加二氯甲烷使反应猝灭并过滤通过硅藻土 床。 该滤液然后真空浓缩。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为黄色油。
     步骤 3 ：胺 30
     向来自之前步骤的 1，1- 二甲基乙基 {[6-(2- 氰乙基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 } 环丙基 氨基甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加溴化锌 (II)(10 当量 )。 所得的悬浮体 声处理 15 分钟和在室温搅拌 13 小时。 使反应通过添加 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 猝灭， 然后声处理 15 分钟。 含水相被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水 和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为黄色油。
     胺 31
     N-({3-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘基 } 甲基 ) 环丙胺
     步骤 1 ：3- 乙烯基 -1- 萘甲酸甲基酯
     3- 溴 -1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 和 2- 乙烯基 -4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二 氧杂戊硼烷 (1 当量 ) 合并到 2 ∶ 1(v/v) 的 DMF ∶ n-PrOH(0.1M) 混合物。 向该溶液先 添加 Pd(PPh3)2Br2(0.05 当量 )，随后添加 2N 含水 Na2CO3(2 当量 )。 双相悬浮体被排空 和用氮回填充三次，随后其在 90 摄氏度加热 8 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用 水稀释和用 1 ∶ 1(v/v) 己烷∶醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用 1N 含水 NaOH， 10％含水 HCl，水和盐水洗涤。 其然后用 Na2SO4 干燥并过滤通过硅胶垫。 在真空中浓 缩该滤液提供粗制品标题化合物，为金黄色的油。
     步骤 2 ：3-(2- 羟乙基 )-1- 萘甲酸甲基酯
     来自之前步骤的 3- 乙烯基 -1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 )， [Ir(COD)Cl]2(0.025 当 量 ) 和 DPPB(0.05 当量 ) 合并到 THF(0.12M)。 然后向该溶液添加 4，4，5，5- 四甲 基 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.2 当量 ) 且所得的红色溶液在室温搅拌 16 小时。 最后，添 加高硼酸钠 (0.1M 含水溶液，2 当量 ) 且此刻的黑色双相溶液在室温强烈搅拌又一 12 小
     时。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物然后进一步用 1N 含水 NaOH，水和 盐水洗涤。 这然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到浅黄色油。 这样获得的 粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/v)EtOAc ∶ Hex) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。
     步骤 3 ：3-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘甲酸甲基酯
     来自之前步骤的 3-(2- 羟乙基 )-1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 和碘代甲烷 (19 当量 ) 吸收于 THF(0.3M)。然后向该溶液添加氢化钠 ( 在油中 60％ w/w 分散体，1 当量 ) 且所得 的悬浮体在室温在黑暗中搅拌 18 小时。 挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在醚和 1N 含水 HCl 之间分配。含水层被分离和用醚返提取。合并的有机提取物然后进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 这然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到黄色 油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，19 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/ v)EtOAc ∶ Hex) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。
     步骤 4 ：{3-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘基 } 甲醇
     来自之前步骤的 3-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 吸收于甲苯 (0.1M)。 然后向该溶液添加 DIBAl-H(1.5M 甲苯溶液，2.4 当量 ) 且所得的溶液在室温强 烈搅拌 4 小时。 这样获得的反应混合物用 1N 含水 HCl 猝灭和用醚提取。 合并的有机提 取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合 物，为无色的油。
     步骤 5 ：3-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘甲醛
     向来自之前步骤的 {3-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘基 } 甲醇 (1 当量 ) 和碳酸氢 钠 (1.1 当量 ) 在二氯甲烷 (0.1M) 中的悬浮体在 0 摄氏度添加 DMP(1.1 当量 )。 所得的 混合物在室温搅拌 2 小时，随后其用饱和含水 NaHSO3 猝灭然后用 Et2O 提取。 合并的有 机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，19 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 6 ：胺 31
     向来自之前步骤的 3-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘甲醛 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.15M) 溶液添加硫酸镁 (1 当量 ) 和环丙基胺 (1.2 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 20 小时。 不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗，随后在真空浓缩合并的滤液。 这样获得 的粗制品亚胺吸收于甲醇 (0.15M) 然后逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 )。 在室温搅拌反应 混合物 8 小时。 挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 之 间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为无色的油。
     胺 32
     N-(2-{4-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-2- 萘基 } 乙基 ) 乙酰胺
     步骤 1 ：3-{2-[( 甲磺酰 ) 氧基 ] 乙基 }-1- 萘甲酸甲基酯
     向来自胺 31 步骤 2 的 3-(2- 羟乙基 )-1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 和 Hunig′ s 碱 (1.5 当量 ) 的二氯甲烷 (0.03M) 溶液在 0 摄氏度添加甲磺酰氯 (1.3 当量 )。 所得的溶液在 0 摄氏度搅拌 30 分钟然后在室温搅拌 15 分钟。 反应混合物随后用 10％含水 HCl 猝灭。分离含水洗涤物和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干 燥，和过滤。 在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物，为无色的油。
     步骤 2 ：3-(2- 叠氮基乙基 )-1- 萘甲酸酯
     向来自之前步骤的 3-{2-[( 甲磺酰 ) 氧基 ] 乙基 }-1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 ) 的 DMF(0.25M) 溶液添加叠氮化钠 (5 当量 )。 所得的溶液在 55 摄氏度搅拌 12 小时然后在 80 摄氏度再搅拌 3 小时。 反应混合物然后用醚稀释和用水洗涤。 含水层被分离和用醚返 提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液，得到粗制品标题化合物，为粉红的油。
     步骤 3 ：3-(2- 氨基乙基 )-1- 萘甲酸甲基酯
     向来自之前步骤的 3-(2- 叠氮基乙基 )-1- 萘甲酸酯 (1 当量 ) 和三苯膦 (1.2 当 量 ) 的 THF(0.1M) 溶液添加水 (3 当量 )。 所得的溶液在 50 摄氏度搅拌 5 小时。 挥发物 然后在真空中除去且这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，96 ∶ 4(v/v)CH2Cl2 ∶ 在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 4 ：3-[2-( 乙酰氨基 ) 乙基 ]- 萘甲酸甲基酯
     向来自之前步骤的 3-(2- 氨基乙基 )-1- 萘甲酸甲基酯 (1 当量 )，Hunig′ s 碱 (3 当量 ) 和乙酸 (1.1 当量 ) 的 DMF(0.2M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四甲基脲 六氟磷酸盐 (1.1 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小 时。 此刻的微红的溶液用醚稀释和顺序地用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 有机提取 物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到浅黄色油。 这样获得的粗品通过 快速色谱法 ( 二氧化硅，7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc → 95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 5 ：N-{2-[4-( 羟甲基 )-2- 萘基 ] 乙基 } 乙酰胺
     来 自 之 前 步 骤 的 3-[2-( 乙 酰 氨 基 ) 乙 基 ]- 萘 甲 酸 甲 基 酯 (1 当 量 ) 吸 收 于 THF(0.18M)。 然后向该溶液添加硼氢化锂 (12 当量 ) 且所得的溶液在 50 摄氏度强烈搅 拌 5 小时。 这样获得的反应混合物进一步用醚稀释和小心地用 1N 含水 HCl 猝灭。 含水 层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗 涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色固体。
     步骤 6 ：N-[2-(4- 甲酰基 -2- 萘基 ) 乙基 ] 乙酰胺
     向来自之前步骤的 N-{2-[4-( 羟甲基 )-2- 萘基 ] 乙基 } 乙酰胺 (1 当量 ) 和碳酸氢 钠 (1.2 当量 ) 在二氯甲烷 (0.09M) 中的悬浮体在 0 摄氏度添加 DMP(1.1 当量 )。 所得的 混合物在室温搅拌 18 小时，随后其用饱和含水 NaHSO3 猝灭然后用 Et2O 提取。 合并的有 机提取物进一步用 10％含水 HCl，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，19 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     步骤 6 ：胺 32
     向来自之前步骤的 N-[2-(4- 甲酰基 -2- 萘基 )- 乙基 ] 乙酰胺 (1 当量 ) 的二氯 甲烷 (0.12M) 溶液添加硫酸镁 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅 拌 48 小时。 不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗，随后在真空浓缩合并的滤液。 这 样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇 (0.12M)，然后逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 )。 在室温搅拌反应混合物 3 小时。 挥发物然后在真空中除去且所得的残余物在 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐 水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为无色的油。
     胺 33
     N-[(2- 溴苯基 ) 甲基 ] 环丙胺
     向 2- 溴苄基醇 (1 当量 ) 的 THF 溶液 (0.15M) 添加三乙胺 (1.6 当量 )。 冷却反 应混合物到 0 摄氏度，随后滴加甲磺酰氯 (1.3 当量 )。 所得的溶液然后慢慢地温热至室 温。 1.5h 之后，环丙基胺 (5 当量 ) 被添加到此刻的混浊的悬浮体。 在又一 18h 后，反应 混合物用醚稀释和用 1N 含水 NaOH 猝灭。 有机提取物被分离，用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，4 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 4(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为淡黄色油。
     胺 34
     N-{[1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     步骤 1 ：1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醛
     吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 溶解于 DMF(0.46M)。 添加氢化钠 (1.3 当量 ) 且所得 的溶液在室温搅拌 20 分钟。 然后添加碘化钾 (1 当量 ) 和 1- 溴 -2- 甲氧基乙烷 (2 当量 ) 且反应溶液在室温搅拌 48 小时。 反应混合物随后用盐水猝灭和用 EtOAc 提取。 合并的 有机提取物经 MgSO4 干燥。 过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄色油。 这样获得的粗品 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物， 为橙色油。
     步骤 2 ：胺 34
     来自之前步骤的 1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 ) 溶解于 CH2Cl2(0.15M)。 然后添加硫酸镁 (1 当量 ) 和甲酸 (0.1 当量 ) 且所得的悬 浮体在室温搅拌 8 小时。 不溶物质经过滤除去和在真空中浓缩该滤液。 残余物然后吸收 于 MeOH(0.15M) 和逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 16 小时。 在真空中除去挥发物。 所得的残余物然后吸收于醚，小心地用 1N 含水 HCl 猝灭。 然后 用 1N 含水 NaOH 中和。 分离含水洗涤物和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水 和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， EtOAc → 7 ∶ 3(v/v)EtOAc ∶ MeOH) 纯化提供标题化合物，为橙色油。
     胺 35
     N-{[1-(2，2，2- 三氟乙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 35 根据描述于胺 34 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 1- 碘 -2，2， 2- 三氟乙烷作为烷基化反应剂。
     胺 36
     N-{[1-(4，4，4- 三氟丁基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 36 根据描述于胺 34 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 1- 碘 -4，4， 4- 三氟丁烷作为烷基化反应剂。
     胺 37
     N-[(1- 丁基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ] 环丙胺胺 37 根据描述于胺 34 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 1- 碘丁烷作为 烷基化反应剂。
     胺 38
     N-({1-[3-( 乙氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 38 根据描述于胺 34 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 1- 溴 -3- 乙氧 基丙烷作为烷基化反应剂。
     胺 39
     N-({1-[3，3，3- 三氟 -2-( 三氟甲基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 39 根据描述于胺 34 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 1，1，1，3， 3，3- 六氟 -2-( 碘甲基 ) 丙烷作为烷基化反应剂。
     胺 40
     N-(3-{3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -1- 基 } 丙基 ) 乙酰胺
     步骤 1 ：[3-(3- 甲酰基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙基 ] 氨基甲酸叔丁基酯
     吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 溶解于 DMF(0.15M)。 添加氢化钠 (1.3 当量 ) 且所得 的溶液在室温搅拌 20 分钟。 然后添加碘化四丁铵 (1 当量 ) 和 3- 溴丙基氨基甲酸叔丁基 酯 (2 当量 ) 且反应溶液在室温搅拌 18 小时。 反应混合物随后用饱和含水 NH4Cl 猝灭和 用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物经 MgSO4 干燥。 过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄 色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为微粉红色固体。
     步骤 2 ：N-[3-(3- 甲酰基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙基 ] 乙酰胺
     向来自之前步骤的 [3-(3- 甲酰基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙基 ] 氨基甲酸叔丁基酯 的二氯甲烷 (0.09M) 搅拌溶液添加 HCl(4N 溶液，在二氧杂环己烷中，45 当量 )。 所得 的溶液在室温搅拌 1 小时，随后在真空中除去挥发物。 然后添加二氯甲烷至该红色残余 物且挥发物再次在真空中除去，得到红色胶。 然后向这样获得的粗制品胺添加二氯甲烷 (0.09M) 和三乙胺 (2.2 当量 )。 当反应溶液变成均匀时，添加乙酰氯 (1.05 当量 ) 且所得 的混合物在室温搅拌又一 2 小时。 反应最后用 1N 含水 NaOH 猝灭和用二氯甲烷提取。 合并的有机提取物经 MgSO4 干燥，过滤和在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物， 为黄色固体。
     步骤 3 ：胺 40
     来自之前步骤的 N-[3-(3- 甲酰基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙基 ] 乙酰胺 (1 当量 ) 和 环丙基胺 (2 当量 ) 溶解于 CH2Cl2(0.1M)。 然后添加硫酸镁 (2 当量 ) 和甲酸 (0.2 当量 ) 且所得的悬浮体在室温搅拌 20 小时。 不溶物质经过滤除去和在真空中浓缩该滤液。 残 余物然后吸收于 MeOH(0.1M) 和逐份添加硼氢化钠 (1 当量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 16 小时。 在真空中除去挥发物。 所得的残余物然后吸收于醚，小心地用 1N 含水 HCl 猝 灭。 然后用 1N 含水 NaOH 中和。 分离含水洗涤物和用醚返提取。 合并的有机提取物 进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过 快速色谱法 ( 二氧化硅，1 ∶ 9(v/v)MeOH ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/v)EtOAc ∶ MeOH) 纯 化提供标题化合物，为白色固体。
     胺 41N-(3-{3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -1- 基 } 丙基 ) 丙酰胺
     根据描述于胺 40 中的程序制备胺 41，但是在步骤 2 中改为使用丙酰氯作为烷基 化反应剂。
     胺 42
     N-(2-{3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -1- 基 } 乙基 ) 乙酰胺
     根据描述于胺 40 中的程序制备胺 42，但是在步骤 1 中改为使用 2- 溴乙基氨基甲 酸叔丁基酯作为烷基化反应剂。
     胺 43
     N-(2-{3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -1- 基 } 乙基 ) 丙酰胺
     胺 42 根据描述于胺 40 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 2- 溴乙基氨基 甲酸叔丁基酯作为烷基化反应剂和在步骤 2 中使用丙酰氯作为烷基化反应剂。
     胺 44
     N-{[1-(2- 丙烯 -1- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     步骤 1 ：1- 烯丙基 -1H- 吲哚 -3- 甲醛
     吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 溶解于 DMF(0.46M)。 添加氢化钠 (2.5 当量 ) 且所得的 溶液在室温搅拌 20 分钟。 然后添加烯丙基溴 (1 当量 )，反应溶液在室温搅拌 20 小时。 反应混合物随后用盐水猝灭和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物经 MgSO4 干燥。 过滤和 在真空中浓缩该滤液提供黄色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，4 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。
     步骤 2 ：胺 44
     来自之前步骤的 1- 烯丙基 -1H- 吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 ) 溶 解于 MeOH(0.05M)。 然后添加氰基硼氢化钠 (2 当量 ) 和乙酸 (4 当量 ) 且所得的悬浮体 在室温搅拌 18 小时。 挥发物随后在真空中除去。 所得的残余物然后吸收于醚，小心地 用 1N 含水 NaOH 猝灭。 分离含水洗涤物和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水 和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， EtOAc → 4 ∶ 1(v/v)EtOAc ∶ MeOH) 纯化提供标题化合物，为黄色油。
     胺 45
     N-{[1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     根据描述于胺 44 中的程序制备胺 45，但是在步骤 1 中改为使用溴化苄作为烷基 化反应剂。
     胺 46
     N-{[1-(2- 吡啶基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     根据描述于胺 44 中的程序制备胺 46，但是在步骤 1 中改为使用碘化四丁铵 (1 当 量 ) 和 2- 吡啶甲基氯盐酸盐 (1.5 当量 ) 作为烷基化混合物。
     胺 47
     N-{[1-(3- 吡啶基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 47 根据描述于胺 44 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用碘化四丁铵 (1 当量 ) 和 3- 吡啶甲基氯盐酸盐 (1.5 当量 ) 作为烷基化混合物。
     胺 48N-{[1-(4- 吡啶基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 48 根据描述于胺 44 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 吡啶甲基溴 氢溴酸盐 (1 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 49
     N-({1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 49 根 据 描 述 于 胺 44 中 的 程 序 制 备， 但 是 在 步 骤 1 中 改 为 使 用 1-( 溴 甲 基 )-4- 氟苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 50
     N-({1-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 50 根 据 描 述 于 胺 44 中 的 程 序 制 备， 但 是 在 步 骤 1 中 改 为 使 用 1-( 溴 甲 基 )-4- 氯苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 51
     N-({1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 51 根 据 描 述 于 胺 44 中 的 程 序 制 备， 但 是 在 步 骤 1 中 改 为 使 用 1-( 溴 甲 基 )-3- 氟苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 52
     N-({1-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     根 据 描 述 于 胺 44 中 的 程 序 制 备 胺 52， 但 是 在 步 骤 1 中 改 为 使 用 1-( 溴 甲 基 )-3- 氯苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 53
     3-({3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -1- 基 } 甲基 ) 苯基氰
     胺 53 根 据 描 述 于 胺 44 中 的 程 序 制 备， 但 是 在 步 骤 1 中 改 为 使 用 1-( 溴 甲 基 )-3- 氰基苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 54
     N-({1-[(3- 甲基苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 54 根 据 描 述 于 胺 44 中 的 程 序 制 备， 但 是 在 步 骤 1 中 改 为 使 用 1-( 溴 甲 基 )-3- 甲苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 55
     N-({5- 氟 -1-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 55 根据描述于胺 44 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用碘化四丁铵 (1 当量 ) 和 1- 溴 -3- 甲氧基丙烷 (2.1 当量 ) 作为烷基化混合物和 5- 氟 -1H- 吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 作为初始吲哚。
     胺 56
     N-{[6- 溴 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     步骤 1 ：6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲醛
     向 6- 溴 -1H- 吲哚 (1 当量 ) 的 DMF(0.47M) 溶液在 0 摄氏度添加三氯氧化磷 (1.2 当量 )。 所得的溶液温热至室温和在室温搅拌 16 小时。 所得的溶液再冷却到 0 摄氏度然 后小心地添加 NaOH(2M 含水溶液，2.8 当量 )。 在室温搅拌又一 2 小时以后，粗制品反 应混合物用水稀释和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物经 MgSO4 干燥。 过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为棕色固体。
     步骤 2 ：1- 苄基 -6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲醛
     来自之前步骤的 6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 溶解于 DMF(0.19M)。 添加 氢化钠 (1.5 当量 ) 且所得的溶液在室温搅拌 20 分钟。 然后添加溴化苄 (1 当量 )，反应 溶液在室温搅拌 24 小时。 反应混合物随后用水猝灭和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取 物经 MgSO4 干燥。 过滤和在真空中浓缩该滤液提供黄色油。 这样获得的粗品通过快速 色谱法 ( 二氧化硅，4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题 化合物，为黄色固体。
     步骤 3 ：胺 56
     来自之前步骤的 1- 苄基 -6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当 量 ) 溶解于 MeOH(0.05M)。 然后添加氰基硼氢化钠 (2 当量 ) 和乙酸 (4 当量 ) 且所得的 悬浮体在室温搅拌 16 小时。 挥发物随后在真空中除去。 所得的残余物然后吸收于醚， 小心地用 1N 含水 NaOH 猝灭。 分离含水洗涤物和用醚返提取。 合并的有机提取物进一 步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速 色谱法 ( 二氧化硅，EtOAc → 2 ∶ 3(v/v)EtOAc ∶ MeOH) 纯化提供标题化合物，为黄色 油。
     胺 57
     N-{[1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-6-( 甲基氧基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 57 根 据 描 述 于 胺 44 中 的 程 序 制 备， 但 是 在 步 骤 2 中 改 为 使 用 1-( 溴 甲 基 )-3- 氟苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂，且在步骤 1 中 6- 甲氧基 -1H- 吲哚 -3- 甲醛 (1 当量 ) 作为初始吲哚。
     胺 58
     N-{[4- 甲基 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 58 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 甲基 -1H- 吲 哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚，且在步骤 2 中溴化苄 (1 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 59
     3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -4- 腈
     胺 59 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 1H- 吲哚 -4- 腈 (1 当量 ) 作为初始吲哚，且在步骤 2 中溴化苄 (1 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 60
     N-{[4- 氟 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 60 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 氟 -1H- 吲哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚，和在步骤 2 中溴化苄 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 61
     N-({4- 氟 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 61 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 氟 -1H- 吲 哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚和在步骤 2 中 1-( 溴甲基 )-3- 氟苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应 剂。胺 62
     N-({4- 氟 -1-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 62 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 氟 -1H- 吲哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚。 此外，1- 溴 -3- 甲氧基丙烷 (2 当量 ) 和碘化四丁铵 (1 当量 ) 在步骤 2 中用作烷基化混合物。
     胺 63
     N-({4- 氯 -1-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 63 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 氯 -1H- 吲哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚。 此外，1- 溴 -3- 甲氧基丙烷 (2 当量 ) 和碘化四丁铵 (1 当量 ) 用作在步骤 2 中的烷基化混合物。
     胺 64
     N-{[4- 氯 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 64 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 氯 -1H- 吲哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚和在步骤 2 中溴化苄 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 65
     N-{[4- 溴 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 环丙胺
     胺 65 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 溴 -1H- 吲哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚和在步骤 2 中溴化苄 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应剂。
     胺 66
     N-[{4- 溴 -1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ] 环丙胺
     胺 66 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 溴 -1H- 吲 哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚和在步骤 2 中 1-( 溴甲基 )-3- 氟苯 (1.5 当量 ) 作为烷基化反应 剂。
     胺 67
     N-({4- 溴 -1-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 67 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 溴 -1H- 吲哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚。 此外，1- 溴 -3- 甲氧基丙烷 (2 当量 ) 和碘化四丁铵 (1 当量 ) 用作在步骤 2 中的烷基化混合物。
     胺 68
     N-[(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ) 环丙胺
     胺 68 根据描述于胺 56 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用 4- 氟 -1H- 吲哚 (1 当量 ) 作为初始吲哚。 此外，步骤 2 不是必需的。
     胺 69
     1-{3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 乙酮
     胺 69 根据描述于出版专利申请 WO 2007/009250 A1 中的程序制备。
     胺 70
     5-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-1，3- 双 [3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-2，4(1H，3H)- 嘧啶 二酮
     步骤 1 ：1，3- 双 (3- 甲氧基丙基 )-2，4- 二氧代 -1，2，3，4- 四氢嘧啶 -5- 甲醛 向 5- 甲 酰 基 尿 嘧 啶 (1 当 量 ) 的 DMF(0.35M) 溶 液 在 0 摄 氏 度 顺 序 地 添 加 1- 溴 -3- 甲氧基丙烷 (2.2 当量 ) 和 DBU(2.2 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 72 小时。 挥发物然后在真空中除去。 这样获得的粗产物混合物直接通过柱色谱法 ( 二氧化硅， EtOAc) 进行纯化，得到标题化合物，为黄色油。
     步骤 2 ：胺 70
     向来自之前步骤的 1，3- 双 (3- 甲氧基丙基 )-2，4- 二氧代 -1，2，3，4- 四氢 嘧啶 -5- 甲醛 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.1M) 溶液添加硫酸镁 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当 量 )。 所得的悬浮体在室温搅拌 16 小时。 不溶物质经过滤除去和用二氯甲烷冲洗，随 后在真空浓缩合并的滤液。 这样获得的粗制品亚胺吸收于甲醇 (0.1M)，然后逐份添加硼 氢化钠 (1.5 当量 )。 在室温搅拌反应混合物 16 小时，随后其用饱和含水 NaHCO3 猝灭 然后用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤 和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，CH2Cl2 → 85 ∶ 15(v/v) CH2Cl2 ∶ 2M NH3，在 MeOH 中 ) 纯化提供标题化合物，为白色固体。
     胺 71
     N-[5-(3- 甲氧基丙基 )-2，3- 二甲基苄基 ] 环丙胺
     步骤 1 ：5- 溴 -2，3- 二甲基苯甲酸
     向 2，3- 二甲基苯甲酸 (1 当量 ) 的搅拌乙酸溶液 (0.2M) 顺序地添加硝酸 (12 当 量 )，水 (25 当量 ) 和溴 (1.1 当量 )。 最后，在 30 分钟期间内滴加硝酸银 (1M 含水溶 液，1.3 当量 )。 在又一小时的室温搅拌后，粗制品反应混合物用水稀释和用 EtOAc 提 取。 合并的有机提取物然后用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 在 己烷中研制由此获得的粗品提供标题化合物，为黄色固体。
     步骤 2 ：5- 溴 -N- 环丙基 -2，3- 二甲基苯甲酰胺
     向来自之前步骤的 5- 溴 -2，3- 二甲基苯甲酸 (1 当量 ) 的搅拌 DMF(0.2M) 溶 液添加 HATU(1.3 当量 )，环丙基胺 (1.2 当量 ) 和 Hunig′ s 碱 (3 当量 )。 所得的反应 混合物在室温搅拌 18 小时。 反应然后用饱和含水氯化铵猝灭和用 EtOAc 提取。 合并的 有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得 的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化 合物，为白色固体。
     步骤 3 ：N- 环丙基 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-2，3- 二甲基苯甲酰胺
     来自之前步骤的 5- 溴 -N- 环丙基 -2，3- 二甲基苯甲酰胺 (1 当量 ) 和 4，4， 5，5- 四甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.5 当 量 ) 合并到 5 ∶ 1(v/v) 的 DMF ∶ n-PrOH(0.1M) 混合物。 然后向该溶液添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.05 当量 ) 且容器反复地排空和用氮回填充。 最后，添加 2M 含水 Na2CO3(3 当量 ) 且所得的双相悬浮体在 100 摄氏度加热 18 小时。 此刻的黑色悬 浮体被冷却至 RT，用水稀释和用醚提取。 合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为白色固体。
     步骤 4 ：N- 环丙基 -5-(3- 甲氧基丙基 )-2，3- 二甲基苯甲酰胺
     来自之前步骤的 N- 环丙基 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-2，3- 二甲基 苯甲酰胺 (1 当量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.05 当量 ) 被悬浮在 EtOAc(0.2M) 中。 容器然 后排空和用 H2 吹扫。 在气瓶填充氢气气氛下，反应悬浮体在室温搅拌 6 小时。 反应悬 浮体然后滤过硅藻土床和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为白色固体。
     步骤 5 ：胺 71
     向来自之前步骤的 N- 环丙基 -5-(3- 甲氧基丙基 )-2，3- 二甲基苯甲酰胺 (1 当 量 ) 在 THF(0.1M) 中的回流溶液装备短程蒸馏装置，滴加甲硼烷 - 甲硫醚络合物 (6 当 量 )。 该溶液在 30 分钟内浓缩至 0.3M 和添加 HCl(2N 含水溶液，6.5 当量 )。 在 80 摄 氏度搅拌该混合物 1 小时，冷却至室温，用 2N 含水 NaOH 碱化和用 EtOAc 提取。 合并 的有机提取物然后用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快 速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅黄 色油。
     胺 72
     N-[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苄基 ] 环丙胺
     步骤 1 ：1- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 )-2- 甲苯
     向 4- 氯 -3- 甲基苯酚 (1 当量 ) 在 DMF(0.7M) 中的搅拌溶液添加碳酸钾 (1.2 当 量 )。 在 50 摄氏度搅拌该混合物 5 分钟，随后添加 1- 溴 -2- 甲氧基乙烷 (1.5 当量 )。 在 70 摄氏度 2 小时以后，冷却反应混合物至 RT 然后用水和醚稀释。 有机相被分离和顺 序地用 2N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该 滤液，得到标题化合物，为带黄色的油。
     步骤 2 ：2-( 溴甲基 )-1- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯
     来自之前步骤的 1- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 )-2- 甲苯 (1 当量 )，NBS(1.1 当量 ) 和过氧苯甲酰 (0.05 当量 ) 在 CCl4(0.2M) 中的混合物回流 2 小时。 挥发物然后在真空中 除去且所得的残余物被悬浮在己烷中。 不溶物质经过滤除去和用己烷进一步洗涤。 在真 空中浓缩该滤液，得到标题化合物，为无色的油。
     步骤 3 ：2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯甲醛
     来自之前步骤的 2-( 溴甲基 )-1- 氯 -4-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯 (1 当量 ) 和 NMO(3 当量 ) 在二氧杂环己烷 (0.3M) 中在 90 摄氏度搅拌 6 小时。 反应混合物然后用饱和含 水碳酸氢钠猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干 燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物。
     步骤 4 ：胺 72
     来自之前步骤的 2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙氧基 ) 苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当 量 ) 合并到 CH2Cl2(0.2M)。 然后向其添加 MgSO4(1.5 当量 ) 且所得的悬浮体在室温搅拌 18 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样获得的 粗制品亚胺然后再吸收于 2 ∶ 1(v/v) 的 THF ∶ MeOH(0.2M) 混合物。 向该溶液逐份添 加硼氢化钠 (5 当量 ) 且所得的混合物在室温搅拌 18 小时。 使反应用饱和含水碳酸氢钠 猝灭和用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物然后用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真 空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc)纯化提供标题化合物，为带黄色的油。
     胺 73
     N-(2- 萘基甲基 ) 环丙胺
     胺 73 根据描述于胺 17 中的程序制备，但是改为使用 2- 萘醛作为原材料。
     胺 74
     N-({3-[( 三氟甲基 ) 硫代 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     胺 74 根据描述于胺 17 中的程序制备，但是改为使用 3-[( 三氟甲基 ) 硫代 ] 苯甲 醛作为原材料。
     胺 75
     N-{[5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯基 ] 甲基 } 环丙胺
     步骤 1 ：5- 溴 -2-( 甲硫基 ) 苯甲酸甲基酯
     向碳酸铯 (3 当量 ) 和 5- 溴 - 硫代水杨酸 (1 当量 ) 的 DMF(0.2M) 悬浮体添加碘 代甲烷 (5 当量 )。 所得的悬浮体然后在 RT 搅拌 1 小时。 除去挥发物，随后添加 EtOAc 和 饱和含水 NH4Cl。 有机相被分离，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液为浅黄色油。 这再次吸收在 DMF(0.2M) 中，顺序地添加氢化钠 (3 当量 ) 和碘代甲烷 (5 当量 )。 反应 容器然后被密封和在 70 摄氏度加热 16 小时。 冷却至 RT 后，EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 被 添加到粗制品反应混合物。 有机相被分离，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液为棕 色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex，→ 3 ∶ 2(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅黄色固体。
     步骤 2 ：5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯甲酸甲基酯
     向 9-BBN(2 当量 ) 的 THF(0.29M) 溶液逐滴添加烯丙基 . 甲基醚 (2.1 当量 ) 且 所得的溶液在室温搅拌直到不再观察到气体析出。 反应混合物然后被加热到 50 摄氏度达 1 小时。 随后向该溶液添加来自之前步骤的 5- 溴 -2-( 甲硫基 ) 苯甲酸甲基酯 (1 当量 )， 磷酸钾 (2.5 当量 ) 和 [1，1’ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino))- 二茂铁 ] 二钯 (II) 二氯甲烷络合物 (0.1 当量 ) 的 DMF(0.34M) 溶液。 所得的红色悬浮体在 80 摄氏度加热 16 小时。 冷却至 RT 后，反应用水和醚稀释。 有机层被分离和进一步用水和盐水洗涤， 经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， 9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的 油。
     步骤 3 ：5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯甲醇
     来自之前步骤的 5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯甲酸甲基酯 (1 当量 ) 吸收于 THF(0.1M)，然后添加氢化锂铝 (1 当量 )。 这样获得的反应混合物在室温搅拌 16 小时。 反应然后用 1N 含水 HCl 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐 水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物，为白色固 体。
     步骤 4 ：5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯甲醛
     向来自之前步骤的 5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯甲醇 (1 当量 ) 的二 氯甲烷溶液添加碳酸氢钠 (5 当量 ) 和 DMP(1.1 当量 )。 所得的反应悬浮体在室温搅拌 1.5 小时。 使反应用饱和含水 NaHSO3 猝灭然后用二氯甲烷提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提 供粗制品标题化合物，为无色的油。
     步骤 5 ：胺 75
     来自之前步骤的 5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基 胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.1M)。 然后向其添加 MgSO4(2 当量 ) 和甲酸 (0.1 当量 )， 随后所得的悬浮体在室温搅拌 20 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空 中浓缩该滤液。 这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于 MeOH(0.1M)。 向该溶液逐份添加 硼氢化钠 (5 当量 ) 且所得的混合物在室温搅拌 16 小时。 用 1N 含水 HCl 使反应猝灭， 用 1N 含水 NaOH 中和且用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，3 ∶ 2(v/v) Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 4(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。
     胺 76
     N-[3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基苄基 ] 环丙胺
     步骤 1 ：3，5- 二溴 -N- 环丙基 -4- 甲基苯甲酰胺
     向 3，5- 二溴 - 对甲苯甲酸 (1 当量 ) 在 DMF(0.4M) 中的搅拌溶液添加 HATU(1.3 当量 )，环丙基胺 (1.1 当量 ) 和 Hunig′ s 碱 (3 当量 )。 所得的黄色混合物在室温搅拌 18 小时。 反应然后用饱和含水氯化铵猝灭和用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物进一步 用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 在醚和己烷的混合物中研制 由此获得的粗品提供标题化合物，为灰白色固体。
     步骤 2 ：3- 溴 -N- 环丙基 -5-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-4- 甲基苯甲酰 胺
     向来自之前步骤的 3，5- 二溴 -N- 环丙基 -4- 甲基苯甲酰胺 (1 当量 ) 和 4，4， 5，5- 四甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.1 当 量 ) 在 DMF(0.1M) 中的溶液中添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.05 当量 )。 容器被 反复地排空和用氮回填充。 最后，添加 2M 含水 Na2CO3(3 当量 ) 且所得的混合物在 100 摄氏度加热 1 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用乙酸乙酯提取。 合 并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产 物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 的纯化提供标题化合 物，为黄 - 橙色油。
     步骤 3 ：3- 溴 -N- 环丙基 -5-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基苯甲酰胺
     向来自之前步骤的 3- 溴 -N- 环丙基 -5-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-4- 甲基 苯甲酰胺 (1 当量 ) 在回流甲苯 (0.1M) 中的溶液中 2 小时内逐份添加苯磺酰肼 (6 当量 )。 在回流加热另一小时后，此刻的黑色反应悬浮体被冷却至 RT，用饱和含水碳酸氢钠猝灭 和用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物然后用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓 缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 的 纯化提供标题化合物，为黄色油。
     步骤 4 ：胺 76
     向来自之前步骤的 3- 溴 -N- 环丙基 -5-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基苯甲酰胺 (1 当 量 ) 在 THF(0.2M) 中的搅拌溶液顺序地添加硼氢化钠 (4 当量 ) 和 BF3-THF 络合物 (4.5当量 )。 这样获得的反应溶液在 40 摄氏度加热 5h，冷却到 0 摄氏度，然后慢慢地倾倒 入 6N 含水 HCl(4.5 当量 )。 所得的混合物在 50 摄氏度再加热 1 小时，冷却至室温，用 10N 含水 NaOH 碱化和最后用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液而得到标题化合物，为无色的油。
     胺 76 甲磺酸盐
     N-[3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基苄基 ] 环丙胺甲磺酸盐
     步骤 1 ：3- 溴 -5- 碘 -4- 甲基 - 苯甲酸
     向 3- 溴 -4- 甲基苯甲酸在 96％硫酸 ( 约 0.58M 反应浓缩物 ) 中的搅拌溶液在 1 小时内添加 N- 碘代琥珀酰亚胺 (1.1 当量 )，保持温度在 10 和 30 摄氏度之间。 反应混 合物老化 10 分钟然后猝灭入水。 过滤浆料和用水、亚硫酸氢钠溶液然后最后用水洗涤 而得到标题化合物，为灰白色固体。 1H NMR(400MHz，dmso-d6) ：δ 13.4(br s，1H) ； 8.30(s，1H) ；8.00(s，1H) ；2.64(s，3H)。 HRMS(ES， M-H) 计算值 338.8518。 实测 值 338.8516。
     步骤 2 ：3- 溴 -5-(3- 甲氧基 - 丙 -1- 炔基 )-4- 甲基 - 苯甲酸
     向 3- 溴 -5- 碘 -4- 甲基 - 苯甲酸在 THF(0.98M) 中的搅拌溶液添加三乙胺 (7.5 当 量 ) 和碘化亚铜 (0.01 当量 )，随后添加 PdCl2(PPh3)2(0.005 当量 )。 然后添加炔丙基甲基 醚 (1.5 当量 ) 且混合物被加热到约 65 摄氏度约 24 小时。混合物被冷却到 20 摄氏度然后用 MTBE 和水稀释。 分离各层，有机层用水进一步洗涤。 该合并的含水层进一步与 MTBE 和 5N HCl 混合。 有机层用 1M HCl 洗涤，用 3％ w/v 亚硫酸氢钠洗涤两次和最后用水洗 涤。 所得溶液浓缩至约 0.38M 且作为在 THF 中的溶液用于下一步。 1HNMR(400MHz，
     丙酮 -d6) ：δ 8.13(s，1H) ；8.00(s，1H) ；4.40(s，2H) ；3.41(s，3H) ；2.59(s，3H)。 HRMS(ES， M-H) 计算值 280.9813。 实测值 280.9820。
     步骤 3 ：3- 溴 -N- 环丙基 -5-(3- 甲氧基 - 丙 -1- 炔基 )-4- 甲基 - 苯甲酰胺
     向 3- 溴 -5-(3- 甲氧基 - 丙 -1- 炔基 )-4- 甲基 - 苯甲酸 (0.38M 溶液，在 THF 中 ) 添加 N， N- 二异丙基乙胺 (1.8 当量 ) 和环丙基胺 (1.35 当量 )，保持内部温度低于 25 摄氏度。 混合物被冷却到 5 摄氏度且添加 2- 丙烷磷酸酐 (50wt％，在 EtOAc 中，1.5 当量 )，同时保持内部温度低于 25 摄氏度。 反应混合物在约 20 摄氏度老化 1 小时然后冷却到 2 摄氏度和添加 10wt％含水 NH4Cl 溶液，保持内部温度＜ 30 摄氏度。 添加乙酸异丙 酯且使得各层沉降。 除去较低含水层。 有机层然后用 1M HCl 洗涤，随后 10％ NaHCO3 溶液和最后 10％ NaCl 溶液洗涤。 有机层浓缩至约 1M，随后添加甲苯。 该批料然后再浓 缩至约 2M，所得浆料老化 18 小时。 然后添加庚烷和过滤固体，用 1 ∶ 1 甲苯 / 庚烷的 混合物洗涤和干燥而得到标题化合物，为灰白色固体。 1H NMR(500MHz，丙酮 -d6) ：δ 8.01(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(s，1H)，4.37(s，2H)，3.39(s，3H)，2.95-2.89(m， 1H)，2.53(s，3H)，0.76-0.67(m，2H)，0.68-0.60(m，2H)。 HRMS(ES，M+H) 计算值 322.0443。 实测值 322.0457。
     步骤 4 ：3- 溴 -N- 环丙基 -5-(3- 甲氧基 - 丙基 )-4- 甲基 - 苯甲酰胺
     向 3- 溴 -N- 环丙基 -5-(3- 甲氧基 - 丙 -1- 炔基 )-4- 甲基 - 苯甲酰胺和氧化 铂 (0.04 当量 ) 在甲苯 ( 约 0.12M) 中的搅拌溶液添加三乙胺 (0.2 当量 )。 所得溶液在 1.8Barg 氢化 3 小时然后过滤而除去催化剂。 该溶液浓缩至约 4 份体积然后添加庚烷 (8 份 体积 )。 所得浆料过滤，得到产物，为灰白色固体。 1H NMR(500MHz，丙酮 -d6) ：δ 7.87(m，2H)，7.65(s，1H)，3.35(t， J ＝ 6.12Hz，2H)，3.27(s，3H)，2.93-2.86(m， 1H)，2.75(t， J ＝ 7.91Hz，2H) ；2.39(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，0.75-0.67(m， 2H)，0.61-0.56(m，2H)。 HRMS(ES， M+H) 计算值 326.0767。 实测值 326.0756。
     步骤 5 ：胺 76
     向硼氢化钠 (2.0 当量 ) 在 THF(8 份体积 ) 中的搅拌溶液添加三氟化硼 THF 络合 物 (2.5 当量 )，保持温度＜ 30 摄氏度。 然后添加 3- 溴 -N- 环丙基 -5-(3- 甲氧基 - 丙 基 )-4- 甲基 - 苯甲酰胺在 THF(3 份体积 ) 中的溶液和该溶液在 35 摄氏度老化 18 小时。反 应混合物通过添加到 5M 盐酸溶液猝灭，然后混合物温热到 50 摄氏度和老化 90 分钟。 冷 却到 20 摄氏度后，添加庚烷 (3 份体积 ) 和甲基叔丁基醚 (3 份体积 )。 沉降各层并除去下 层。 有机层用 5M HCl 洗涤且下面的含水层与第一含水层合并。 合并的含水层被冷却至 5 摄氏度，然后添加 48％ NaOH 以调节 pH 到 14。 添加甲基叔丁基醚 (6.8 份体积 ) 且分层。 含水层用 MTBE 返提取。合并的有机物浓缩至约 4 份体积，然后添加 THF(3 份体积 )。该 溶液温热到 40 摄氏度且添加甲磺酸 (0.95 当量 )。 所得浆料被冷却至环境温度，然后过滤 且固体用 MTBE 洗涤而得到标题化合物，为灰白色固体。 1H NMR(500MHz，DMSO-d6) δ 8.87(s，2H)，7.61(s，1H)，7.30(s，1H)，4.17(s，2H)，3.35(m， J ＝ 6.23Hz， 2H)，3.24(s，3H)，2.71-2.64(m，3H)，2.34(s，3H)，2.30(s，3H)，1.77-1.69(m， 2H)，0.82-0.77(m，2H)，0.77-0.70(m，2H)。 HRMS(ES，M+H) 计算值 312.0963。 实 测值 312.0978。
     胺 77
     N-({3，5- 双 [3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 环丙胺
     步骤 1 ：N-[(3，5- 二溴苯基 ) 甲基 ] 环丙胺
     3，5- 二溴苯甲醛 (1 当量 )，环丙基胺 (2 当量 ) 和硫酸镁 (1 当量 ) 在二氯甲烷 (0.1M) 中搅拌 20 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和进一步用二氯甲烷洗 涤。 在真空中浓缩该滤液，得到粗制品亚胺，其然后立即再吸收于 MeOH(0.1M)。 向该 溶液逐份添加硼氢化钠 (5 当量 ) 且所得的混合物在 RT 搅拌 4 小时。 用 1N 含水 HCl 使 反应猝灭，用 1N 含水 NaOH 中和且用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，和过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为浅黄色油。
     步骤 2 ：环丙基 (3，4- 二溴苄基 ) 氨基甲酸叔丁基酯
     来自之前步骤的 N-[(3，5- 二溴苯基 ) 甲基 ] 环丙胺 (1 当量 ) 和二碳酸二叔丁 基酯 (1 当量 ) 吸收于二氯甲烷 (0.12M)。 然后向其添加 Hunig′ s 碱 (1.3 当量 ) 且所得 的混合物在室温搅拌 16 小时。 在真空中除去挥发物且所得的残余物吸收于 1 ∶ 1(v/v) 的己烷和醚混合物。 该悬浮体随后用 10％含水 HCl，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥， 过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。
     步骤 3 ：{3，5- 双 [(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ] 苄基 } 环丙基氨基甲酸叔 丁基酯
     向来自之前步骤的环丙基 (3，4- 二溴苄基 ) 氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 和 4， 4，5，5- 四甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (2.2 当量 ) 在 DMF(0.14M) 中的溶液中添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.1 当量 )。 容器 被反复地排空和用氮回填充。 最后，添加 2M 含水 Na2CO3(6 当量 ) 且所得的混合物在 90 摄氏度加热 6 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用醚提取。 合并的有机 提取物进一步用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。
     步骤 4 ：[3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ] 环丙基氨基甲酸叔丁基酯
     来自之前步骤的 {3，5- 双 [(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ] 苄基 } 环丙基氨基 甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.1 当量 ) 被悬浮在 EtOAc(0.05M) 中。 容 器然后排空和用 H2 吹扫。 在气瓶填充氢气气氛下，反应悬浮体在室温搅拌 3 小时。 反 应悬浮体然后用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。 在真空中浓缩该滤液，得到标题化 合物，为黄色油。
     步骤 5 ：胺 77
     向来自之前步骤的 [3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ] 环丙基 - 氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 在 CH2Cl2(0.1M) 中的溶液中添加 HCl(4.0M，在二氧杂环己烷中，30 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 2 小时。 反应然后用 1N 含水 NaOH 猝灭和用醚提取。 合并的有 机提取物然后进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产 物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 的纯化提供标题化合 物，为无色的油。
     胺 78
     N-[3-(3- 甲氧基丙基 )-5- 甲基苄基 ] 环丙胺
     步骤 1 ：(3- 溴 -5- 甲酰基苄基 ) 环丙基氨基甲酸叔丁基酯
     向正丁基锂 (2.5M，在己烷中，1.2 当量 ) 的甲苯 (0.1M) 溶液在 -10 摄氏度添加 正丁基溴化镁 (2.0M，在 THF 中，0.4 当量 )。 所得的悬浮体在 -10 摄氏度搅拌 20 分钟， 随后添加环丙基 (3，4- 二溴苄基 ) 氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量，胺 77，步骤 2)。 此刻的 黄红色悬浮体在 0 摄氏度搅拌 30 分钟，随后在 -78 摄氏度将 DMF(30 当量 ) 滴加干净。 使得反应混合物在 3 小时内慢慢地温热至室温。 此刻的黑色悬浮体用 10％含水 HCl 猝灭然后用醚提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空 浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的 纯化提供标题化合物，为金黄色的油。
     步骤 2 ：环丙基 {3- 甲酰基 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ] 苄基 } 氨基甲 酸叔丁基酯
     向来自之前步骤的 (3- 溴 -5- 甲酰基苄基 ) 环丙基氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 和 4，4，5，5- 四甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1 当量 ) 在 DMF(0.2M) 中的溶液中添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.05 当量 )。 容器 被反复地排空和用氮回填充。 最后，添加 2M 含水 Na2CO3(3 当量 ) 且所得的混合物在 90 摄氏度加热 6 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用醚提取。 合并的有机 提取物进一步用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物，为浅黄色油。
     步骤 3 ：环丙基 [3-(3- 甲氧基丙基 )-5- 甲基苄基 ] 氨基甲酸叔丁基酯
     来自之前步骤的环丙基 {3- 甲酰基 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ] 苄基 } 氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.1 当量 ) 被悬浮在 EtOAc(0.1M) 中。 容器然后排空和用 H2 吹扫。 在气瓶填充氢气气氛下，反应悬浮体在室温搅拌 3 小时。 反 应悬浮体然后用二氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。 在真空中浓缩该滤液，得到标题化 合物，为黄色油。

    [1000] 步骤 5 ：胺 78

    [1001] 来自之前步骤的在 CH2Cl2(0.1M) 中的环丙基 [3-(3- 甲氧基丙基 )-5- 甲基苄基 ] 氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 中添加 HCl(4.0M，在二氧杂环己烷中，30 当量 )。 所得的 溶液在室温搅拌 2 小时。 反应然后用 1N 含水 NaOH 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取 物然后进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化 合物，为无色的油。

    [1002] 胺 79

    [1003] N-[2- 溴 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ] 环丙胺

    [1004] 步骤 1 ：3，5- 二溴 -N- 环丙基苯甲酰胺

    [1005] 向 3，5- 二溴苯甲酸 (1 当量 ) 在 DMF(0.15M) 中的搅拌溶液添加 HATU(1.3 当 量 )，环丙基胺 (1.1 当量 ) 和 Hunig′ s 碱 (3 当量 )。 所得的黄色混合物在室温搅拌 18 小时。 反应然后用饱和含水氯化铵猝灭和用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物进一步用 水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 在醚和己烷的混合物中研制由 此获得的粗品提供标题化合物，为白色固体。

    [1006] 步骤 2 ：N- 环丙基 -3，5- 双 [(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 苯甲酰胺

    [1007] 向来自之前步骤的 3，5- 二溴 -N- 环丙基苯甲酰胺 (1 当量 ) 和 4，4，5，5- 四 甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (2.3 当量 ) 在 DMF(0.13M) 中的溶液中添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.1 当量 )。 容器被反复 地排空和用氮回填充。 最后，添加 2M 含水 Na2CO3(6 当量 ) 且所得的混合物在 90 摄氏 度加热 16 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，10％含水 HCl，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过 滤。 在真空中浓缩该滤液提供粗制品标题化合物，为黑色油。

    [1008] 步骤 3 ：N- 环丙基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲酰胺

    [1009] 来自之前步骤的 N- 环丙基 -3，5- 双 [(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 苯甲酰胺 (1 当量 ) 的 EtOAc(0.15M) 溶液通过装备有 10％披钯碳筒柱的 H-Cube 氢化装置以 1mL/ min 速率洗脱，用 EtOAc 作为洗脱液。 使用在 RT 的全氢设置进行加氢。 通过快速色谱 法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合 物，为无色的油。

    [1010] 步骤 4 ：2- 溴 -N- 环丙基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲酰胺

    [1011] 向来自之前步骤的 N- 环丙基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲酰胺 (1 当量 ) 和 刚蒸馏的 TMEDA(1 当量 ) 的 THF(0.1M) 溶液在 -78 摄氏度在 10 分钟内逐滴添加叔丁基 锂 (1.7M，在戊烷中，1 当量 )。 所得的反应混合物然后在 1 小时内慢慢地温热至 0 摄氏 度和在 0 摄氏度搅拌 1 小时。 随着此刻的橙色反应溶液再冷却到 -78 摄氏度，1，2- 二 溴四氟乙烷在 10 分钟内逐滴滴加干净。 除去冷却浴和在室温搅拌反应混合物 18 小时。 反应然后用 1N 含水 NaOH 猝灭和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物进一步用 10％含水 HCl，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤，且真空浓缩该滤液。 通过快速色谱法 ( 二 氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化这样获得的粗品提供标题化合物，为浅 黄色油。

    [1012] 步骤 5 ：胺 79

    [1013] 向来自之前步骤的 2- 溴 -N- 环丙基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲酰胺 (1 当 量 ) 在 THF(0.16M) 中的搅拌溶液顺序地添加硼氢化钠 (4 当量 ) 和 BF3-THF 络合物 (4.5 当量 )。 这样获得的反应溶液在 40 摄氏度加热 5h，冷却到 0 摄氏度，然后慢慢地倾倒 入 6N 含水 HCl(4.5 当量 )。 所得的混合物在 50 摄氏度再加热 1 小时，冷却至室温，用 10N 含水 NaOH 碱化和最后用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， 4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1014] 胺 80

    [1015] N-[2- 氯 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ] 环丙胺

    [1016] 步骤 1 ：2- 氯 -N- 环丙基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲酰胺

    [1017] 向 2- 溴 -N- 环丙基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲酰胺 (1 当量，胺 79，步骤 4) 的 DMF(0.13M) 溶液添加氯化铜 (I)(2 当量 )。 悬浮体被密封和在微波中在 150 摄氏 度加热 10 分钟。 反应然后用 10％含水 HCl 猝灭和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物进 一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤，且真空浓缩该滤液。 这 样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供 标题化合物，为浅黄色油。

    [1018] 步骤 2 ：胺 80

    [1019] 向来自之前步骤的 2- 氯 -N- 环丙基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲酰胺 (1 当 量 ) 在 THF 中 (0.06M) 的搅拌溶液顺序地添加硼氢化钠 (4.2 当量 ) 和 BF3-THF 络合物 (4.5 当量 )。 这样获得的反应溶液在 40 摄氏度加热 5h，冷却到 0 摄氏度，然后慢慢地倾倒入 6N 含水 HCl(4.5 当量 )。 所得的混合物在 50 摄氏度再加热 1 小时，冷却至室温，用 10N 含水 NaOH 碱化和最后用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， 4 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1020] 胺 81

    [1021] N-[2- 甲氧基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ] 环丙胺

    [1022] 步骤 1 ：2- 甲氧基 -3，5- 双 [(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 苯甲醛

    [1023] 向 3，5- 二溴 -2- 甲氧苯甲醛 (1 当量 ) 和 4，4，5，5- 四甲基 -2-[(1E)-3-( 甲 基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (2.2 当量 ) 在 DMF(0.1M) 中的溶液中 添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.1 当量 )。 容器被反复地排空和用氮回填充。 最 后，添加 2M 含水 Na2CO3(6.5 当量 ) 且所得的混合物在 90 摄氏度加热 16 小时。 此刻 的黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用醚提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，10％含水 HCl，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提 供粗制品标题化合物，为棕色油。

    [1024] 步骤 2 ：2- 甲氧基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲醛

    [1025] 来自之前步骤的 2- 甲氧基 -3，5- 双 [(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 苯甲醛 (1 当量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.1 当量 ) 被悬浮在 EtOAc(0.1M) 中。 容器然后排空和用 H2 吹扫。 在气瓶填充氢气气氛下，反应悬浮体在 RT 搅拌 4 小时。 反应悬浮体然后用二 氯甲烷猝灭并过滤通过硅藻土床。 在真空中浓缩该滤液，得到粗产物，为黄色油。 进一 步通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1026] 步骤 3 ：胺 81

    [1027] 来自之前步骤的 2- 甲氧基 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基 胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.1M)。 然后向其添加 MgSO4(1.2 当量 ) 且所得的悬浮体在 室温搅拌 20 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样 获得的粗制品亚胺然后再吸收于 MeOH(0.1M)。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (2 当量 ) 且 所得的混合物在室温搅拌 2.5 小时。 用 1N 含水 HCl 使反应猝灭，用 1N 含水 NaOH 中和 和用醚提取。 合并的有机提取物然后进一步用水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，和过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为浅黄色油。

    [1028] 胺 82

    [1029] N-[3-(3- 甲氧基丙基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ] 环丙胺

    [1030] 步骤 1 ：3- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛

    [1031] 向正丁基锂 (2.5M，在己烷中，0.8 当量 ) 在甲苯 (0.2M) 中的搅拌溶液在 -15 摄氏度滴加正丁基氯化镁 (2.0M，在 THF 中，0.4 当量 )。 20 分钟之后，在 10 分钟内 添加 1，3- 二溴 -5-( 三氟甲基 ) 苯 (1 当量 ) 在甲苯中的溶液。 这样获得的反应混合物 在 -15 摄氏度搅拌 2 小时，随后添加 DMF(3 当量 )。 反应温热到 0 摄氏度。 在 45 分钟 以后，添加饱和含水氯化铵。 反应混合物用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物然后用盐 水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物。

    [1032] 步骤 2 ：3-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛向来自之前步骤的 3- 溴 -5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (1 当量 ) 和 4，4，5，5- 四 甲基 -2-[(1E)-3-( 甲基氧基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.5 当量 ) 在 DMF(0.2M) 中的溶液中添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.05 当量 )。 容器被反复 地排空和用氮回填充。 最后，添加 2M 含水 Na2CO3(3 当量 ) 且所得的混合物在 100 摄氏 度搅拌 2 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用乙酸乙酯提取。 合并的 有机提取物用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速 色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 的纯化提供标题化合物，为黄色 油。

    [1034] 步骤 3 ：N-[3-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ] 环丙胺

    [1035] 来自之前步骤的 3-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.2M)。 然后向其添加 MgSO4(1.5 当量 ) 且 所得的悬浮体在室温搅拌 18 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓 缩该滤液。 这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于 2 ∶ 1(v/v) 的 THF ∶ MeOH(0.2M) 混 合物。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (5 当量 ) 且所得的混合物在室温搅拌 18 小时。 使反 应用饱和含水碳酸氢钠猝灭和用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物然后用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 的纯化提供标题化合物。

    [1036] 步骤 5 ：胺 82

    [1037] 来自之前步骤的 N-[3-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ] 环丙胺 (1 当量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.1 当量 ) 被悬浮在 EtOAc(0.03M) 中。 容器然后 排空和用 H2 吹扫。 在气瓶填充氢气气氛下，反应悬浮体在室温搅拌过夜。 反应然后滤 过硅藻土床和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 9(v/v) Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1038] 胺 83

    [1039] 3-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苯酚

    [1040] 胺 83 根据描述于出版专利申请 WO 2007/009250 A1 中的程序制备。

    [1041] 胺 84

    [1042] N-(3- 溴 -5- 碘代苄基 ) 环丙胺

    [1043] 步骤 1 ：(3- 溴 -5- 碘代苯基 ) 甲醇

    [1044] 向 3- 溴 -5- 碘苯甲酸 (1.0 当量 ) 在 THF(0.2M) 中的溶液中在室温添加甲硼 烷 - 甲基硫络合物 (1.5 当量 )。 在 3 天的室温搅拌以后，反应混合物谨慎地用 2N 含水 HCl 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为无色的油。

    [1045] 步骤 2 ：3- 溴 -5- 碘代苯甲醛

    [1046] 来自之前步骤的 (3- 溴 -5- 碘代苯基 ) 甲醇 (1.0 当量 ) 和戴斯 - 马丁氧化剂 (1.18 当量 ) 的混合物在室温在二氯甲烷中 (0.1M) 搅拌 45 分钟。 反应混合物用醚稀释，滤过 柱形的二氧化硅，且二氧化硅用 3 ∶ 1(v/v) 的己烷∶ EtOAc 混合物洗涤。 在真空中浓缩 该滤液和通过再次通过柱形的二氧化硅，用 3 ∶ 1(v/v) 的己烷∶ EtOAc 混合物洗脱，得 到标题化合物，为浅黄色固体。步骤 3 ：胺 84

    [1048] 来自之前步骤的 3- 溴 -5- 碘代苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.1M)。 然后向其添加 MgSO4(1 当量 ) 且所得的悬浮体在室温搅拌 20 小时。 不 溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样获得的粗制品亚胺然 后再吸收于 MeOH(0.5M)。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 ) 且所得的混合物在 0 摄氏度搅拌 30 分钟，然后在室温搅拌 2 小时。 通过用 2N 含水 HCl 搅拌 25 分钟使反应 猝灭，用 1N 含水 NaOH 碱化和真空浓缩。 残余物用醚从水提取，用 Na2SO4 干燥，过滤 和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为淡黄色油。

    [1049] 胺 85

    [1050] N- 环丙基 -6-(3- 甲氧基丙基 ) 茚满 -1- 胺

    [1051] 步骤 1 ：6-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 茚满 -1- 酮

    [1052] 向 6- 溴 茚 满 -1- 酮 (1 当 量 ) 和 4，4，5，5- 四 甲 基 -2-[(1E)-3-( 甲 基 氧 基 )-1- 丙烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.3 当量 ) 在 DMF(0.1M) 中的溶液中添 加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.05 当量 )。 容器被反复地排空和用氮回填充。 最 后，添加 2M 含水 Na2CO3(3 当量 ) 且所得的混合物在 100 摄氏度搅拌 1 小时。 此刻的 黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物用水和盐水 洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物，为浅褐色的固体。

    [1053] 步骤 2 ：N- 环丙基 -6-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 茚满 -1- 胺

    [1054] 向来自之前步骤的 6-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 茚满 -1- 酮 (1 当量 ) 在 MeOH 中 (2M) 的溶液中添加环丙基胺 (2 当量 ) 和异丙氧化钛 (IV)(1.3 当量 )。 在室温 搅拌溶液 1 小时，随后在 0 摄氏度添加硼氢化钠 (1 当量 )。 在 30 分钟以后，添加水且混 合物用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 1 ∶ 9(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物。

    [1055] 步骤 3 ：胺 85

    [1056] 来自之前步骤的 N- 环丙基 -6-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 茚满 -1- 胺 (1 当量 ) 和 10％ w/w 披钯炭 (0.1 当量 ) 被悬浮在 EtOAc(0.2M) 中。 容器然后排空和用氢 气吹扫。 在气瓶填充氢气气氛下，反应悬浮体在室温搅拌 3 小时。 反应然后滤过硅藻土 床和真空浓缩该滤液，得到标题化合物。

    [1057] 胺 86

    [1058] N- 环丙基 -7-(3- 甲氧基丙基 )-1，2，3，4- 四氢萘 -1- 胺

    [1059] 胺 86 根 据 描 述 于 胺 85 中 的 程 序 制 备， 但 是 改 为 使 用 7- 溴 -3，4- 二 氢 萘 -1(2H)- 酮作为原材料。

    [1060] 胺 87

    [1061] 3-{3- 溴 -5-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-2- 甲基苯基 }-1- 丙醇

    [1062] 向胺 76(1 当量 ) 的氯仿 (0.1M) 溶液添加碘代三甲基硅烷 (6 当量 )。 所得的红 色溶液在室温在黑暗中搅拌 18 小时。 使反应用甲醇猝灭，随后在真空中除去挥发物。 所得的残余物然后在醚和 10 ％含水 HCl 之间分配。 含水层被分离，小心地用 1N 含水NaOH 使得 pH 为约 8 且用 EtOAc 提取。 合并的 EtOAc 提取物进一步用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，97 ∶ 3(v/ v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3，→ 94 ∶ 6(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 的纯 化提供标题化合物，为无色的油。

    [1063] 胺 88

    [1064] N-[3- 溴 -5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基苄基 ] 环丙胺

    [1065] 步骤 1 ：3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1066] 向 3，5- 二 溴 -4- 甲 基 苯 甲 酸 甲 基 酯 (1 当 量 ) 和 4，4，5，5- 四 甲 基 -2-[(1E)-3-( 甲 基 氧 基 )-1- 丙 烯 -1- 基 ]-1，3，2- 二 氧 杂 戊 硼 烷 (1.1 当 量 ) 在 DMF(0.1M) 中的溶液中添加反式 - 双 ( 三苯膦 ) 溴化钯 (II)(0.02 当量 )。 容器被反复地 排空和用氮回填充。 最后，添加 2M 含水 Na2CO3(3 当量 ) 且所得的混合物在 100 摄氏度 加热 2 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却至 RT，用水稀释和用醚提取。 合并的有机提取 物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色 谱法 ( 二氧化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题 化合物，为无色的油。

    [1067] 步骤 2 ：3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1068] 向来自之前步骤的 3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苯甲酸甲 基酯 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.2M) 溶液添加 Crabtree′ s 催化剂 (0.01 当量 )。 所得的橙 红溶液用氢鼓泡 10 分钟以活化催化剂，然后在室温在静态的氢气瓶气氛下搅拌 3 小时。 最后，在真空中去除挥发物提供粗制品标题化合物，为黄色油。

    [1069] 步骤 3 ：3- 溴 -5-(3- 碘丙基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1070] 向来自之前步骤的 3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量 ) 的 氯仿 (0.1M) 溶液添加碘代三甲基硅烷 (10 当量 )。 所得的红色溶液在室温在黑暗中搅拌 18 小时。 使反应用甲醇猝灭，随后在真空中除去挥发物。 所得的残余物然后吸收于醚， 顺序地用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓 缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯 化提供标题化合物，为橙色油。

    [1071] 步骤 4 ：3- 溴 -5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基苯甲酸乙基酯

    [1072] 向来自之前步骤的 3- 溴 -5-(3- 碘丙基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量 ) 的乙醇 (0.1M) 溶液添加刚制备好的乙醇钠 (3 当量 )。 所得的溶液在回流加热 18 小时。 冷却至 RT 后，在真空中除去挥发物。 所得的残余物然后吸收于醚和进一步用 10％含水 HCl， 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过 快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物，为黄 色油。

    [1073] 步骤 5 ：3- 溴 -5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基苯甲醛

    [1074] 向来自之前步骤的 3- 溴 -5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基苯甲酸乙基酯 (1 当量 ) 的 二氯甲烷 (0.07M) 溶液添加 DIBAL-H( 在甲苯中 1.5M 溶液，2.2 当量 )。 所得的溶液在 室温搅拌 1.5 小时，然后小心地用 10％含水 HCl 猝灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合 并的有机提取物进一步用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗制品醇再次吸收在二氯甲烷 (0.07M) 中，然后添加戴斯 - 马丁氧化剂 (1.0 当量 ) 和 碳酸氢钠 (1.2 当量 )。 在搅拌在室温 40 分钟以后，反应混合物用醚稀释和顺序地用饱和 含水 NaHSO3，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和真空 浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1075] 步骤 6 ：胺 88

    [1076] 来自之前步骤的 3- 溴 -5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基 胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.1M)。 然后向其添加 MgSO4(1 当量 ) 且所得的悬浮体在室 温搅拌 20 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样 获得的粗制品亚胺然后再吸收于 MeOH(0.5M)。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 ) 且所得的混合物在 0 摄氏度搅拌 30 分钟，然后在室温搅拌 2 小时。 通过用 2N 含水 HCl 搅拌 25 分钟使反应猝灭，用 1N 含水 NaOH 碱化和真空浓缩。 残余物用醚从水提取，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为无色的油。

    [1077] 胺 89

    [1078] N-{3- 溴 -5-[3-( 二氟甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基苄基 } 环丙胺

    [1079] 步骤 1 ：3- 溴 -5-(3- 羟丙基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1080] 向 3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量，胺 88，步骤 2) 的 氯仿 (0.1M) 溶液添加碘代三甲基硅烷 (3 当量 )。 所得的红色溶液在室温在黑暗中搅拌 18 小时。 使反应用甲醇猝灭，随后在真空中除去挥发物。 所得的残余物然后吸收于醚， 顺序地用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓 缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯 化提供标题化合物，为浅黄色油。

    [1081] 步骤 2 ：3- 溴 -5-[3-( 二氟甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1082] 向来自之前步骤的 3- 溴 -5-(3- 羟丙基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量 ) 和硫 酸钠 (0.2 当量 ) 的乙腈 (0.6M) 悬浮体在 50 摄氏度在 10 分钟期间内滴加二氟 ( 氟磺酰 基 ) 乙酸 (1 当量 )。 完成添加之后，反应悬浮体在 50 摄氏度加热又一 16 小时。 反应 混合物然后冷却至室温，倾倒入水和用醚提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水 洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1083] 步骤 3 ：3- 溴 -5-[3-( 二氟甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基苯甲醛

    [1084] 向来自之前步骤的 3- 溴 -5-[3-( 二氟甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当 量 ) 的二氯甲烷 (0.07M) 溶液添加 DIBAL-H(1.5M 溶液，在甲苯中，2.2 当量 )。 所得 的溶液在室温搅拌 1.5 小时，然后小心地用 10％含水 HCl 猝灭。 含水层被分离和用醚返 提取。 合并的有机提取物进一步用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗制品醇再次吸收在二氯甲烷 (0.07M) 中，然后添加戴斯 - 马丁氧化剂 (1.0 当 量 ) 和碳酸氢钠 (1.2 当量 )。在搅拌在室温 40 分钟以后，反应混合物用醚稀释和顺序地用 饱和含水 NaHSO3，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物，为无色的油。步骤 6 ：胺 89

    [1086] 来自之前步骤的 3- 溴 -5-[3-( 二氟甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基苯甲醛 (1 当量 ) 和 环丙基胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.1M)。 然后向其添加 MgSO4(1 当量 ) 且所得的悬浮 体在室温搅拌 20 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于 MeOH(0.5M)。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (1.5 当 量 ) 且所得的混合物在 0 摄氏度搅拌 30 分钟，然后在室温搅拌 2 小时。 通过用 2N 含水 HCl 搅拌 25 分钟使反应猝灭，用 1N 含水 NaOH 碱化和真空浓缩。 残余物用醚从水提取， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为无色的油。

    [1087] 胺 90

    [1088] N-(3- 苄基 -5- 甲基苄基 ) 环丙胺

    [1089] 步骤 1 ：3- 苄基 -5- 甲基苯甲醛

    [1090] 向 (3- 甲酰基 -5- 甲基苯基 ) 硼酸 (1 当量 ) 的 DME 溶液 (0.1M) 添加氟化铯 (3 当量 )，四 ( 三苯膦 ) 钯 (0.1 当量 ) 和溴化苄 (1.2 当量 )。 混合物回流 3h，冷却至 RT 和用饱和含水碳酸氢钠猝灭。 混合物用乙酸乙酯提取。 合并的有机提取物然后用盐水 洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物。

    [1091] 步骤 2 ：胺 90

    [1092] 来自之前步骤的 3- 苄基 -5- 甲基苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.2M)。 然后向其添加 MgSO4(1.5 当量 ) 且所得的悬浮体在室温搅拌 18 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样获得的粗制品亚胺 然后再吸收于 2 ∶ 1(v/v) 的 THF ∶ MeOH(0.2M) 混合物。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (10 当量 ) 且所得的混合物在室温搅拌 18 小时。 使反应用饱和含水碳酸氢钠猝灭和用乙 酸乙酯提取。 合并的有机提取物然后用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， CH2Cl2 → 9 ∶ 1(v/v)CH2Cl2 ∶ EtOH) 的纯化 提供标题化合物。

    [1093] 胺 91

    [1094] N-[3- 溴 -5-(3- 氟苄基 )-4- 甲基苄基 ] 环丙胺

    [1095] 步骤 1 ：3- 溴 -5- 甲酰基 -4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1096] 向 3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量， 胺 88，步骤 1) 的二氯甲烷 (0.16M) 溶液在 -78 摄氏度用刚产生的臭氧鼓泡直到观察到 持续的蓝色。 反应容器然后充分地用氮吹扫，随后添加三苯膦 (1.1 当量 )。 所得的混 合物慢慢地在 6 小时内温热至室温。 挥发物然后在真空中除去且所得的残余物被悬浮在 1 ∶ 1(v/v) 的己烷和醚混合物中。 不溶物质经过滤通过硅胶垫除去。 在真空中浓缩这 样获得的该滤液提供白色固体。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v) Hex ∶ EtOAc) 的进一步纯化提供标题化合物，为白色固体。

    [1097] 步骤 2 ：3- 溴 -5-( 羟甲基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1098] 向来自之前步骤的 3- 溴 -5- 甲酰基 -4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量 ) 的甲醇 (0.1M) 溶液逐份添加硼氢化钠 (4 当量 )。 所得的混合物在室温搅拌 3 小时。 反应随后用 冷的 10％含水 HCl 猝灭和用醚提取。 合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤，用 Na2SO4干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色固体。

    [1099] 步骤 3 ：3- 溴 -5-( 碘甲基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1100] 向三苯膦 (1.1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.05M) 溶液添加碘 (1.1 当量 )。 所得的橙 黄色悬浮体在室温搅拌 30 分钟，随后添加咪唑 (1.2 当量 ) 和最后添加来自之前步骤的 3- 溴 -5-( 羟甲基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量 )。 此刻的浅黄色溶液在室温搅拌另一 30 分钟。 在真空中除去挥发物且残余物用 1 ∶ 1(v/v) 的己烷和醚混合物研制。 不溶物 质然后经过滤通过硅胶垫除去。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色固体。

    [1101] 步骤 4 ：-3- 溴 -5-(3- 氟苄基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯

    [1102] 向 CuCN(2 当量 ) 的 THF(0.1M) 悬浮体在 -78 摄氏度在 5 分钟期间内添加 3- 氟 苯基溴化镁 (0.5M 溶液，在 THF 中，4 当量 )。 所得的混合物在 -78 摄氏度搅拌 20 分钟 然后在 0 摄氏度搅拌又一 20 分钟。 此刻的黄色悬浮体再冷却到 -78 摄氏度，随后添加来 自之前步骤的 3- 溴 -5-( 碘甲基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量 )。 所得的混合物在 -78 摄氏度搅拌 20 分钟，在 0 摄氏度搅拌又一 20 分钟和最后在室温搅拌 16 小时。 粗制品反 应混合物用 3 ∶ 1(v/v) 的饱和含水 NH4Cl ∶浓 NH4OH 混合物猝灭然后用醚提取。 合并 的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 粗产物 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的进一步纯化提供标题化 合物，为无色的油。

    [1103] 步骤 5 ：3- 溴 -5-(3- 氟苄基 )-4- 甲基苯甲醛

    [1104] 向来自之前步骤的 3- 溴 -5-(3- 氟苄基 )-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量 ) 的二氯 甲烷 (0.1M) 溶液添加 DIBAL-H(1.5M 溶液，在甲苯中，2.2 当量 )。 所得的溶液在室温 搅拌 1.5 小时，然后小心地用 10％含水 HCl 猝灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合并 的有机提取物进一步用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得 的粗制品醇再次吸收在二氯甲烷中 (0.1M) 然后添加戴斯 - 马丁氧化剂 (1.0 当量 ) 和碳酸 氢钠 (1.2 当量 )。 在室温搅拌 40 分钟以后，反应混合物用醚稀释和顺序地用饱和含水 NaHSO3，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩 该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化 提供标题化合物，为无色的油。

    [1105] 步骤 6 ：胺 91

    [1106] 来自之前步骤的 3- 溴 -5-(3- 氟苄基 )-4- 甲基苯甲醛 (1 当量 ) 和环丙基胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.1M)。 然后向其添加 MgSO4(1 当量 ) 且所得的悬浮体在室温搅拌 20 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该滤液。 这样获得的 粗制品亚胺然后再吸收于 MeOH(0.1M)。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 ) 且所得 的混合物在 0 摄氏度搅拌 30 分钟，然后在室温搅拌 2 小时。 通过用 2N 含水 HCl 搅拌 25 分钟使反应猝灭，用 1N 含水 NaOH 碱化和真空浓缩。 残余物用醚从水提取，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为无色的油。

    [1107] 胺 92

    [1108] {3- 溴 -5-[( 环丙基氨基 ) 甲基 ]-2- 甲基苯基 }(3- 氟苄基 ) 甲酮

    [1109] 步骤 1 ：3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苯甲醛

    [1110] 向 3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苯甲酸甲基酯 (1 当量，胺88，步骤 1) 的二氯甲烷 (0.1M) 溶液添加 DIBAL-H(1.5M 溶液，在甲苯中，2.2 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 1.5 小时，然后小心地用 10％含水 HCl 猝灭。 含水层被分离和用 醚返提取。 合并的有机提取物进一步用盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗制品醇再次吸收在二氯甲烷中 (0.1M) 然后添加戴斯 - 马丁氧化剂 (1.0 当量 ) 和碳酸氢钠 (1.2 当量 )。在室温搅拌 40 分钟以后，反应混合物用醚稀释和顺序地用 饱和含水 NaHSO3，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 的纯化提供标题化合物，为无色的油，其静置时固化。

    [1111] 步骤 2 ：N-{3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苄基 } 环丙胺

    [1112] 来自之前步骤的 3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苯甲醛 (1 当 量 ) 和环丙基胺 (2 当量 ) 合并到 CH2Cl2(0.1M)。 然后向其添加 MgSO4(1 当量 ) 且所得 的悬浮体在室温搅拌 20 小时。 不溶物质然后经过滤通过硅藻土垫除去和在真空中浓缩该 滤液。 这样获得的粗制品亚胺然后再吸收于 MeOH(0.1M)。 向该溶液逐份添加硼氢化钠 (1.5 当量 ) 且所得的混合物在 0 摄氏度搅拌 30 分钟，然后在室温搅拌 2 小时。 通过用 2N 含水 HCl 搅拌 25 分钟使反应猝灭，用 1N 含水 NaOH 碱化和真空浓缩。 残余物用醚从水 提取，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为无色的油。

    [1113] 步骤 3 ：{3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苄基 } 环丙基氨基 甲酸叔丁基酯

    [1114] 来自之前步骤的 N-{3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苄基 }- 环 丙胺 (1 当量 ) 和二碳酸二叔丁基酯 (1.1 当量 ) 吸收于二氯甲烷 (0.11M)。 然后向其添加 Hunig′ s 碱 (1.2 当量 ) 且所得的混合物在室温搅拌 3 小时。 在真空中除去挥发物且所得 的残余物吸收于 1 ∶ 1(v/v) 的己烷和醚混合物。 该悬浮体随后用 10％含水 HCl，水和盐 水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧 化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1115] 步骤 4 ：(3- 溴 -5- 甲酰基 -4- 甲基苄基 ) 环丙基氨基甲酸叔丁基酯

    [1116] 来自之前步骤的 {3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1- 基 ]-4- 甲基苄基 } 环丙 基氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.08M) 溶液在 -78 摄氏度用刚产生的臭氧鼓泡 直到观察到持续的蓝色。 反应容器然后充分地用氮吹扫，随后添加三苯膦 (1 当量 )。 所 得的混合物慢慢地在 16 小时内温热至室温。 挥发物然后在真空中除去且所得的残余物被 悬浮在 1 ∶ 1(v/v) 的己烷和醚混合物中。 不溶物质经过滤通过硅胶垫除去。 浓缩这样获 得的滤液在真空中提供无色的油。 粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅， Hex → 1 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 的进一步纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1117] 步骤 5 ：{3- 溴 -5-[(3- 氟苯基 )( 羟基 ) 甲基 ]-4- 甲基苄基 }- 环丙基氨基甲酸 叔丁基酯

    [1118] 向来自之前步骤的 (3- 溴 -5- 甲酰基 -4- 甲基苄基 ) 环丙基氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 的 THF(0.13M) 溶液在 0 摄氏度添加 3- 氟苯基溴化镁 (0.5M，在 THF 中，1.1 当 量 )。 所得的溶液在 2 小时内慢慢地温热至室温，随后其用饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水层 被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤 和真空浓缩该滤液。粗产物通过快速色谱法 ( 二氧化硅，Hex → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc)的进一步纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1119] 步骤 6 ：[3- 溴 -5-(3- 氟苯甲酰基 )-4- 甲基苄基 ] 环丙基氨基甲酸叔丁基酯

    [1120] 向来自之前步骤的 {3- 溴 -5-[(3- 氟苯基 )( 羟基 ) 甲基 ]-4- 甲基苄基 } 环丙基 氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 的二氯甲烷 (0.1M) 溶液添加戴斯 - 马丁氧化剂 (1.0 当量 ) 和 碳酸氢钠 (1.2 当量 )。 在室温搅拌 1 小时以后，反应混合物用醚稀释和顺序地用饱和含 水 NaHSO3，1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤。 有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓 缩该滤液，得到标题化合物，为无色的油。

    [1121] 步骤 7 ：胺 92

    [1122] 向在 CH2Cl2(0.1M) 中来自之前步骤的 [3- 溴 -5-(3- 氟苯甲酰基 )-4- 甲基苄基 ] 环丙基氨基甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 添加 HCl(4.0M，在二氧杂环己烷中，20 当量 )。 所 得的溶液在室温搅拌 2 小时。 反应然后用 1N 含水 NaOH 猝灭和用醚提取。 合并的有机 提取物然后进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标 题化合物，为无色的油。

    [1123] 在表 2 中的芳烃组成部分如下合成。

    [1124] 表2

    [1125] 芳烃 1

    [1127] 4- 溴 -2-( 甲基氧基 ) 吡啶

    [1128] 芳 烃 1 根 据 如 下 描 述 的 程 序 制 备 ：Fraley， M.E. 等 人 Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002，12，3537-3542。

    [1129] 芳烃 2

    [1130] 4- 溴 -2，3- 二甲基 -6-[( 苯基甲基 ) 氧基 ] 吡啶

    [1131] 4- 溴 -5，6- 二甲基 -2(1H)- 吡啶酮 (1 当量 )，根据如下描述的程序制备 ： McElroy， W.T. ；DeShong， P.Organic Letters 2003，5，4779-4782，被悬浮在苯 (0.13M) 中。 然后向其添加碳酸银 (0.6 当量 ) 和溴化苄 (1.2 当量 )，随后悬浮体在 45 摄氏度在黑 暗中加热 3 天。 反应悬浮体被冷却至 RT，用苯稀释并过滤通过硅藻土床。 该滤液用饱 和含水 NaHCO3 洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过柱色谱法 ( 二氧化 硅， Hex → 10 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1132] 芳烃 3

    [1133] 4- 碘 -3-{[( 甲基氧基 ) 甲基 ] 氧基 } 吡啶

    [1126] 步骤 1 ：2-{[( 甲基氧基 ) 甲基 ] 氧基 } 吡啶

    [1135] 3- 吡啶酚 (1 当量 ) 吸收于 2 ∶ 1(v/v) 的 DMF ∶ THF(0.9M) 混合物。 然后向 其在 -15 摄氏度添加叔丁醇钾 (1.1 当量 ) 且所得的悬浮体在 -15 摄氏度搅拌 25 分钟，随 后在 15 分钟内滴加氯甲甲醚 (1.1 当量 )。 混合物然后在 1 小时内温热至室温且在室温搅 拌又一 2 小时。 反应混合物然后真空浓缩且所得的残余物在 EtOAc 和水之间分配。 含水 层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物然后用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥， 滤过二氧化硅短柱和真空浓缩该滤液，得到标题化合物，为无色的油。

    [1136] 步骤 2 ：芳烃 3

    [1137] 向来自之前步骤的 2-{[( 甲基氧基 ) 甲基 ] 氧基 } 吡啶 (1 当量 ) 在醚 (0.16M) 中的 溶液中在 -78 摄氏度在 30 分钟期间内逐滴添加叔丁基锂 (1.7M，在戊烷中，1.1 当量 )。 这在 -78 摄氏度搅拌 15 分钟，随后在 30 分钟期间内滴加碘 (0.5M，在醚中，1.2 当量 )。 反应混合物然后在 -78 摄氏度搅拌 1 小时，随后使反应用水猝灭。 含水层被分离和用醚 返提取。 合并的有机提取物顺序地用 10％含水 NaHSO3，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥 并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供浅褐色的粉末。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧 化硅，9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为白色固体。

    [1138] 芳烃 4

    [1139] 2-( 苄氧基 )-4- 溴吡啶

    [1140] 向 4- 溴 -2- 氟吡啶 (1 当量 )，苯甲醇 (1.2 当量 ) 和二苯并 -18- 冠醚 -6(0.05 当 量 ) 在甲苯 (0.4M) 中的溶液中添加氢氧化钾 (2 当量 )。 然后连接 Dean-Stark 装置且反 应悬浮体在回流加热 3 小时。 冷却至 RT 后，反应混合物用己烷稀释然后滤过硅藻土垫。 在真空中浓缩该滤液提供黄色油。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，97 ∶ 3(v/ v)Hex ∶ Et2O) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1141] 羧酸 1

    [1142] 羧酸结构单元 ( 羧酸 1 ；(3S，4S)-1′ - 甲基 -2′ - 氧代 -3，4，5，6，1′， 2′ - 六氢 -2H-[4，4′ ] 联吡啶基 -1，3- 二羧酸 1- 叔丁基酯 ) 合成如下。

    [1143] 步骤 1 ：4- 溴 -2- 甲氧基吡啶

    [1145] 4- 溴 -2- 氯吡啶，甲醇钠 (1.6 当量 ) 和甲苯 (6.1 份体积 ) 被加热到 95 摄氏度 达 40 小时。 添加甲苯 (6.1 份体积 ) 和水 (3 份体积 ) 并除去下部含水相。 有机相用水 (1.5 份体积 ) 洗涤然后蒸发挥发物而得到油状标题化合物。 HRMS(ES， M+H) 计算值 187.9711。 实测值 187.9711。

    [1146] 步骤 2 ：2′ - 甲氧基 -5，6- 二氢 -2H-[4，4′ ] 联吡啶基 -1，3- 二羧酸 3- 乙 酯 1- 三氟甲基酯

    [1147] 乙酸钾 (2.0 当量 )，双 ( 频哪醇基 (pinacolato)) 二硼 (1.05 当量 ) 和市售可得的 Pd(Cl)2dppf. 二氯甲烷络合物 (0.02 当量 ) 混合在 2- 甲基 THF(6.5 份体积 ) 和 N，N- 二甲 基乙酰胺 (1 份体积 ) 中。 添加在 2- 甲基 THF(3.4 份体积 ) 中的 4- 溴 -2- 甲氧基吡啶且混 合物被加热到 85 摄氏度达 4 小时然后冷却到 25 摄氏度。 添加溶于水 (4.9 份体积 ) 的碳酸 氢钾 (3.0 当量 )，然后添加 3-( 乙氧羰基 )-1-(2，2，2- 三氟乙酰基 )-1，2，5，6- 四氢 吡啶 -4- 基三氟甲烷磺酸盐 (1.02 当量 )。 3-( 乙氧羰基 )-1-(2，2，2- 三氟乙酰基 )-1， 2，5，6- 四氢吡啶 -4- 基三氟甲烷磺酸盐可以使用已知用于获得类似化合物的方法使用 市售可得的 β 酮酯 ( 以下的 1) 获得，其中在氮上的三氟乙酰胺 (trifluoracetacetamide) 基 团是 Boc 基团。

    [1148] 添加另外的 Pd(Cl)2dppf. 二氯甲烷络合物 (0.005 当量 ) 且批料被加热到 85 摄 氏度达 2 小时，随后冷却到 20 摄氏度且沉降。 除去下部含水相且有机相用水洗涤然后 通过硅胶柱塞。 有机溶液浓缩至约 11.6 份体积，然后添加市售可得的 HBF4.OEt2(1.1 当 量 )。 批料被冷却至 20 摄氏度，老化 18 小时然后通过蒸馏进一步除去 4 份体积溶剂且浆 料被冷却至 -1 摄氏度。 所得浆料过滤且固体用乙酸异丙酯洗涤，得到标题化合物，为灰 白色固体。 1H NMR(400MHz， dmso-d6)δ 12.2(br s，1H)，8.17(d， J ＝ 5.2Hz，1H)， 6.90(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，6.81-6.79(m，1H)，4.43-4.35(m，2H)，3.97-3.83(m，5H)， 3.82-3.75(m，2H)，2.62-2.55(m，2H)，0.92-0.83(m，3H)。 HRMS(ES，M+H) 计算值 359.1219。 实测值 359.1237。

    [1150] 步骤 3 ：(3R，4S)-2′ - 甲氧基 -3，4，5，6- 四氢 -2H-[4，4′ ] 联吡啶基 -1， 3- 二羧酸 3- 乙酯 1- 三氟甲基酯

    [1151] 2′ - 甲氧基 -5，6- 二氢 -2H-[4，4′ ] 联吡啶基 -1，3- 二羧酸 3- 乙酯 1- 三氟 甲基酯在 2- 甲基 THF(6.4 份体积 ) 和二氯甲烷 (1.5 份体积 ) 中浆化且添加 HBF4.OEt2(0.1 当量 )。 催化剂溶液通过如下来制备 ：在二氯甲烷 (0.12 份体积 ) 中溶解市售可得的双 (2- 甲代烯丙基 )(COD)Ru(II)(0.01 当量 ) 和市售可得的 (R)-1-[(S)- 二 -2- 呋喃基膦 基 ] 二茂铁基 ] 乙基二 - 叔丁基膦 (0.0125 当量 ) 且被添加到上述的浆料。 浆料然后被加

    [1149] 热到 50 摄氏度且用氢加压到 8bar。 在老化 2 小时以后，批料被冷却至 20 摄氏度。 添加 NaHCO3 含水溶液 (1.5 当量 ) 且使各层沉降。 下部的含水相被流掉和废弃。 10wt％ NaCl 溶液洗涤有机层且除去和废弃下部的含水相。 该溶液在真空中蒸馏至就产物而言的约 2 份体积，然后添加 DMF(2 份体积 ) 且所得溶液用于下一步。 HRMS(ES， M+H) 计算值 361.1375。 实测值 361.1367。

    [1152] 步 骤 4 ：(3R，4S)-1 ′ - 甲 基 -2 ′ - 氧 代 -3，4，5，6，1’，2’ - 六 氢 -2H-[4，4′ ] 联吡啶基 -1，3- 二羧酸 3- 乙酯 1- 三氟甲基酯

    [1153] 向 (3R，4S)-1′ - 甲基 -2′ - 氧代 -3，4，5，6，1’，2’- 六氢 -2H-[4，4′ ] 联吡啶基 -1，3- 二羧酸 3- 乙酯 1- 三氟甲基酯作为在 DMF/2-MeTHF 中的溶液的搅拌溶 液添加三甲基碘化亚砜 (1.5 当量 )，氢氧化镁 (1.5 当量 ) 和水 (1.0 当量 )。 浆料被加热 到 100 摄氏度达 5 小时然后冷却到环境温度。 添加二氯甲烷 (3 份体积 ) 和乙酸异丙酯 (5 份体积 )，随后添加 4M HCl(2.5 当量 )。 然后分离各相且下部的含水相用二氯甲烷 (1.89 份体积 ) 提取并且合并有机相。 有机相用 25wt％ LiCl 溶液洗涤。 有机层在真空中蒸馏 至就产物而言的约 5 份体积并且结晶该产物。 继续蒸馏到约 2.5 份体积 ( 就产物而言 )， 然后添加甲基 - 叔丁基醚 (1 份体积 ) 且浆料冷却到 -3 摄氏度，老化 2 小时然后过滤。 固 体用甲基 - 叔丁基醚洗涤而得到产物，为白色固体。 1H NMR(400MHz， dmso-d6) ：δ 7.61-7.56(m，1H)，6.18-6.13(m，2H)，4.59-4.55(m，0.6H)，4.47-4.40(m，0.4H)， 4.08-3.95(m，1H)，3.92-3.82(m，2H)，3.69-3.53(m，0.4H)，3.45-3.25(m，4.6H)， 3 . 12-2 . 95( m ， 1 H ) ， 2 . 34-2 . 18( m ， 1 H ) ， 1 . 85-1 . 75( m ， 1 H ) ， 1 . 03-0 . 96( m ， 3 H ) 。 HRMS(ES， M+H) 计算值 361.1375。 实测值 361.1392。

    [1154] 步 骤 5 ：(3S，4S)-1 ′ - 甲 基 -2 ′ - 氧 代 -3，4，5，6，1’，2’ - 六 氢 -2H-[4，4′ ] 联吡啶基 -1，3- 二羧酸 1- 叔丁基酯

    [1155] 向液 (3R，4S)-1′ - 甲基 -2′ - 氧代 -3，4，5，6，1’，2’ - 六氢 -2H-[4， 4′ ] 联吡啶基 -1，3- 二羧酸 3- 乙酯 1- 三氟甲基酯在乙醇 (4.1 份体积 ) 中的搅拌溶添 加乙醇钠 (1.20 当量 )。 混合物老化 30 分钟然后添加水 (1.20 当量 )。 在 1 小时老化 以后，添加 Boc 酸酐 (1.20 当量 ) 且该溶液老化 1 小时。 添加氢氧化钠 (2M，5.00 当 量 ) 且该溶液被加热到 70 摄氏度达 1 小时。 混合物被冷却到 30 摄氏度，且该溶液浓缩 至约 8 份体积，除去大多数乙醇。 该溶液用 MTBE(2.5 份体积 ) 洗涤。 含水层被分离 然后用 c.HCl 酸化得到浆料。 然后添加 2- 甲基四氢呋喃 (6 份体积 ) 且混合物迅速地搅 拌，其后使得各层分离。 除去含水层，收集有机层。 含水层然后再被装料到萃取器和 用 MeTHF(2 份体积 ) 返提取。 两次的有机馏份然后再装料到萃取器，用 50％氯化钠溶 液洗涤。 收集有机层和真空浓缩，得到泥泞的浅黄色固体。 固体在 MTBE(6 份体积 ) 中浆化和在室温搅拌 18 小时。 浆料过滤入并用 MTBE 洗涤，得到标题化合物，为灰白 色固体。 1H NMR(500MHz， CHCl3) ：δ7.30-7.26(m，1H)，6.74(s，1H)，6.25(dd， J ＝ 6.96，2.00Hz，1H)，4.44(s，1H)，4.30(s，1H)，3.52(s，3H)，3.09-2.73(m，3H)， 2.59(s，1H)，1.77(d， J ＝ 13.10Hz，1H)，1.61(d， J ＝ 12.58Hz，1H)，1.48(s，9H)。 HRMS(ES， M+H) 计算值 337.1763。 实测值 337.1768。

    [1156] 实施例 1

    [1157] 反式 -N- 环丙基 -N-[(2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1158] 步骤 1 ：1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧 杂环戊硼烷 -2- 基 )-5，6- 二氢 -1，3(2H)- 吡啶二甲酸酯

    [1160] 向 1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 4-{[( 三 氟 甲 基 ) 磺 酰 基 ] 氧 基 }-5，6- 二 氢 -1，3(2H)- 吡啶二甲酸酯 (1 当量 ) 和 4，4，4’，4’，5，5，5’，5′ - 八甲基 -2， 2’- 双 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.1 当量 ) 的二氧杂环己烷溶液 (0.17M) 添加乙酸钾 (3 当量 )。 悬浮体被排空和用氮气回填充。 最后，以一快速部分添加 [1，1’- 双 ( 二苯基 膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.03 当量 ) 且反应悬浮体在 80 摄氏度加 热 14 小时。 反应然后通过添加二乙醚和饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水层被分离和用醚返

    [1159] 提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5 → 80 ∶ 20(v/v) 甲苯∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为金黄色的油。

    [1161] 步骤 2 ：1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 2′ -( 甲基氧基 )-5，6- 二氢 -4，4′ - 二 吡啶 -1，3(2H)- 二甲酸酯

    [1162] 向 来 自 之 前 步 骤 的 3- 乙 基 4-(4，4，5，5- 四 甲 基 -1，3，2- 二 氧 杂 环 戊 硼 烷 -2- 基 )-5，6- 二氢 -1，3(2H)- 吡啶二甲酸 1-(1，1- 二甲基乙基 ) 酯 (1 当量 ) 和芳烃 1(1 当量 ) 的 n-PrOH 溶液 (0.15M) 添加碳酸钠 (2M 含水溶液，3 当量 )。 悬浮体被排空和 用氮气回填充。 最后，以一快速部分添加 [1，1’- 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.03 当量 ) 并且反应悬浮体在 80 摄氏度加热 14 小时。 反应然后通 过添加二乙醚和饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物 进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过 柱色谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为白 色固体。

    [1163] 步骤 3 ：顺式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-[2-( 甲基氧基 )-4- 吡啶基 ]-1， 3- 哌啶二甲酸酯

    [1164] 向来自之前步骤的 3- 乙基 2′ -( 甲基氧基 )-5，6- 二氢 -4，4′ - 二吡啶 -1， 3(2H)- 二甲酸 1-(1，1- 二甲基乙基 ) 酯 (1 当量 ) 的 MeOH 溶液 (0.1M) 添加镁屑 (3.3 当量 )。 悬浮体被排空和用氮气回填充。 最后，反应混合物在室温声处理 3.5 小时，在此 期间镁屑消失。 反应然后通过添加二乙醚和饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水层被分离和用醚 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该 滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，90 ∶ 10(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。步骤 4 ：反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-[2-( 甲基氧基 )-4- 吡啶基 ]-1， 3- 哌啶二甲酸酯

    [1166] 向来自之前步骤的顺式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-[2-( 甲基氧基 )-4- 吡 啶基 ]-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的乙醇溶液 (0.1M) 添加刚制备的乙醇钠 (1.1 当量 )。 所得的黄橙色溶液在 55 摄氏度加热 12 小时。 挥发物然后在真空中除去且残余物在二乙 醚和饱和含水 NH4Cl 之间分配。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一 步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色 谱法 ( 二氧化硅，90 ∶ 10(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的 油。

    [1167] 步 骤 5 ：反 式 -1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1168] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-[2-( 甲基氧基 )-4- 吡 啶基 ]-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的乙腈悬浮体 (0.1M) 和碘化钠 (3 当量 ) 添加净 碘代甲烷 (3 当量 )。 反应容器然后密封和在 45 摄氏度加热 3 天。 挥发物然后在真空 中除去和残余物在 EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返 提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥， 过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，80 ∶ 20(v/v) Hex ∶ EtOAc → EtOAc → 95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化 合物，为无色的油。

    [1169] 步骤 6 ：反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸

    [1170] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的 3 ∶ 2(v/v)THF ∶ MeOH 溶液 (0.07M) 添加氢氧化锂 (1M 含水溶液，3.1 当量 )。 所得的混浊的溶液在室温搅拌强烈 18 小时。 挥发物然后在真空中除去且残余物在 EtOAc 和 10％含水 HCl 之间分配。 含水层 被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并 过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色固体。

    [1171] 步骤 7 ：反式 -1，1- 二甲基乙基 3-({ 环丙基 [(2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 氨基 } 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1172] 向来自之前步骤的反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸 (1 当量 )， Hunig′ s 碱 (3 当量 ) 和胺 1(1 当 量 ) 的 DMF(0.1M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N′， N′ - 四 甲基脲 六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻的微红溶 液用 EtOAc 稀释和顺序地用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH 和盐水洗涤。 有机提取物然 后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到黄色油。 这样获得的粗品通过快速色谱 法 ( 二氧化硅，7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc → 95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为白色泡沫。

    [1173] 步骤 8 ：反式 -N- 环丙基 -N-[(2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺向来自之前步骤的反式 -1，1- 二甲基乙基 3-({ 环丙基 [(2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ] 氨基 } 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所得的溶液在室温搅 拌 3 小时。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填在 MeOH 中 94 ∶ 6(v/ v)CH2Cl2 ∶ 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物，为白色 泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：434。

    [1175] 实施例 2

    [1176] 反式 -N-[{5- 氯 -2-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-4- 吡啶基 } 甲基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1177] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 2 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：473。

    [1179] 实施例 3

    [1180] 反式 -N-({2- 氯 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1178] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 3 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：472。

    [1183] 实施例 4

    [1184] 反式 -N-({2- 氯 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1182] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 4 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：458。

    [1187] 实施例 5

    [1188] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-({2，3- 二 氯 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1186] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 5 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：508。 1HNMR(CDCl3)δ(ppm) ：0.65-0.68(m， 2 H ) ， 0 . 89-0 . 94( m ， 2 H ) ， 1 . 60-1 . 90( m ， 6 H ) ， 2 . 49-2 . 63( m ， 3 H ) ， 2 . 76-2 . 90( m ， 2H)，2.95-3.04(m，1H)，3.19-3.24(m，1H)，3.27-3.38(m，6H)，3.48-3.55(m，4H)， 4.49(d， J ＝ 15.6Hz，1H)，4.56(d， J ＝ 15.6Hz，1H)，6.05-6.09(m，1H)，6.46(s， 1H)，6.70(s，1H)，7.13(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，7.19(s，1H)。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ： 0.3nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：1.3nM。

    [1191] 实施例 6

    [1192] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-({2，3- 二 氯 -5-[2-( 甲 基 氧 基 ) 乙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1190] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 6 作为原材料。 获得标题化合 物，为无色的油。 MS(ESI+， M+H) ：492。

    [1195] 实施例 7

    [1196] 反式 -N- 环丙基 -N-({2- 甲基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-4-(1- 甲

    [1194] 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1197] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 7 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：452。

    [1199] 实施例 8

    [1200] 反式 -N- 环丙基 -N-({2- 甲基 -5-[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 苯基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1198] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 8 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：438。

    [1203] 实施例 9

    [1202] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-({2，3- 二 氟 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 9 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：474。

    [1207] 实施例 10

    [1208] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-( 甲基 氧基 )-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1206] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 10 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：468。

    [1211] 实施例 11

    [1212] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-{[2-( 甲 基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1210] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 11 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：512。

    [1215] 实施例 12

    [1216] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 乙基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-{[2-( 甲 基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1214] 步 骤 1 ：1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 5，6- 二 氢 -4，4 ′ - 二 吡 啶 -1， 3(2H)- 二甲酸酯

    [1219] 向 1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 4-{[( 三 氟 甲 基 ) 磺 酰 基 ] 氧 基 }-5，6- 二 氢 -1，3(2H)- 吡啶二甲酸酯 (1 当量 ) 和 4- 吡啶基硼酸 (1.1 当量 ) 的 1 ∶ 1(v/v) 乙醇∶ 甲苯溶液 (0.18M) 添加碳酸钠 (2M 含水溶液，2.6 当量 )。 悬浮体被排空和用氮气回填 充。 最后，以一快速部分添加四 ( 三苯膦 ) 钯 (0)(0.04 当量 ) 并且反应悬浮体在 80 摄氏 度加热 18 小时。 反应然后用饱和含水 NH4Cl 猝灭和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物 进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过

    [1218] 柱色谱法 ( 二氧化硅，80 ∶ 20(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物，为金 黄色的油。

    [1220] 步骤 2 ：顺式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸 酯

    [1221] 向来自之前步骤的 1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 5，6- 二氢 -4，4 ′ - 二吡 啶 -1，3(2H)- 二甲酸酯 (1 当量 ) 的 MeOH 溶液 (0.2M) 添加镁屑 (3 当量 )。 悬浮体被 排空和用氮气回填充。 最后，反应混合物在室温声处理 2 小时，在此期间镁屑消失。 反 应然后通过添加 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 猝灭。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合 并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提 供标题化合物，为金黄色的油。

    [1222] 步骤 3 ：反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸 酯

    [1223] 向来自之前步骤的顺式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(4- 吡啶基 )-1，3- 哌 啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的乙醇溶液 (0.4M) 添加刚制备的乙醇钠 (1.1 当量 )。 所得的黄 - 橙 色溶液在 60 摄氏度加热 12 小时。 挥发物然后在真空中除去和残余物在 EtOAc 和饱和含 水 NH4Cl 之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水 和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，用活性炭处理，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品 通过柱色谱法 ( 二氧化硅，80 ∶ 20(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物， 为浅黄色油。

    [1224] 步骤 4 ：反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(1- 氧桥 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌 啶二甲酸酯

    [1225] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(4- 吡啶基 )-1，3- 哌 啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的二氯甲烷溶液 (0.1M) 添加 3- 氯过氧苯甲酸 (1 当量 )。 所得的 无色的溶液在室温搅拌 13 小时。 反应然后用饱和含水 NaHSO3 和 1N 含水 NaOH 猝灭。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色固体。

    [1226] 步 骤 5 ：反 式 -1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 4-(1- 乙 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1227] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(1- 氧桥 -4- 吡啶 基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的甲苯溶液 (0.06M) 添加三乙胺 (3 当量 )。反应容器浸 于冰水浴中，三氟醋酐 (3 当量 ) 在 5 分钟期间内滴加干净。 所得的黄色溶液温热慢慢地 至室温，然后使其在室温搅拌 18 小时。 使反应通过添加 EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的胶粘的橙色油立即吸收于乙醇 (0.1M)。 然 后在 0 摄氏度向其添加氢氧化钠 (2M 含水溶液，3 当量 ) 和硫酸二乙酯 (4 当量 )。 所得 的橙色溶液慢慢地至温热室温然后使其在室温搅拌 42 小时。 在真空中除去挥发物且残余 物在 EtOAc 和水之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一 步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色 谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为浅黄色泡沫。

    [1228] 步骤 6 ：反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 乙基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸

    [1229] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(1- 乙基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的 3 ∶ 2(v/v)THF ∶ MeOH 溶液 (0.07M) 添加氢氧化锂 (1M 含水溶液，3.1 当量 )。 所得的混浊的溶液在室温搅拌强烈 18 小时。 挥发物然后在真空中除去且残余物在 EtOAc 和 10％含水 HCl 之间分配。 含水层 被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并 过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色固体。

    [1230] 步骤 7 ：反式 -1，1- 二甲基乙基 3-{[ 环丙基 ({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧 基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 乙基 -2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1231] 向来自之前步骤的反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 乙基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸 (1 当量 )， Hunig′ s 碱 (3 当量 ) 和胺 11(1 当 量 ) 的 DMF 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N，N，N′，N′ - 四甲基脲 六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻的微红溶液用 EtOAc 稀释和顺序地用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH 和盐水洗涤。 有机提取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到黄色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化 硅，7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc → 95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为白色泡沫。

    [1232] 步 骤 8 ： 反 式 -N- 环 丙 基 -4-(1- 乙 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡 啶 基 )-N-({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌 啶甲酰胺

    [1233] 向来自之前步骤的反式 -1，1- 二甲基乙基 3-{[ 环丙基 ({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙 基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 乙基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.07M) 添加 HCl(4.0M 二 氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 3 小时。 在真空中去除挥发物后， 所得的残余物直接负载到充填了 93 ∶ 7(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中的 2.0M NH3 的二氧化 硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+，M+H) ：526。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：200nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：460nM。

    [1234] 实施例 13

    [1235] 反式 -N- 环丙基 -N-({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-4-(1，5，6- 三甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1236] 步骤 1 ：1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 2’，3’ - 二甲基 -6 ′ -[( 苯基甲基 ) 氧基 ]-5，6- 二氢 -4，4′ - 二吡啶 -1，3(2H)- 二甲酸酯

    [1238] 向 1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环 戊硼烷 -2- 基 )-5，6- 二氢 -1，3(2H)- 吡啶二甲酸酯 (1 当量，实施例 1，步骤 1) 和芳 烃 2(1 当量 ) 的 3 ∶ 1(v/v) 甲苯∶乙醇溶液 (0.085M) 添加碳酸钠 (2M 含水溶液，3 当 量 )。 悬浮体被排空和用氮气回填充。 最后，以一快速部分添加 [1，1’- 双 ( 二苯基膦 基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.06 当量 ) 并且反应悬浮体在 80 摄氏度加 热 18 小时。 反应然后通过添加二乙醚和饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水层被分离和用醚返 提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5(v/v)Hex ∶ EtOAc → 70 ∶ 30(v/ v)EtOAc ∶ Hex) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1239] 步骤 2 ：顺式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-{2，3- 二甲基 -6-[( 苯基甲基 ) 氧基 ]-4- 吡啶基 }-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1240] 向来自之前步骤的 1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 2’，3’ - 二甲基 -6′ -[( 苯 基甲基 ) 氧基 ]-5，6- 二氢 -4，4′ - 二吡啶 -1，3(2H)- 二甲酸酯 (1 当量 ) 的 MeOH 溶 液 (0.09M) 添加镁屑 (3.3 当量 )。 悬浮体被排空和用氮气回填充。 最后，反应混合物在 室温声处理 3 小时，在此期间镁屑消失。 反应然后通过添加二乙醚和饱和含水 NH4Cl 猝 灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5(v/v) Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。

    [1241] 步骤 3 ：反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-{2，3- 二甲基 -6-[( 苯基甲基 ) 氧基 ]-4- 吡啶基 }-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1242] 向来自之前步骤的顺式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-{2，3- 二甲基 -6-[( 苯 基甲基 ) 氧基 ]-4- 吡啶基 }-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的乙醇溶液 (0.1M) 添加刚制 备的乙醇钠 (1.2 当量 )。 所得的黄 - 橙色溶液在 55 摄氏度加热 16 小时。 挥发物然后在 真空中除去和残余物在 EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返 提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，90 ∶ 10(v/v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。

    [1243] 步骤 4 ：反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(6- 羟基 -2，3- 二甲基 -4- 吡 啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1244] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-{2，3- 二甲基 -6-[( 苯

    [1237] 基甲基 ) 氧基 ]-4- 吡啶基 }-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的乙醇溶液 (0.07M) 添加钯 (10％ w/w，在碳上，0.1 当量 )。 所得的悬浮体被排空和用氢吹扫。 在气瓶填充的氢气 氛下，在室温搅拌反应混合物 2 小时。 反应然后用 CH2Cl2 猝灭，滤过硅藻土床且不溶物 质用 EtOAc 冲洗。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色固体。

    [1245] 步骤 5 ：反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(1，5，6- 三甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1246] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(6- 羟基 -2，3- 二甲 基 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 和氢化钠 (60％分散体，在油中，2 当量 ) 的 DMF 悬浮体 (0.11M) 添加碘代甲烷 (1.5 当量 )。 所得的混合物然后在 RT 搅拌 18 小 时。 使反应通过添加 EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水相被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物顺序地用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这 样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯 化提供标题化合物，为浅黄色泡沫。

    [1247] 步骤 6 ：反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1，5，6- 三甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸

    [1248] 向 来 自 之 前 步 骤 的 反 式 -1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 4-(1，5，6- 三 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡 啶 基 )-1，3- 哌 啶 二 甲 酸 酯 (1 当 量 ) 的 3 ∶ 2(v/v) THF ∶ MeOH 溶液 (0.07M) 添加氢氧化锂 (1M 含水溶液，3.1 当量 )。 所得的混浊的溶 液在室温搅拌强烈 18 小时。 挥发物然后在真空中除去且残余物在 EtOAc 和 10％含水 HCl 之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗 涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色固体。

    [1249] 步骤 7 ：反式 -1，1- 二甲基乙基 3-{[ 环丙基 ({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧 基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1，5，6- 三甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1250] 向来自之前步骤的反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1，5，6- 三 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸 (1 当量 )，Hunig′ s 碱 (3 当量 ) 和 胺 11(1 当量 ) 的 DMF(0.1M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N，N，N′， N′ - 四甲基脲 六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻 的微红溶液用 EtOAc 稀释和顺序地用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH 和盐水洗涤。 有机 提取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到黄色油。 这样获得的粗品通过 快速色谱法 ( 二氧化硅，7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc → 95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为白色固体。

    [1251] 步骤 8 ：反式 -N- 环丙基 -N-({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧 基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-4-(1，5，6- 三甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶 甲酰胺

    [1252] 向来自之前步骤的反式 -1，1- 二甲基乙基 3-{[ 环丙基 ({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙 基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1，5，6- 三甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.06M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所得的溶液在 RT 搅拌 4 小时。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填在 MeOH 中 94 ∶ 6(v/v)CH2Cl2 ∶ 2.0M NH3 的二氧化 硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+，M+H) ：540。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：25nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：80nM。

    [1253] 实施例 14

    [1254] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -5-{[( 甲基氧基 ) 甲基 ] 氧基 }-2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲 基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1255] 步骤 1 ：1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 3 ′ -{[( 甲基氧基 ) 甲基 ] 氧基 }-5， 6- 二氢 -4，4′ - 二吡啶 -1，3(2H)- 二甲酸酯

    [1257] 向 1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂环戊 硼烷 -2- 基 )-5，6- 二氢 -1，3(2H)- 吡啶二甲酸酯 (1 当量，实施例 1，步骤 1) 和芳烃 3(1 当量 ) 的 3 ∶ 1(v/v) 甲苯∶乙醇溶液 (0.1M) 添加碳酸钠 (2M 含水溶液，3 当量 )。 悬浮体被排空和用氮气回填充。 最后， [1，1’ - 双 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino)) 二茂铁 ] 二氯钯 (II)(0.06 当量 ) 以一快速部分添加并且反应悬浮体在 80 摄氏度加热 16 小 时。 反应然后通过添加 EtOAc 和水猝灭。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有 机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，90 ∶ 10(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯 化提供标题化合物，为浅黄色油。

    [1258] 步 骤 2 ：顺 式 -1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 4-(3-{[( 甲 基 氧 基 ) 甲 基 ] 氧 基 }-4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1259] 向来自之前步骤的 1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 3′ -{[( 甲基氧基 ) 甲基 ] 氧 基 }-5，6- 二氢 -4，4′ - 二吡啶 -1，3(2H)- 二甲酸酯 (1 当量 ) 的 MeOH 溶液 (0..09M) 添加镁屑 (3.3 当量 )。 悬浮体被排空和用氮气回填充。 最后，反应混合物在室温声处理 1.5 小时，在此期间镁屑消失。 反应然后通过添加 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 猝灭。 含水 层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥 并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为浅黄色油。

    [1260] 步 骤 3 ：反 式 -1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 4-(3-{[( 甲 基 氧 基 ) 甲 基 ] 氧 基 }-4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1261] 向来自之前步骤的顺式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(3-{[( 甲基氧基 ) 甲 基 ] 氧基 }-4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的乙醇溶液 (0.1M) 添加刚制备的 乙醇钠 (1.2 当量 )。 所得的黄橙色溶液在 55 摄氏度加热 16 小时。 挥发物然后在真空

    [1256] 中除去和残余物在 EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返提 取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5(v/v)Hex ∶ EtOAc → 1 ∶ 1(v/ v)Hex ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅黄色油。

    [1262] 步 骤 4 ：反 式 -1-(1，1- 二 甲 基 乙 基 )3- 乙 基 4-(3-{[( 甲 基 氧 基 ) 甲 基 ] 氧 基 }-1- 氧桥 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1263] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(3-{[( 甲基氧基 ) 甲 基 ] 氧基 }-4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的二氯甲烷溶液 (0.1M) 添加 3- 氯 过氧苯甲酸 (1 当量 )。 所得的无色的溶液在室温搅拌 13 小时。 反应然后用饱和含水 NaHSO3 和 1N 含水 NaOH 猝灭。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物 进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物， 为白色固体。

    [1264] 步骤 5 ：反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(1- 甲基 -5-{[( 甲基氧基 ) 甲 基 ] 氧基 }-2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯

    [1265] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(3-{[( 甲基氧基 ) 甲 基 ] 氧基 }-1- 氧桥 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的甲苯溶液 (0.06M) 添加 三乙胺 (3 当量 )。 反应容器浸于冰 - 水浴中，三氟醋酐 (3 当量 ) 在 2 分钟期间内滴加干 净。 所得的黄色溶液温热慢慢地至室温，然后使其在室温搅拌 18 小时。 使反应通过添 加 EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 猝灭。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取 物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的胶粘的 橙色油立即吸收于甲醇 (0.06M)。 然后在 0 摄氏度向其添加氢氧化钠 (2M 含水溶液，3 当 量 ) 和硫酸二甲酯 (4 当量 )。 所得的橙色溶液慢慢地温热至室温然后使其在室温搅拌 18 小时。 在真空中除去挥发物且残余物在 EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 之间分配。 含水层被 分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过 滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶ 在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为淡紫色泡沫。

    [1266] 步骤 6 ：反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -5-{[( 甲基氧 基 ) 甲基 ] 氧基 }-2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸

    [1267] 向来自之前步骤的反式 -1-(1，1- 二甲基乙基 )3- 乙基 4-(1- 甲基 -5-{[( 甲基 氧基 ) 甲基 ] 氧基 }-2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1，3- 哌啶二甲酸酯 (1 当量 ) 的 3 ∶ 2(v/v)THF ∶ MeOH 溶液 (0.04M) 添加氢氧化锂 (1M 含水溶液，3 当量 )。 所得的 混浊的溶液在室温搅拌强烈达 24 小时。 挥发物然后在真空中除去且残余物在 EtOAc 和 10％含水 HCl 之间分配。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步 用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为粉红 的固体。

    [1268] 步骤 7 ：反式 -1，1- 二甲基乙基 3-{[ 环丙基 ({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧 基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -5-{[( 甲基氧基 ) 甲 基 ] 氧基 }-2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1269] 向 来 自 之 前 步 骤 的 反 式 -1-{[(1，1- 二 甲 基 乙 基 ) 氧 基 ] 羰 基 }-4-(1- 甲基 -5-{[( 甲基氧基 ) 甲基 ] 氧基 }-2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸 (1 当 量 )，Hunig′ s 碱 (3 当量 ) 和胺 11(1 当量 ) 的 DMF(0.1M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯 并三唑 -1- 基 )-N，N，N′，N′ - 四甲基脲 六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶 液在室温搅拌 48 小时。 此刻的微红溶液用 EtOAc 稀释和顺序地用 10％含水 HCl，1N 含 水 NaOH 和盐水洗涤。 有机提取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到紫 色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，96 ∶ 4(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为带粉红色的泡沫。

    [1270] 步 骤 8 ：反 式 -N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -5-{[( 甲 基 氧 基 ) 甲 基 ] 氧 基 }-2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙 基 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1271] 向来自之前步骤的反式 -1，1- 二甲基乙基 3-{[ 环丙基 ({3-{[2-( 甲基氧基 ) 乙 基 ] 氧基 }-5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -5-{[( 甲基氧 基 ) 甲基 ] 氧基 }-2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶 液 (0.02M) 添加溴化锌 (II)(10 当量 )。 所得的悬浮体声处理 15 分钟和在室温搅拌 13 小 时。 使反应通过添加 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 猝灭，然后声处理 15 分钟。 含水相被分离 和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和 真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，90 ∶ 10(v/v)CH2Cl2 ∶ 在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为无色的油。 MS(ESI+， M+H) ：572。

    [1272] 实施例 15

    [1273] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-{[2，3- 二 氯 -5-(3- 氰 基 丙 基 ) 苯 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1274] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 12 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 Boc- 脱保护。 获得标题化合物，为浅绿泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：502。

    [1276] 实施例 16

    [1277] 反 式 -N-{[5-(3- 氰 基 丙 基 )-2，3- 二 氟 苯 基 ] 甲 基 }-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1275] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 13 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 Boc- 脱保护。 获得标题化合物，为浅绿泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：469。

    [1280] 实施例 17

    [1281] 反式 -N- 环丙基 -N-{[2，3- 二氯 -5-(4- 羟丁基 ) 苯基 ] 甲基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1279] 步 骤 1 ：反 式 -1，1- 二 甲 基 乙 基 3-{[ 环 丙 基 ({2，3- 二 氯 -5-[4-( 甲 基 氧 基 )-4- 氧代丁基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶 基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1284] 向反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸 (1 当量，实施例 1，步骤 6)， Hunig ′ s 碱 (3 当量 ) 和胺 14(1 当量 ) 的 DMF(0.1M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N ′，

    [1283] N′ - 四甲基脲六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻的黄色溶液用 EtOAc 稀释和顺序地用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH 和盐水洗涤。 有机提 取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到微红的橙色油。 这样获得的粗品 通过快速色谱法 ( 二氧化硅，7 ∶ 3(v/v)Hex ∶ EtOAc → EtOAc → 95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶ 在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为浅黄色泡沫。

    [1285] 步骤 2 ：反式 -1，1- 二甲基乙基 3-[( 环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(4- 羟丁基 ) 苯 基 ] 甲基 } 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1286] 向来自之前步骤的反式 -1，1- 二甲基乙基 3-{[ 环丙基 ({2，3- 二氯 -5-[4-( 甲基 氧基 )-4- 氧代丁基 ] 苯基 } 甲基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 THF 溶液 (0.08M) 以一快速部分添加硼氢化锂 (6 当 量 )。 3h 之后，小心添加 10％含水 HCl 使反应猝灭。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用 1N 含水 NaOH，水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥并过滤。 在 真空中浓缩该滤液提供标题化合物，为白色泡沫。步骤 3 ：反式 -N- 环丙基 -N-{[2，3- 二氯 -5-(4- 羟丁基 ) 苯基 ] 甲基 }-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1288] 向来自之前步骤的反式 -1，1- 二甲基乙基 3-[( 环丙基 {[2，3- 二氯 -5-(4- 羟丁 基 ) 苯基 ] 甲基 } 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲 酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所 得的溶液在室温搅拌 3 小时。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填了 93 ∶ 7(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中的 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提 供标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：508。

    [1289] 实施例 18

    [1290] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-1- 萘基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1291] 根 据 实 施 例 1 中 所 述 程 序 制 备， 但 是 改 为 使 用 胺 15 作 为 原 材 料。 获 得 标 题 化 合 物， 为 白 色 泡 沫。 MS(ESI+， M+Na) ：510。 1HNMR(CDCl3)δ(ppm) ： 0 . 72-0 . 78( br m ， 1 H ) ， 0 . 82-0 . 96( br m ， 3 H ) ， 1 . 59-1 . 66( m ， 1 H ) ， 1 . 74-1 . 84( br s ， 2H)，1.91-1.97(m，2H)，2.22-2.28(br m，1H)，2.74-2.87(m，4H)，3.03(dt， J ＝ 10 . 4 ， 5 . 2 Hz ， 1 H ) ， 3 . 14-3 . 21( m ， 2 H ) ， 3 . 36( s ， 3 H ) ， 3 . 37( s ， 3 H ) ， 3 . 42( t ， J ＝ 7.4Hz，2H)，3.43-3.47(m，1H)，4.83(d， J ＝ 14Hz，1H)，5.02(d， J ＝ 14Hz，1H)， 5.94， (d， J ＝ 6.9Hz，1H)，6.34(s，1H)，6.78(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，7.16(s，1H)， 7.33-7.46(m，2H)，7.55(s，1H)，7.77(d，J ＝ 7.2Hz，1H)，7.94(d，J ＝ 7.2Hz，1H)。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：0.4nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：1.8nM。

    [1293] 实施例 19

    [1294] 反式 - 甲基 (2-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基 {[4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 乙基 ) 氨基甲酸酯

    [1292] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 16 作为原材料。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：535。

    [1297] 实施例 20

    [1298] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-(8- 喹啉基 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1299] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 17 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：417。

    [1301] 实施例 21

    [1302] 反式 -N- 环丙基 -N-(8- 异喹啉基甲基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1300] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 18 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：417。

    [1305] 实施例 22

    [1306] 反式 -N- 环丙基 -N-(5- 异喹啉基甲基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1304] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 19 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：417。

    [1309] 实施例 23

    [1310] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-(5- 喹啉基 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1308] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 20 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：417。

    [1313] 实施例 24

    [1314] 反式 -N- 环丙基 -N-(1- 异喹啉基甲基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1312] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 21 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：417。

    [1317] 实施例 25

    [1318] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({2-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-4- 喹啉基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1316] 根 据 实 施 例 1 中 所 述 程 序 制 备， 但 是 改 为 使 用 胺 22 作 为 原 材 料。 获 得 标 题 化 合 物， 为 白 色 泡 沫。 MS(ESI+， M+H) ：489。 1HNMR(CD3OD)δ(ppm) ： 0 . 83-0 . 88( m ， 1 H ) ， 0 . 89-0 . 97( m ， 1 H ) ， 1 . 00-1 . 08( m ， 2 H ) ， 1 . 69( qd ， J ＝ 12 . 8 ， 4.1Hz，1H)，1.82(d， J ＝ 13.3Hz，1H)，2.02(p， J ＝ 7.0Hz，2H， )，2.67-2.71(m， 1H， )，2.72-2.81(m，2H)，2.93(m，2H)，3.04(dt， J ＝ 12.8，4.1Hz，1H)，3.18(d， J ＝ 13.0Hz，1H)，3.32-3.38(m，3H)，3.40-3.47(m，5H)，3.72(m，2H)，4.78(d， J ＝ 7.5Hz，1H)，5.18(d， J ＝ 7.5Hz，1H)，6.27(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，6.42(s，1H)， 6.99(s，1H)，7.39(d， J ＝ 6.9Hz，1H)，7.51(t， J ＝ 7.6Hz，1H)，7.74(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)，7.99(t， J ＝ 7.3Hz，2H)。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：1.4nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：

    [1320] 3.0nM。 实施例 26

    [1322] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({6-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-8- 喹啉基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1321] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 23 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：489。

    [1325] 实施例 27

    [1324] 反式 -N-[(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用 N-[(5- 溴 -2，3- 二氯苯基 ) 甲 基 ] 环丙胺 ( 步骤 2，胺 5) 作为胺原材料。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：512。

    [1329] 实施例 28

    [1330] 反式 -N-({3- 氯 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 ) 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1328] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 24 原材料。 获得标题化合物， 为浅黄色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：472。

    [1333] 实施例 29

    [1332] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 25 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：477。

    [1337] 实施例 30

    [1338] 反式 -N- 环丙基 -N-{[2，3- 二氯 -5-(2- 氰乙基 ) 苯基 ] 甲基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1336] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 26 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：487. 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：8.4nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：17nM。

    [1341] 实施例 31

    [1342] 反式 - 乙基 (2-{3，4- 二氯 -5-[( 环丙基 {[4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ] 苯基 } 乙基 ) 氨基甲酸酯

    [1340] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 27 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色固体。 MS(ESI+， M+H) ：549。

    [1345] 实施例 32

    [1344] 反式 -N-({3- 溴 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺步骤 1 ：反式 - 叔丁基 3-{[[3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1349] 向反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸 (1 当量，实施例 1，步骤 6)， Hunig ′ s 碱 (3 当量 ) 和胺 28(1 当量 ) 的 DMF(0.1M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N ′，

    [1348] N′ - 四甲基脲六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻的黄色溶液用 EtOAc 稀释和顺序地用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH 和盐水洗涤。 有机 提取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到微红的橙色油。 这样获得的粗 品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， EtOAc → 5 ∶ 95(v/v) 在 MeOH 中 2.0M NH3 ∶ CH2Cl2) 纯化提供标题化合物，为黄色油。

    [1350] 步 骤 2 ：反 式 -N-({3- 溴 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1351] 向来自之前步骤的反式 - 叔丁基 3-{[[3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所得的溶液在室温 搅拌 1.5 小时。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填了 93 ∶ 7(v/v) CH2Cl2 ∶在 MeOH 中的 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：516。

    [1352] 实施例 33

    [1353] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({5-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-3- 联苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1354] 步骤 1 ：反式 - 叔丁基 3-[( 环丙基 {[5-(3- 甲氧基丙基 ) 联苯基 -3- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 羰基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯

    [1355] 反 式 - 叔 丁 基 3-{[[3- 溴 -5-(3- 甲 氧 基 丙 基 ) 苄 基 ]( 环 丙 基 ) 氨 基 ] 羰 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1.0 当量，实施例 32， 步骤 1)，苯基硼酸 (1.2 当量 ) 和碳酸钠 (4.0 当量 ) 在 DMF(0.1M) 中的溶液被反复地排 空和用氮回填充。 然后添加 Pd(dppf)Cl2(0.13 当量 ) 且烧瓶被排空和再次用氮回填。 反 应混合物被加热到 90 摄氏度达 16h，和在 100-110 摄氏度达 30 分钟。 冷却反应混合物 至室温和用 EtOAc 从水提取。 合并的有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤 液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， EtOAc → 5 ∶ 95(v/v) 在 MeOH 中 2.0M NH3 ∶ CH2Cl2) 纯化提供标题化合物，为浅棕色油

    [1357] 步 骤 2 ： 反 式 -N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡 啶 基 )-N-({5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-3- 联苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1358] 向来自之前步骤的反式 - 叔丁基 3-[( 环丙基 {[5-(3- 甲氧基丙基 ) 联苯基 -3- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 羰基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯 (1 当 量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所得的溶液 在室温搅拌 45 分钟。在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填了 93 ∶ 7(v/ v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中的 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提供标题化 合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：514。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：15nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：81nM。

    [1359] 实施例 34

    [1360] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[[3-( 甲基 氧基 ) 丙基 ]-5-(3- 吡啶基 ) 苯基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1361] 根据描述于实施例 33 中的程序制备，但是改为使用吡啶 -3- 硼酸作为在步骤 1 中的原材料。 获得标题化合物，为白色固体。 MS(ESI+， M+H) ：515。

    [1363] 实施例 35

    [1364] 反式 -N- 环丙基 -N-[(2，3- 二氯 -5-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氨基 } 苯基 ) 甲 基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1362] 步骤 1 ：反式 -1，1- 二甲基乙基 3-({ 环丙基 [(2，3- 二氯 -5-{[2-( 甲基氧基 ) 乙 基 ] 氨基 } 苯基 ) 甲基 ] 氨基 } 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌 啶甲酸酯

    [1367] 刚纯化的碳酸铯 (1.4 当量 )，乙酸钯 (II)(0.02 当量 ) 和外消旋 -BINAP(0.03 当 量 ) 合并到无水甲苯 (0.08M)。 容器被反复地排空和用氮回填充。 最后，添加反式 -1， 1- 二 甲 基 乙 基 3-{[[(5- 溴 -2，3- 二 氯 苯 基 ) 甲 基 ]( 环 丙 基 ) 氨 基 ] 羰 基 }-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1.0 当量，实施例 27) 和 2- 甲基氧 基乙胺 (1.2 当量 ) 且所得的混合物在 100 摄氏度加热 20 小时。 此刻的黑色悬浮体被冷却 至 RT，用 EtOAc 和饱和含水 NH4Cl 稀释。 有机层然后分离，进一步用水和盐水洗涤， 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅， 96 ∶ 4 CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物，为黄色油。

    [1368] 步骤 2 ：反式 -N- 环丙基 -N-[(2，3- 二氯 -5-{[2-( 甲基氧基 ) 乙基 ] 氨基 } 苯 基 ) 甲基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1369] 向来自之前步骤的反式 -1，1- 二甲基乙基 3-({ 环丙基 [(2，3- 二氯 -5-{[2-( 甲 氧基 ) 乙基 ] 氨基 } 苯基 ) 甲基 ] 氨基 } 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶 基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.09M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液， 30 当量 )。 所得的溶液在 RT 搅拌 4 小时。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接 负载到充填了的在 MeOH 中 95 ∶ 5(v/v)CH2Cl2 ∶ 2.0M NH3 的二氧化硅柱之上。 用相 同的溶剂体系洗脱提供所需化合物，但是仍然被杂质污染。 使用制备性 HPLC-MS(C-18 反相柱，15mL/min，95 ∶ 5(v/v)H2O ：CH3CN → 5 ∶ 95(v/v)H2O ∶ CH3CN) 进一步纯 化提供标题化合物，为白色固体。 MS(ESI+， M+H) ：508。

    [1370] 实施例 36

    [1371] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-[(3-{[2-( 甲 基氧基 ) 乙基 ] 氨基 }-1- 萘基 ) 甲基 ]-3- 哌啶甲酰胺

    [1366] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 29 作为原材料。 获得标题化合物，为白色固体。 MS(ESI+， M+H) ：489。 肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：5.3nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：2.4nM。

    [1374] 实施例 37

    [1375] 反式 -N-{[6-(2- 氰乙基 )-8- 喹啉基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1376] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 30 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：470。

    [1378] 实施例 38

    [1379] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-[2-( 甲 基氧基 ) 乙基 ]-1- 萘基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1377] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 31 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色固体。 MS(ESI+， M+H) ：474。

    [1382] 实施例 39

    [1383] 反 式 -N-({3-[2-( 乙 酰 氨 基 ) 乙 基 ]-1- 萘 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1381] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 32 作为原材料。 获得标题化合物，为白色固体。 MS(ESI+， M+H) ：501。

    [1386] 实施例 40

    [1387] 反式 -N-[(2- 溴苯基 ) 甲基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡 啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1388] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 33 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色固体。 MS(ESI+， M+H) ：444。

    [1390] 实施例 41

    [1391] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[2-( 甲 基氧基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1389] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 34 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+Na) ：485。

    [1394] 实施例 42

    [1395] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(2，2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1393] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 35 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：487。

    [1398] 实施例 43

    [1397] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(4，4， 4- 三氟丁基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 36 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：515。

    [1402] 实施例 44

    [1403] 反式 -N-[(1- 丁基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1401] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 37 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：461。

    [1406] 实施例 45

    [1407] 反式 -N- 环丙基 -N-({1-[3-( 乙氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1405] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 38 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS (ESI+， M+H) ：491。

    [1409] 实施例 46

    [1411] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[3，3， 3- 三氟 -2-( 三氟甲基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1412] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 39 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：569。

    [1414] 实施例 47

    [1415] 反式 -N-({1-[3-( 乙酰氨基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1413] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 40 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：504。

    [1418] 实施例 48

    [1419] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[3-( 丙 酰氨基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1417] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 41 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：518。

    [1422] 实施例 49

    [1423] 反式 -N-({1-[2-( 乙酰氨基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1424] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 42 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：490。

    [1426] 实施例 50

    [1427] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[2-( 丙 酰氨基 ) 乙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1425] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 43 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：504。

    [1430] 实施例 51

    [1431] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(2- 丙 烯 -1- 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1429] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 44 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：445。

    [1434] 实施例 52

    [1435] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-( 苯基甲 基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1433] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 45 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：495。

    [1438] 实施例 53

    [1439] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(2- 吡啶 基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1437] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 46 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：496。

    [1442] 实施例 54

    [1443] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(3- 吡啶 基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1441] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 47 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：496。

    [1446] 实施例 55

    [1447] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[1-(4- 吡啶 基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1445] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 48 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：496。

    [1450] 实施例 56

    [1451] 反式 -N- 环丙基 -N-({1-[(4- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1449] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 49 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：513。

    [1454] 实施例 57

    [1455] 反式 -N-({1-[(4- 氯苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1453] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 50 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：529。

    [1458] 实施例 58

    [1459] 反式 -N- 环丙基 -N-({1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1457] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 51 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：513。

    [1462] 实施例 59

    [1463] 反式 -N-({1-[(3- 氯苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1461] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 52 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：529。

    [1465] 实施例 60反式 -N-({1-[(3- 氰基苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 53 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：520。

    [1470] 实施例 61

    [1471] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({1-[(3- 甲 基苯基 ) 甲基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1469] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 54 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：509。

    [1474] 实施例 62

    [1475] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-({5- 氟 -1-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1473] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 55 作为原材料和如在实施例14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：495。

    [1478] 实施例 63

    [1479] 反式 -N-{[6- 溴 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1480] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 56 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：573。

    [1482] 实施例 64

    [1483] 反式 -N- 环丙基 -N-{[1-[(3- 氟苯基 ) 甲基 ]-6-( 甲基氧基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1481] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 57 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：543。

    [1486] 实施例 65

    [1485] 反 式 -N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡 啶 基 )-N-{[4- 甲 基 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1487] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 58 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：509。

    [1490] 实施例 66

    [1491] 反式 -N-{[4- 氰基 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1492] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 59 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：520。

    [1494] 实施例 67

    [1495] 反式 -N- 环丙基 -N-{[4- 氟 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1493] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 60 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：513。

    [1498] 实施例 68

    [1499] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-({4- 氟 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1497] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 61 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+，M+H) ：531。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：0.06nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：0.6nM。

    [1502] 实施例 69

    [1503] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-({4- 氟 -1-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1501] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 62 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：495.1H NMR(CD3OD)δ(ppm) ：0.56-0.71(m，1H)，0.76-0.98(m， 3H)，1.50-1.70(m，2H)，1.90(m，2H)，2.52(m，1H)，2.60-2.71(m，2H)，2.88(td， J ＝ 11.6，3.9Hz，1H)，3.05(br d， J ＝ 7.0Hz，1H)，3.09-3.19(m，3H)，3.23， (s， 3H)3.27(s，3H)3.43-3.58(m，1H)，4.00-4.21(m，2H)，4.41(d， J ＝ 14.8Hz，1H)， 4 . 7( m ， 2 H ) ， 6 . 11-6 . 22( m ， 1 H ) ， 6 . 30( d ， J ＝ 1 . 8 Hz ， 1 H ) ， 6 . 54-6 . 67( m ， 1 H) ， 6.74(s，1H)，6.93-7.04(m，1H)，7.10(d，J ＝ 4.0Hz，1H)，7.16(d，J ＝ 3.6Hz，1H)。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：0.3nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：0.9nM。

    [1506] 实施例 70

    [1507] 反式 -N-({4- 氯 -1-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ]-1H- 吲哚 -3- 基 } 甲基 )-N- 环丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1505] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 63 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：511。

    [1510] 实施例 71

    [1511] 反式 -N-{[4- 氯 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1509] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 64 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：529。

    [1514] 实施例 72

    [1515] 反式 -N-{[4- 溴 -1-( 苯基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1513] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 65 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：575。

    [1518] 实施例 73

    [1519] 反 式 -N-({4- 溴 -1-[(3- 氟 苯 基 ) 甲 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1517] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 66 作为原材料和如在实施 例 14， 步 骤 8 中的溴化 锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得 标 题化合 物， 为白色 泡 沫。 MS ( ESI+ ， M+H ) ：591 . 3 .1H NMR ( DMSO - d6) ：δ ( ppm )0 . 60-0 . 66( m ， 1 H ) ， 0.89-0.94(m，3H)，1.56(dd， J ＝ 13.3，10.6Hz，1H)，1.67(d， J ＝ 12.6Hz，1H)， 2.58(dt， J ＝ 12.4，2.2Hz，1H， )，2.71(s，3H)，2.83-2.94(m，2H)，3.04(br d， J ＝ 6.1Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.3(dd，J ＝ 6.7，4.0Hz，1H)，3.04(d，J ＝ 12.3Hz，1H)， 4.87(q， J ＝ 10.1Hz，2H)，5.35(d， J ＝ 2.6Hz，2H)，6.16-6.23(m，1H)，6.79(s， 1H)，6.88(d，J ＝ 8.3Hz，2H)，6.99(t，J ＝ 7.9Hz，1H)，7.05-7.12(m，1H)，7.20(d，J ＝ 7.5Hz，1H)，7.29-7.40(m，2H)，7.54(d，J ＝ 6.9Hz，1H)。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ： ＜ 0.06nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：0.5nM。

    [1522] 实施例 74

    [1523] 反 式 -N-({ 溴 -1-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ]-1H- 吲 哚 -3- 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1521] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 67 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：557。

    [1526] 实施例 75

    [1527] 反式 -N- 环丙基 -N-[(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1525] 步骤 1 ：反式 -1，1- 二甲基乙基 3-({ 环丙基 [(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 }- 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1530] 向反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸 (1 当量，实施例 1，步骤 6)， Hunig ′ s 碱 (3 当量 ) 和胺 68(1 当量 ) 的 DMF(0.1M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N ′，

    [1529] N′ - 四甲基脲六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻的黄色溶液用 EtOAc 稀释和顺序地用 10％含水 HCl，水和盐水洗涤。 有机提取物然后 用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到黑色油。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，CH2Cl2 → 90 ∶ 10(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合 物，为白色固体。

    [1531] 步骤 2 ：反式 -N- 环丙基 -N-[(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1532] 向 来 自 之 前 步 骤 的 反 式 -1，1- 二 甲 基 乙 基 -3-({ 环 丙 基 [(4- 氟 -1H- 吲 哚 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 } 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶 甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加溴化锌 (II)(10 当量 )。 所得的悬浮体声 处理 15 分钟和在室温搅拌 13 小时。 使反应通过添加 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 猝灭， 然后声处理 15 分钟。 含水相被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用 水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色 谱法 ( 二氧化硅，90 ∶ 10(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物， 为 无 色 的 油。 MS(ESI+， M+H) ：423。 1H NMR(CD3OD)δ(ppm) ：0.79(m，1H)， 0.87-0.99(m，2H)，0.99-1.11(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.78(m，1H)，2.53(m， 1 H ) ， 2 . 72-2 . 82( m ， 2 H ) ， 2 . 89-3 . 00( m ， 1 H ) ， 3 . 14-3 . 26( m ， 2 H ) ， 3 . 34( s ， 3 H ) ， 3.51-3.67(m，1H)，4.43(d， J ＝ 14.7Hz，1H)，4.96(d， J ＝ 14.7Hz，1H)，6.18(m， 1H)，6.39(s，1H)，6.66(m，1H)，6.88(s，1H)，6.99-7.06(m，1H)，7.14-7.18(m， 2H)。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：12.7nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：8.4nM。 实施例 76

    [1534] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-{[4- 氟 -1-(3- 吡 啶 基 甲 基 )-1H- 吲 哚 -3- 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1533] 步骤 1 ：反式 -1，1- 二甲基乙基 3-[( 环丙基 {[4- 氟 -1-(3- 吡啶基甲基 )-1H- 吲 哚 -3- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 羰基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲 酸酯

    [1537] 向反式 -1，1- 二甲基乙基 3-({ 环丙基 [(4- 氟 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 甲基 ] 氨基 } 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量，实施例 75， 步骤 1) 的 DMF(0.1M) 溶液顺序地在 0 摄氏度添加 KHMDS(15％ w/v 溶液，在甲苯中， 1.1 当量 ) 和 3- 吡啶甲基氯 (1.3 当量 )。 所得的溶液然后慢慢地在 16 小时内温热至室 温。 混合物冷却到 0 摄氏度，随后将其用 EtOAc 稀释，然后小心地用饱和含水 NaHCO3 猝灭。 含水层被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一步用饱和含水 NaHCO3 和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， CH2Cl2 → 90 ∶ 10(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0MNH3) 纯化提供标题化合 物，为白色泡沫。

    [1538] 步骤 2 ：反式 -N- 环丙基 -N-{[4- 氟 -1-(3- 吡啶基甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1539] 向来自之前步骤的反式 -1，1- 二甲基乙基 3-[( 环丙基 {[4- 氟 -1-(3- 吡啶基 甲基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ] 甲基 } 氨基 ) 羰基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶 基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加溴化锌 (II)(10 当量 )。 所得 的悬浮体声处理 15 分钟和在室温搅拌 13 小时。 使反应通过添加 EtOAc 和 1N 含水 NaOH 猝灭，然后声处理 15 分钟。 含水相被分离和用 EtOAc 返提取。 合并的有机提取物进一 步用水和盐水洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速 色谱法 ( 二氧化硅，90 ∶ 10(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标题化合物， 为无色的油。 MS(ESI+， M+H) ：514。

    [1540] 实施例 77

    [1541] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-{[4- 氟 -1-(4- 吡 啶 基 甲 基 )-1H- 吲 哚 -3- 基 ] 甲 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1536] 根据描述于实施例 76 中的程序制备，但是改为使用 4- 吡啶甲基氯作为在步骤 1 中的烷基化反应剂。 获得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+，M+H) ：514。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：0.2nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：0.5nM。

    [1544] 实施例 78

    [1545] 反式 -N-({3- 乙酰基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1546] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 69 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：480。

    [1548] 实施例 79

    [1549] 反 式 -N-({1，3- 双 [3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ]-2，4- 二 氧 代 -1，2，3，4- 四 氢 -5- 嘧啶基 } 甲基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶 甲酰胺

    [1547] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 70 作为原材料。 获得标题化 合物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：544。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：58nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：75nM。

    [1552] 实施例 80

    [1553] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-({2，3- 二 甲 基 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1551] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 71 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：466。

    [1556] 实施例 81

    [1557] 反 式 -N-[(2- 氯 -5-{[2-( 甲 基 氧 基 ) 乙 基 ] 氧 基 } 苯 基 ) 甲 基 ]-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1555] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 72 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：474。

    [1560] 实施例 82

    [1561] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-(2- 萘基甲 基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1559] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 73 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：416。

    [1564] 实施例 83

    [1565] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-({3-[( 三氟 甲基 ) 硫代 ] 苯基 } 甲基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1563] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 74 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：466。

    [1568] 实施例 84

    [1569] 反式 -N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-N-{[5-[3-( 甲 基氧基 ) 丙基 ]-2-( 甲硫基 ) 苯基 ] 甲基 }-3- 哌啶甲酰胺

    [1567] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 75 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：484。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：4.7nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：12.3nM。

    [1572] 实施例 85

    [1573] 反 式 -N-({3- 溴 -4- 甲 基 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1571] 根 据 实 施 例 1 中 所 述 程 序 制 备， 但 是 改 为 使 用 胺 76 作 为 原 材 料。 获 得 标 题 化 合 物， 为 白 色 泡 沫。 MS(ESI+， M+H) ：530。 1HNMR(CDCl3)δ(ppm) ： 0 . 65-0 . 72( m ， 1 H ) ， 0 . 76-0 . 82( m ， 1 H ) ， 0 . 89-1 . 00( m ， 2 H ) ， 1 . 66-1 . 90( m ， 5 H ) ， 2 . 33( s ， 3 H ) ， 2 . 41-2 . 47( s ， 1 H ) ， 2 . 69( t ， 2 H ) ， 2 . 78-2 . 91( m ， 2 H ) ， 2 . 98-3 . 05( m ， 1 H ) ， 3 . 21-3 . 27( m ， 2 H ) ， 3 . 35-3 . 41( m ， 5 H ) ， 3 . 45-3 . 54( m ， 4 H ) ， 4 . 20( d ， J ＝ 14.5Hz，1H)，4.54(d， J ＝ 14.5Hz，1H)，6.05-6.09(m，1H)，6.41(s，1H)，6.88(s， 1H)，7.08(s，1H)，7.12(d，J ＝ 6.9Hz，1H)。 人肾素 IC 50( 缓冲剂 ) ：0.9nM。 人肾素

    [1575] IC50( 血浆 ) ：1.3nM。

    [1576] 反 式 -N-({3- 溴 -4- 甲 基 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺盐酸盐

    [1577] 向以上化合物 (1 当量 ) 的乙腈溶液 (0.07M) 滴加 HCl(4M 二氧杂环己烷溶液， 10 当量 )。 使混合物在 RT 静置 40 分钟，在此期间晶体从该溶液沉淀。 其然后用叔丁 基二甲醚稀释直到可以辨别没有进一步的产物沉淀。 所得的悬浮体然后缓和地温热和声 处理，随后其在室温老化 18 小时。 这样获得的标题化合物可以经过滤分离为白色结晶固 体。

    [1578] 替代程序 ：

    [1579] (3S，4S)-1′ - 甲基 -2′ - 氧代 -3，4，5，6，1’，2’- 六氢 -2H-[4，4′ ] 联 吡啶基 -1，3- 二羧酸 1- 叔丁基酯 ( 羧酸 1 ；1.0 当量 ) 溶解于二氯甲烷 (10 份体积 )。 装 料 DMF(0.2 当量 ) 且该溶液冷却到 -15 摄氏度。 在 2.5 小时内添加草酰氯 (0.95 当量 )。 N-[3- 溴 -5-(3- 甲氧基丙基 )-4- 甲基苄基 ] 环丙胺甲磺酸盐 ( 胺 76 甲磺酸盐 ；0.90 当量 ) 溶于二氯甲烷 (2 份体积 ) 和 i-Pr2NEt(3.3 当量 ) 然后在 1 小时内在约 -15 摄氏度添加。 使反应用水 (10 份体积 ) 猝灭并切分各层，有机层用 NaHCO3 溶液洗涤。 切分各层且有机 层用 HCl 溶液洗涤。 有机层浓缩至约 5.7 份体积。 添加 2- 丙醇 (0.57 份体积 )，随后添 加浓 HCl(6.0 当量 )。 反应混合物在 35 摄氏度老化 75 分钟，然后添加水 (5.7 份体积 )。 切分各层且向含水层添加二氯甲烷 (11.4 份体积 )。 添加氢氧化钠 (6.7 当量 ) 和切分各 层。 有机层用水洗涤 (5.7 份体积 ) 且浓缩至约 5 份体积。 添加 2- 丙醇 (8 份体积 )，剩 余的二氯甲烷通过蒸馏除去。 然后添加在 IPA(0.11 份体积 ) 中的浓 HCl(0.2 当量，37％ ) 且批料老化 30 分钟。 在 1 小时内添加进一步的在 IPA(0.5 份体积 ) 中浓 HCl(0.9 当量， 37％ )。 添加 MTBE(5.4 份体积 )，批料老化 1 小时。 所得浆料过滤，固体用 MTBE 洗 涤而得到 (3S，4R)-N-({3- 溴 -4- 甲基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环

    [1580] 丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺盐酸盐，为白色固 体。 1H NMR(500MHz，dmso-d6)δ9.45(br s，2H)，7.57(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，6.96(d， J ＝ 0.9Hz，1H)，6.79(d， J ＝ 0.9Hz，1H)，6.13(d， J ＝ 1.7Hz，1H)，6.04(dd， J ＝ 6.9，1.7，1H).4.58(d， J ＝ 14.9Hz，1H)，4.12(td， J ＝ 11.5，3.5，1H)，4.05(d， J ＝ 14.9Hz，1H)，3.48(dd， J ＝ 12.2，3.5Hz，1H)，3.34(s，1H)，3.32(m，1H)， 3.30(t， J ＝ 6.2Hz，1H)，3.24(s，1H)，3.07-2.97(om，2H)，2.85(m，1H)，2.57(m， 1H)，2.04(qd， J ＝ 13.0，3.8Hz，1H)，1.82(m，1H)，1.65(m，1H)，0.98(m，1H)， 0.91-0.82(om，2H)，0.61(m，1H)。 HRMS(ES， M+H) 计 算 值 530.2018。 实 测 值 530.2008。

    [1581] X 射线粉末衍射 ：

    [1582] X 射线粉末衍射研究广泛用于表征分子结构，结晶度，和多晶型现象。 X 射线 粉末衍射图案在具有 PW3040/60 控制台的 Philips Analytical X’Pert PRO X-ray Diffraction System 上产生。 PW3373/00 陶瓷 Cu LEF X 射线管 K-α- 辐射用作来源。 图 5 举例说明 结晶形式 I，(3S，4R)-N-({3- 溴 -4- 甲基 -5-[3-( 甲基氧基 ) 丙基 ] 苯基 } 甲基 )-N- 环 丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺盐酸盐，的特征 X- 射 线衍射图样。 形式 I 显示对应于列在以下表 9 中的 d- 间距的特征反射 ：

    [1583] 表9

    [1584] 固态 NMR ：

    [1586] 除上述 X 射线粉末衍射图案之外，结晶形式 I 进一步由它的固态碳 -13 核磁共振 (NMR) 谱表征。 碳 -13 谱使用 Bruker 4mm HX CPMAS 探针记录。 碳 -13 谱的收集是 利用质子 / 碳 -13 可变的 - 振幅横向极化 (VACP)，接触时间 5ms，脉冲延迟 10s，同时在 10 千赫兹魔角旋转 (MAS) 样品。 10 赫兹的谱线致宽被施加于碳 -13 谱，随后是傅里叶 变换。 使用甘氨酸的羰基碳 (176.03ppm) 作为辅助参照在 TMS 尺度报告化学位移。 图 2 举例说明用于结晶形式 I 的固态碳 -13CPMAS NMR 光谱。 形式 I 显示的特征峰对应于 列在以下表 10 中的化学位移 ：

    [1587] 表 10

    [1585] 峰值 (ppm) 相对强度 120.1 31.2 17.1 43.5 41.6 29.4 58.5 71.4 28.7 42.5 138.3 143.6

    [1589] 100 76 73 71 71 68 67 66 64 64 60 58差示扫描量热法 ：

    [1590] 使用 TA Instruments DSC 2910 或等同物获得 DSC 数据。 2-6 毫克的样品称重入 盘且覆盖。 该盘然后卷曲且放置在量热计室的样品位置。 空盘放置在参照位置。 关闭 量热计室，氮气流过该室。 加热程序设定为以 10 摄氏度 / 分钟速率加热样品到温度大约 250 摄氏度。 加热程序启动。 当运行完成时，使用包含于系统软件中的 DSC 分析程序分 析数据。 在超过和低于观察到热事件的温度范围的基线温度点之间积分热事件。 报告的 试验数据是开始温度，峰温度和焓。 图 4 举例说明用于结晶形式 I 的差示扫描量热法曲 线。

    [1591] 热解重量分析 ：

    [1592] TG 数据使用 Perkin Elmer model TGA 7 获得。 在氮气流下进行试验并使用 10 摄 氏度 / 分钟的加热速率至大约 250 摄氏度的最高温度。 在自动地配衡剩余部分以后，5-20 毫克的样品被添加到铂盘，炉被提高，加热程序开始。 重量 / 温度数据自动地通过仪器 收集。 结果分析是通过选择仪器软件内的 δY 功能并选择在计算重量损失之间的温度进 行。 报道重量损失直至开始分解 / 蒸发。 图 3 举例说明用于结晶形式 I 的热解重量分析曲线。 纯度

    [1594] 纯度可以根据需要通过在异丙醇中浆化而提高。

    [1595] 物质 MW 当量 摩尔 数量

    [1596] HCl 盐 566.96 1.0 16.74 9.491kg

    [1597] IPA(d ＝ 0.786) 178kg

    [1598] HCl 盐 (9.491kg) 在异丙醇 (149kg，190 升 ) 中浆化。 浆料温热到 68 摄氏度达 2 小时然后在 1 小时内冷却到 20 摄氏度，然后过滤，用异丙醇 (38 升，29kg) 洗涤。 固 体在 40 摄氏度用氮气吹扫真空干燥以产生 86％收率的产物 (8.203kg)。

    [1599] 实施例 86

    [1600] 反式 -N-[3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1593] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 77 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：510。

    [1603] 实施例 87

    [1604] 反式 -N- 环丙基 -N-[3-(3- 甲氧基丙基 )-5- 甲基苄基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1602] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 78 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：452。

    [1607] 实施例 88

    [1608] 反式 -N-[2- 溴 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1606] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 79 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：589。

    [1611] 实施例 89

    [1612] 反式 -N-[2- 氯 -3，5- 双 (3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1610] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 80 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：544。 1HNMR(CDCl3)δ(ppm) ：0.62-0.68(m， 1H)，0.74-0.79(m，1H)，0.82-0.90(m，2H)，1.63-1.93(m，8H)，2.46-2.55(m，2H)， 2.55-2.61(br m，1H)，2.72-2.89(m，4H)，3.05(dt，J ＝ 10.1，5.5Hz，1H)，3.22(br m， 1H)，3.32-3.37(m，9H)，3.38(t， d ＝ 7.2Hz，1H)，3.50-3.58(m，4H)，4.23(d， J ＝ 13.5Hz，1H)，4.70(d， J ＝ 13.5Hz，1H)，6.12(d， J ＝ 7.0Hz，1H)，6.47(s，1H)， 6.52(s，1H)，6.92(s，1H)，7.18(d，J ＝ 7.0Hz，1H)。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：0.2nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：0.5nM。

    [1615] 实施例 90

    [1616] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-[2- 甲 氧 基 -3，5- 双 (3- 甲 氧 基 丙 基 ) 苄 基 ]-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1614] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 81 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：540。实施例 91

    [1620] 反式 -N- 环丙基 -N-[3-(3- 甲氧基丙基 )-5-( 三氟甲基 ) 苄基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1621] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 82 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：506。

    [1623] 实施例 92

    [1624] 反式 -N- 环丙基 -N-[3- 羟基 -5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1622] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 83 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：454。

    [1627] 实施例 93

    [1628] 反式 -N-(3- 苯甲酰基 -5- 溴苄基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1626] 步骤 1 ：反式 - 叔丁基 3-{[(3- 溴 -5- 碘代苄基 )( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1631] 向反式 -1-{[(1，1- 二甲基乙基 ) 氧基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二

    [1630] 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酸 (1 当量，实施例 1，步骤 6)， Hunig ′ s 碱 (3 当量 ) 和胺 84(1 当量 ) 的 DMF(0.1M) 溶液逐份添加 O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N， N， N ′， N′ - 四甲基脲 六氟磷酸盐 (1.2 当量 )。 所得的反应溶液在室温搅拌 48 小时。 此刻 的黄色溶液用 EtOAc 稀释和顺序地用 10％含水 HCl，1N 含水 NaOH 和盐水洗涤。 有机 提取物然后用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液，得到微红的橙色油。 这样获得的粗 品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，97 ∶ 3(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 纯化提供标 题化合物，为黄色油。

    [1632] 步 骤 2 ：反 式 - 叔 丁 基 3-{[(3- 苯 甲 酰 基 -5- 溴 苄 基 )( 环 丙 基 ) 氨 基 ] 羰 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯

    [1633] 向 1，5- 双 ( 溴 镁 ) 戊 烷 (1.0 当 量 ) 在 THF(0.05M) 中 的 溶 液 中 在 -78 摄 氏 度添加从在 THF(0.9M，就 CuCN 而言 ) 中的 CuCN(1.0 当量 ) 和 LiCl(2.0 当量 ) 制备 的 CuCN-2LiCl 溶液。 所得的混合物在 -78 摄氏度搅拌 30 分钟。 然后添加来自之前步 骤的反式 - 叔丁基 3-{[(3- 溴 -5- 碘代苄基 )( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1.0 当量 ) 在 THF(0.2M) 中的溶液且反应混 合物在 1 小时内温热至室温。 最后，添加苯甲酰氯 (1.5 当量 ) 且反应混合物搅拌另一小 时。 反应混合物通过添加水猝灭和随后用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物用 Na2SO4 干 燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，2 ∶ 98(v/ v) → 15 ∶ 85(v/v)MeOH ∶ CH2Cl2) 纯化提供标题化合物，为棕色油。

    [1634] 步骤 3 ：反式 -N-(3- 苯甲酰基 -5- 溴苄基 )-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1， 2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1635] 向来自之前步骤的反式 - 叔丁基 3-{[(3- 苯甲酰基 -5- 溴苄基 )( 环丙基 ) 氨 基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.1M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所得的溶液在室温 搅拌 45 分钟。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填了 93 ∶ 7(v/v) CH2Cl2 ∶在 MeOH 中的 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合 物。 MS(ESI+， M+H) ：548。

    [1636] 实施例 94

    [1637] 反式 -N-{3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基 -1- 丙烯 -1 基 ] 苄基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1638] 步骤 1 ：反式 - 叔丁基 3-{[{3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 苄基 } ( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯

    [1639] 反式 - 叔丁基 3-{[(3- 溴 -5- 碘代苄基 )( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1.0 当量，实施例 93，步骤 1)，2-[(1E)-3- 甲 氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ]-4，4，5，5- 四甲基 -1，3，2- 二氧杂戊硼烷 (1.2 当量 )，碳酸钠 (4.5 当量 ) 和 Pd(dppf)Cl2(0.1 当量 ) 在二氧杂环己烷 (0.1M) 中的混合物被反复地排空和 用氮回填充。 在室温在黑暗中搅拌该混合物 2 小时。 此刻的黑色悬浮体用盐水稀释和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗 品通过快速色谱法 ( 二氧化硅， EtOAc → 4 ∶ 96(v/v) 在 MeOH 中的 2M NH3 ∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为浅橙色油。

    [1641] 步 骤 2 ：反 式 -N-{3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲 氧 基 -1- 丙 烯 -1 基 ] 苄 基 }-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1642] 向来自之前步骤的反式 - 叔丁基 3-{[{3- 溴 -5-[(1E)-3- 甲氧基丙 -1- 烯 -1- 基 ] 苄基 }( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羧 酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.1M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所 得的溶液在室温搅拌 45 分钟。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填了 93 ∶ 7(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中的 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提 供标题化合物。 MS(ESI+， M+H) ：516。

    [1643] 实施例 95

    [1644] 反 式 -N-{3- 溴 -5-[(2- 羟 乙 基 ) 硫 代 ] 苄 基 }-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1645] 步骤 1 ：反式 - 叔丁基 3-{[{3- 溴 -5-[(2- 羟乙基 ) 硫代 ] 苄基 }( 环丙基 )- 氨 基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯

    [1647] 向反式 - 叔丁基 3-{[(3- 溴 -5- 碘代苄基 )( 环丙基 )- 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1.0 当量，实施例 93，步骤 1) 在 DMF(0.3M) 中的溶液中添加紫青铜 (1.1 当量 ) 和 2，2’ - 二硫代二乙醇 (0.6 当量 )。 反应混合物被加热到 110 摄氏度达 24h，冷却和用 EtOAc 稀释。 所得悬浮体在室温搅 拌 20 分钟，滤过硅藻土，不溶物质进一步用 EtOAc 清洗。 这样获得的该滤液顺序地用 3 ∶ 1(v/v) 的浓 NH4OH ∶饱和含水 NH4Cl 混合物，水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过 滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，EtOAc → 4 ∶ 96(v/ v)2M NH3，在 MeOH 中∶ EtOAc) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1648] 步 骤 2 ：反 式 -N-{3- 溴 -5-[(2- 羟 乙 基 ) 硫 代 ] 苄 基 }-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1646] 向来自之前步骤的反式 - 叔丁基 3-{[{3- 溴 -5-[(2- 羟乙基 ) 硫代 ] 苄基 }( 环丙 基 ) 氨基 ] 羰基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢吡啶 -4- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.1M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所得的溶液在室 温搅拌 45 分钟。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填了 90 ∶ 10(v/v) CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3 的二氧化硅柱上。 用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合 物。 MS(ESI+， M+H) ：520。

    [1650] 实施例 96

    [1651] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-[3-[2-( 环 丙 基 氧 基 ) 乙 氧 基 ]-5-(3- 甲 氧 基 丙 基 ) 苄 基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1652] 步骤 1 ：反式 - 叔丁基 3-({ 环丙基 [3-[2-( 环丙基氧基 ) 乙氧基 ]-5-(3- 甲氧基 丙基 ) 苄基 ] 氨基 } 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯

    [1654] 向 反 式 - 叔 丁 基 3-({ 环 丙 基 [3- 羟 基 -5-(3- 甲 氧 基 丙 基 ) 苄 基 ] 氨 基 } 羰 基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1.0 当量，实施例 92) 在 DMF(0.1M) 中的溶液中添加碳酸铯 (2 当量 )，碘化钠 (0.05 当量 ) 和 (2- 氯乙氧基 ) 环丙烷 (3 当量 )。 反应混合物在 100 摄氏度加热 22 小时。 冷却至 RT 后，使反应用饱和 含水氯化铵猝灭和用 EtOAc 提取。 合并的有机提取物进一步用水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过快速色谱法 ( 二氧化硅，95 ∶ 5(v/ v)CH2Cl2 ∶ MeOH) 纯化提供标题化合物，为无色的油。

    [1655] 步骤 2 ：反式 -N- 环丙基 -N-[3-[2-( 环丙基氧基 ) 乙氧基 ]-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1656] 向 来 自 之 前 步 骤 的 反 式 - 叔 丁 基 3-({ 环 丙 基 [3-[2-( 环 丙 基 氧 基 ) 乙 氧 基 ]-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄基 ] 氨基 } 羰基 )-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶 基 )-1- 哌啶甲酸酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.1M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液， 30 当量 )。 所得的溶液在 RT 搅拌 4 小时。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接 负载到充填了 93 ∶ 7(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中的 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的 溶剂体系洗脱提供标题化合物。 MS(ESI+， M+H) ：538。

    [1657] 实施例 97

    [1658] 反 式 -N- 环 丙 基 -N-{3-(3- 甲 氧 基 丙 基 )-5-[2-(4- 吗 啉 基 ) 乙 氧 基 ] 苄 基 }-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1653] 根据描述于实施例 96 中的程序制备，但是改为使用 4-(2- 氯乙基 ) 吗啉作为在 步骤 1 中的烷基化反应剂。 MS(ESI+， M+H) ：567。

    [1661] 实施例 98

    [1662] 反式 -3-[( 环丙基 {[4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶基 ] 羰基 } 氨基 ) 甲基 ]-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苯基 4- 吗啉甲酸酯

    [1660] 根据描述于实施例 96 中的程序制备，但是在步骤 1 中改为使用吗啉 -4- 碳酰氯 作为烷基化反应剂，三乙胺作为碱，和 DMAP 作为催化剂。 MS(ESI+， M+H) ：567。

    [1665] 实施例 99

    [1666] 反式 -N- 环丙基 -N-[6-(3- 甲氧基丙基 )-2，3- 二氢 -1H- 茚 -1- 基 ]-4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1664] 根据实施例 1 中所述程序制备作为非对映体的混合物，但是改为使用胺 85 作为 原材料。 MS(ESI+，M+H) ：464。 此外，在去除 Boc- 保护基之前，两种非对映体可以 在制备性反相 HPLC 上分离。

    [1669] 实施例 100

    [1670] 反式 -N- 环丙基 -N-[7-(3- 甲氧基丙基 )-1，2，3，4- 四氢 -1- 萘基 ]-4-(1- 甲

    [1668] 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1671] 根据实施例 1 中所述程序制备作为非对映体的混合物，但是改为使用胺 86 作为 原材料。 此外，在去除 Boc- 保护基之前，这两种非对映体可以在制备性反相 HPLC 上 分离。 非对映体 A ：MS(ESI+，M+H) ：478。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：0.3nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：1.2nM。 非对映体 B ：MS(ESI+， M+H) ：478。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ： 3.6nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：16.2nM。

    [1672] 实施例 101

    [1674] 反式 -N-[3- 溴 -5-(3- 羟丙基 )-4- 甲基苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1673] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 87 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+Na) ：538。

    [1677] 实施例 102

    [1678] 反式 -N-[3- 溴 -5-(3- 乙氧基丙基 )-4- 甲基苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1676] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 88 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：544。实施例 103

    [1682] 反式 -N-{3- 溴 -5-[3-( 二氟甲氧基 ) 丙基 ]-4- 甲基苄基 }-N- 环丙基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1683] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 89 作为原材料和如在实施例 14，步骤 8 中的溴化锌 (II)- 促进的 BOC- 脱保护。 获得标题化合物，为白色泡沫。 获 得标题化合物，为白色泡沫。 MS(ESI+，M+H) ：566。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：0.3nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：1.4nM。

    [1685] 实施例 104

    [1686] 反 式 -N-(3- 苄 基 -5- 甲 基 苄 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1684] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 90 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：470。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：7.5nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：21nM。

    [1689] 实施例 105

    [1690] 反式 -N-[3- 溴 -5-(3- 氟苄基 )-4- 甲基苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1688] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 91 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：566。

    [1693] 实施例 106

    [1694] 反式 -N-[3- 溴 -5-(3- 氟苯甲酰基 )-4- 甲基苄基 ]-N- 环丙基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1695] 根据实施例 1 中所述程序制备，但是改为使用胺 92 作为原材料。 获得标题化合 物，为白色泡沫。 MS(ESI+， M+H) ：582。

    [1697] 实施例 107

    [1698] 反 式 -N-{3- 溴 -5-[(3- 氟 苯 基 )( 羟 基 ) 甲 基 ]-4- 甲 基 苄 基 }-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1696] 向 反 式 -N-[3- 溴 -5-(3- 氟 苯 甲 酰 基 )-4- 甲 基 苄 基 ]-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧 代 -1，2- 二 氢 -4- 吡 啶 基 )-3- 哌 啶 - 甲 酰 胺 (1 当 量， 实 施 例 106) 的 MeOH(0.09M) 溶液添加硼氢化钠 (1.4 当量 )。 所得的溶液在室温搅拌 15 小时，随后在 真空中除去挥发物。 所得的残余物小心地添加 10％含水 HCl，随后添加 1N 含水 NaOH 以致最终溶液 pH 值是约 10。 在用 EtOAc 提取以后，合并的有机提取物进一步用盐水 洗涤，用 Na2SO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 通过柱色谱法 ( 二氧化硅，93 ∶ 7(v/ v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3) 进一步纯化提供标题化合物，为非对映体的混合物。 MS(ESI+， M+H) ：584。

    [1701] 实施例 108

    [1702] 反式 -N-[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4- 羟基 -4-(1- 甲基 -2- 氧 代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1700] 步骤 1 ：3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 氧 代 -1- 哌啶甲酸叔丁基酯

    [1705] 4- 氧 代 -1，3- 哌 啶 二 甲 酸 1- 叔 丁 基 3- 乙 基 酯 (1 当 量 )， 胺 4(1 当 量 ) 和 DMAP(0.2 当量 ) 在 140 摄氏度加热 5 小时。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅， 95 ∶ 5 → 3 ∶ 7(v/v)Hex ∶ EtOAc) 纯化随后在 9 ∶ 1(v/v)Hex ∶ Et2O 中洗涤提供标题 化合物，为白色固体。

    [1706] 步骤 2 ：反式 -4-[2-( 苄氧基 )-4- 吡啶基 ]-3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄 基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 羟基 -1- 哌啶甲酸叔丁基酯

    [1707] 向芳烃 4 的 THF 溶液 (0.05M) 在 -78 摄氏度添加正丁基锂 (2.5M 溶液，在己烷 中，2.1 当量 )。 在 -78 摄氏度搅拌 30 分钟以后，以一快速部分添加固体溴化镁 (2.5 当 量 ) 且所得的混合物在 -78 摄氏度搅拌 20 分钟。 反应混合物然后在 30 分钟内慢慢地温 热到 0 摄氏度且来自之前步骤的 3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰 基 }-4- 氧代 -1- 哌啶甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 作为 THF 溶液添加。 反应混合物然后在 0 摄氏度搅拌 1 小时和在室温搅拌 30 分钟。 反应然后通过添加饱和含水 NH4Cl 和醚猝灭。 含水层被分离和用醚返提取。 合并的有机提取物进一步用盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过 滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，96 ∶ 4 → 93 ∶ 7(v/ v) 丙酮∶甲苯 ) 纯化提供标题化合物。

    [1708] 步骤 3 ：反式 -3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 羟 基 -4-(2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸叔丁基酯

    [1709] 向来自之前步骤的反式 -4-[2-( 苄氧基 )-4- 吡啶基 ]-3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙 基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 羟基 -1- 哌啶甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 在 EtOAc(0.08M) 中的溶液中添加钯 (10 ％ w/w，在碳上，0.5 当量 ) 和乙酸 (1.1 当量 )。 所得的悬浮体 在氢气瓶气氛下搅拌 4 小时。 使反应用二氯甲烷猝灭且不溶物质经过滤通过硅藻土垫除 去。 浓缩这样获得的该滤液提供标题化合物。

    [1710] 步骤 4 ：反式 -3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 羟 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸叔丁基酯

    [1711] 向来自之前步骤的反式 -3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 羟基 -4-(2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 的 甲醇溶液 (0.1M) 在 0 摄氏度添加 NaOH(2N 含水溶液，3 当量 ) 和硫酸二甲酯 (3 当量 )。 所得的混合物然后在 RT 搅拌 12 小时。 然后在真空中除去挥发物且残余物在水和二氯甲 烷之间分配。 含水层被分离和用二氯甲烷返 - 提取。 合并的有机提取物进一步用盐水 洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化

    [1704] 硅，96 ∶ 3(v/v)CH2Cl2 ∶ MeOH) 纯化提供标题化合物。

    [1712] 步骤 5 ：反式 -N-[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]-N- 环丙基 -4- 羟基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1713] 向来自之前步骤的反式 -3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 羟基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所得的溶 液在室温搅拌 3 小时。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填 94 ∶ 6(v/ v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提供标题化合 物。 MS(ESI+， M+H) ：474。

    [1714] 实施例 109

    [1715] 反 式 -N-[2- 氯 -5-(2- 甲 氧 基 乙 基 ) 苄 基 ]-N- 环 丙 基 -4- 甲 氧 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1716] 步骤 1 ：反式 -4-[2-( 苄氧基 -4- 吡啶基 )-3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ] ( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 甲氧基 -1- 哌啶甲酸叔丁基酯

    [1718] 向反式 -4-[2-( 苄氧基 )-4- 吡啶基 ]-3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环 丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 羟基 -1- 哌啶甲酸叔丁基酯 (1 当量，实施例 108，步骤 2) 的 DMF 溶液 (0.18M) 添加氢化钠 (1.2 当量 ) 和碘代甲烷 (1.2 当量 )。 在室温搅拌反应混合物 30 分钟，随后将其用醚和水稀释。 有机层被分离和进一步用水和盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二氧化硅，3 ∶ 2(v/v) Hex ∶ EtOAc → EtOAc) 纯化提供标题化合物。

    [1719] 步骤 2 ：反式 -3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 甲 氧基 -4-(2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸叔丁基酯

    [1720] 向 来 自 之 前 步 骤 的 反 式 -4-[2-( 苄 氧 基 -4- 吡 啶 基 )-3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲 氧 基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 甲氧基 -1- 哌啶甲酸叔丁基酯 (1 当量 ) 在 EtOAc(0.1M) 中的溶液中添加钯 (10％ w/w，在碳上，0.5 当量 ) 和乙酸 (1.1 当量 )。 所 得的悬浮体在氢气瓶气氛下搅拌 4 小时。 使反应用二氯甲烷猝灭且不溶物质经过滤通过 硅藻土垫除去。 浓缩这样获得的该滤液提供标题化合物。

    [1721] 步骤 3 ：反式 -3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 甲 氧基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸叔丁基酯

    [1722] 向来自之前步骤的反式 -3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨基 ] 羰基 }-4- 甲氧基 -4-(2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸叔丁基酯 (1 当量 )

    [1717] 的甲醇溶液 (0.07M) 在 0 摄氏度添加 NaOH(2N 含水溶液，3 当量 ) 和硫酸二甲酯 (4 当 量 )。 所得的混合物然后在 RT 搅拌 12 小时。 然后在真空中除去挥发物且残余物在水和 二氯甲烷之间分配。 含水层被分离和用二氯甲烷返 - 提取。 合并的有机提取物进一步用 盐水洗涤，经 MgSO4 干燥，过滤和真空浓缩该滤液。 这样获得的粗品通过柱色谱法 ( 二 氧化硅，96 ∶ 3(v/v)CH2Cl2 ∶ MeOH) 纯化提供标题化合物。

    [1723] 步 骤 5 ： 反 式 -N-[2- 氯 -5-(2- 甲 氧 基 乙 基 ) 苄 基 ]-N- 环 丙 基 -4- 甲 氧 基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1724] 向来自之前步骤的反式 -3-{[[2- 氯 -5-(2- 甲氧基乙基 ) 苄基 ]( 环丙基 ) 氨 基 ] 羰基 }-4- 甲氧基 -4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-1- 哌啶甲酸叔丁基 酯 (1 当量 ) 的 CH2Cl2 溶液 (0.05M) 添加 HCl(4.0M 二氧杂环己烷溶液，30 当量 )。 所 得的溶液在室温搅拌 3 小时。 在真空中去除挥发物后，所得的残余物直接负载到充填 94 ∶ 6(v/v)CH2Cl2 ∶在 MeOH 中 2.0M NH3 的二氧化硅柱。 用相同的溶剂体系洗脱提 供标题化合物。 MS(ESI+，M+H) ：488。 1H NMR( 丙酮 -d6) ：δ(ppm)0.77-1.03(m， 4H)，2.22-2.36(m，2H)，2.52-2.59(br m，1H)，2.74-2.85(br m，2H)，3.03(s，3H)， 3.12-3.17(br m，2H)，3，28(s，3H)，3.32-3.37(m，4H)，3.49(s，3H)，3.53(t， d ＝ 7.0Hz，1H)，3.91(brs，1H)，4.53(d， J ＝ 13.2Hz，1H)，4.75(d， J ＝ 13.2Hz，1H)， 6.41(m，1H)，6.52(s，1H)，7.11-7.15(m，2H)，7.31(d， J ＝ 7.0Hz，1H)，7.58(d， J ＝ 7.0Hz，1H)。 人肾素 IC50( 缓冲剂 ) ：1.3nM。 人肾素 IC50( 血浆 ) ：3.2nM。

    [1725] 实施例 110

    [1726] 反式 -N- 环丙基 -4- 羟基 -N-[3-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄 基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1727] 根 据 描 述 于 实 施 例 108 中 的 程 序 制 备， 但 是 改 为 使 用 胺 11 作 为 原 材 料。 MS(ESI+， M+H) ：514。

    [1729] 实施例 111

    [1730] 反式 -N- 环丙基 -4- 甲氧基 -N-[3-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-(3- 甲氧基丙基 ) 苄 基 ]-4-(1- 甲基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺

    [1728] 根 据 描 述 于 实 施 例 109 中 的 程 序 制 备， 但 是 改 为 使 用 胺 11 作 为 原 材 料。 MS(ESI+， M+H) ：528。

    [1733] 实施例 112

    [1734] 证明生物活性的试验

    [1735] 人重组体肾素的抑制

    [1736] 在 50mM MOPS pH 7.4，100mM NaCl，0.002％吐温 20 中 100pM 的最终浓度的 人重组体肾素 (Proteos) 用来自 50 倍浓缩的 DMSO 溶液和 6μM 的内部 - 猝灭荧光肽 ：D NP-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-D， L-Amp(SEQ ID NO ：1) 的抑制剂培养 ； Paschalidou K. 等人，Biochem J.，2004，382，1031)。 反应在 Costar 384 孔黑板 (#3573) 中在 37 摄氏度发生 3 小时。 荧光于时间 0 和 3 小时，用设置在 328nm 激发波长和 388nm 发射波长的 SpectraMax Gemini EM 读数器测量。 在 t ＝ 0 的本底荧光从在 t ＝ 3 小时的 测量值减去。 化合物的抑制活性表达为 IC50。

    [1737] 在人血浆中的肾素的抑制

    [1738] 人 EDTA- 收集的血浆迅速地在温水中融化和在 2900g 在 4 摄氏度离心 15 分钟。 收集上清液且在 1nM 的最终浓度添加重组体肾素 (Proteos)。 血浆转移到 Costar 黑色 384 孔板 (#3573)。 添加来自 17.5 倍浓缩 DMSO 溶液的肾素抑制剂和在 37 摄氏度预培养 10 分钟。 内部 - 猝灭荧光肽 QXL520TM-Lys-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Lys(5-FAM) (Anaspec) 稀释于 3M Tris pH 7.2，200mM EDTA 并且加入血浆。 最终浓度是 ：6μM 底 物，342mM Tris，23mM EDTA。 板在 37 摄氏度培养 1 小时。 该板在设置在激发波长 490nm 和发射波长 520nM 的 SpectraMax Gemini EM 读数器中在 0 和 1 小时读数。 在 t ＝ 0 的本底荧光从在 t ＝ 1 小时的测量值减去。 化合物的抑制活性表达为 IC50。

    [1739] 体内动物模型

    [1740] 雌性双转基因大鼠购自 RCC Ltd， Füllingsdorf， Switzerland。 全部动物被保持 在相同条件下且能自由获取普通球团大鼠食物和水。 大鼠在 2 月期间最初用依那普利处 理 (1mg/kg/ 天 )。 在停止依那普利处理大约两周后，该双转基因大鼠具有高血压且到达 平均动脉血压 160-170mmHg。

    [1741] 传递器移植 - 该大鼠用 90 毫克 / 千克 Ketamin-HCl(Ketavet，Parke-Davis，Berlin FRG) 和 10 毫克 / 千克 xylazin(Rompun，Bayer，Leverkusen，FRG) 的混合物腹腔注射麻 醉。 在无菌条件下压力传递器植入腹膜腔，传感导管被放入肾动脉之下的降主动脉中， 指向上游。 传递器被缝合到腹部的肌肉系统且封闭皮肤。

    [1742] 遥测技术 - 体系 - 遥测技术单元获自 Data Sciences(St.Paul，MN)。 植入的传感

    [1732] 器由以下组成 ：流体 - 填充的导管 (0.7mm 直径，8 厘米长 ；型号 TA11PA-C40) 被连接到 高度稳定的低 - 电导变形测定压力传感器，其测量相对于真空的绝对动脉压，和无线电 频率传递器。 导管顶端填装粘胶，其预防血液回流和涂布有抗血栓形成膜以抑制血栓形 成。 植入物 ( 长度＝ 2.5 厘米，直径＝ 1.2 厘米 ) 重量为 9 克且具有 6 个月的典型电池寿 命。 接收器平台 (RPC-1， Data Sciences) 连接无线电信号到数字化输入，其被送到专用 个人电脑 (Compaq，deskpro)。 动脉压通过使用来自周围环境 - 压力参比 (APR-1，Data Sciences) 的输入校准。 心脏收缩的平均和舒张压是用毫米汞柱表示 (mmHg)。

    [1743] 血液动力学的测量 - 具有植入压力传感器的双转基因大鼠通过口腔管饲法给予 赋形剂或 10 毫克 / 千克的测试物质 (n ＝ 6 个 / 组 ) 且连续地监控平均动脉血压。 测试 物质的效果表达为在治疗组中相对于对照组的平均动脉压 (MAP) 的最大降低。

    [1744] 结果

    [1745] 根 据 本 文 的 化 合 物 是 具 有 活 性 的， 在 肾 素 缓 冲 剂 和 血 浆 试 验 中 均 显 示 IC50 ＜ 1μM。 某些化合物的数据在以上实施例中到处提供。

    [1746] 实施例 113

    [1747] 在 遥 测 的 雌 性 双 转 基 因 大 鼠 中 比 较 口 腔 和 透 皮 给 药 测 试 化 合 物， 反 式 -N-({3- 溴 -4- 甲 基 -5-[3-( 甲 基 氧 基 ) 丙 基 ] 苯 基 } 甲 基 )-N- 环 丙 基 -4-(1- 甲 基 -2- 氧代 -1，2- 二氢 -4- 吡啶基 )-3- 哌啶甲酰胺，的动物研究

    [1748] 开发了雌性双转基因大鼠 ( 用于人肾素和血管紧张素的转基因大鼠 ( 参见，例 如， Bohlender 等人， J Am Soc Nephrol 11 ：2056(2000))。 全部动物被保持在相同条 件下且能自由获取普通球团的大鼠食物和水。 大鼠在出生后三周开始且在九周期间最 初用依那普利 (1mg/kg/ 天 ) 处理。 遥测发射器在停止依那普利处理以后的 2-4 周内植 入。 在停止依那普利处理大约两周后，该双转基因大鼠具有高血压，平均动脉血压为 160-170mmHg。

    [1749] 传递器移植 - 大鼠使用异氟烷麻醉 ( 经吸入，2-3％ )。 在无菌条件下压力传感 器植入腹膜腔，传感导管被放入肾动脉之下的降主动脉中，指向上游。 缝合传递器到腹 部的肌肉系统，封闭皮肤，大鼠分别地圈养在笼中，放在遥测接收器垫上以保证收集从 麻醉恢复期间及其后的血压数据。 大鼠在整个遥测数据记录期间被单独关进笼内。

    [1750] 遥 测 系 统 - 遥 测 技 术 单 元 获 自 Data Sciences International(DSI， St.Paul， MN)。 植入的传感器由以下组成 ：流体 - 填充的导管 (0.7mm 直径，8 厘米长 ；型号 TA11PA-C40) 被连接到高度稳定的低 - 电导变形测定压力传感器，其测量相对于真空的 绝对动脉压，和无线电频率传递器。 导管顶端填装粘胶，其预防血液回流。 植入物 ( 长 度＝ 2.5 厘米，直径＝ 1.2 厘米 ) 称重为 9 克且具有 6 个月的典型电池寿命。 接收器平台 (RPC-1， DSI) 连接无线电信号到数字化输入，其被送到专用的个人电脑。 动脉压通过 使用来自周围环境 - 压力参比 (APR-1， DSI) 的输入校准。 心脏收缩的平均和舒张压是 用毫米汞柱表示 (mmHg)。

    [1751] 遥测数据分析 - 由接收器收到的信号在 500Hz 每 5 分钟被数字化 10 秒。 由此信 号衍生出平均动脉压 (MAP)，心脏收缩和舒张压 (SBP 和 DPB)，脉压 (PP)，心率 (HR) 和活动 (ACT)。 然后通过 DSI 分析软件执行该数据的 1 小时流动平均数。 数据然后输 出到 Excel 模板用于计算组统计学，在曲线之间的面积 (ABC)，最大的效果和 MAP 减少期限。 药物给药 - 对于口腔递送，具有植入的压力传感器的双转基因大鼠通过口腔管 饲法用快速灌注赋形剂 (0.5％甲基纤维素 ；5 毫升 / 千克 ) 或测试物质 (30 毫克 /5 毫升 / 千克 )(n ＝ 5 个 / 组 ) 给药。 在给药以后，大鼠回到其笼内。 搜集血压数据直到经口 给药以后 5 天。

    [1753] 对于透皮递送，具有植入的压力传感器的双转基因大鼠在该大鼠被剃过的皮上 通过单次施加给药赋形剂 (250 微升的 100 ％ DMSO ；n ＝ 4) 或测试化合物 (10mg，在 250μl 的 100％ DMSO 中，即 33 毫克 / 千克 ；n ＝ 5)。 大鼠在 2.5％异氟烷麻醉下稍微 镇静，它的背部剃了 4 平方厘米的面积。 动物回到其笼内以从麻醉中恢复。 二十四小时 后，大鼠在 2.5％异氟烷麻醉下稍微镇静，该剃过的区域用乙醇消毒 3 次。

    [1754] 蒸发乙醇之后，250 微升体积的仅 100％ DMSO，或溶于 100％ DMSO 溶液的化 合物使用微量吸液管施加在该剃过的区域上。 完全蒸发 DMSO 溶液之后 ( 施加之后 5 分 钟内 )，闭塞透明的防水膜 (OpSite) 捆到动物背部的该剃过的区域上，夹套被安装在动物 上。 停止异氟烷吸入，动物分别地关进笼内用于遥测数据收集。 在施加化合物 /DMSO 溶液以后 5 天内搜集血压数据。

    [1755] 在 PO 和 TD 递送之后测试物质对 MAP 的效果的示例性结果显示于以下图 1 和表 7。

    [1756] 表 7 ：测试物质的 TD 相对于 PO 递送对 ABC，MAP 降低最大值和 MAP 减少期 限的比较

    [1752] 途径 PO TD

    [1758] ABC36h(mmHg*h) 1143 514MAP 降低最大值 (mmHg) 57 30期限 ( 天 ) 2 1药物动力学，药效学和生物标志物 - 在 PO 递送之后的 T0， T6h 和 T24h 通过在遥 测的 dTGs 中的尾部血液或者颈静脉 (jugular iv) 取血样 (0.3ml) 以确定该活性物质在体循 环中的测试物质水平和生物利用率 ( 作为曲线下面积或 AUC 评估 )。

    [1759] 在 TD 递送之后的 T0h， T4h 和 T24h 通过在遥测的 dTGs 中的尾部血液或者颈静脉 (jugular iv) 取血样 (0.3ml) 以确定该活性物质在体循环中的测试物质水平和生物利用率 ( 作为曲线下面积或 AUC 评估 )。 血浆肾素活性 (PRA) 也于 T0h 和 T4h 测量。 测试物质 对 PRA 的效果表达为在 T4h 相对于 T0h 的 PRA 抑制百分比。 示例性结果显示于以下表 8。

    [1760] 表 8 ：在 PO 相对于 TD 递送之后的测试物质的 TD 相对于 PO 递送的生物利用率 比较

    [1761] 途径 POAUC24h(μM*hr) 1.8在 4h 的 PRA 抑制 (％ ) n.a.176CN 102015682 A CN 102015692 A说TD 2.9明书98148/148 页

    [1762] n.a. 不可获得