高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法.pdf

本发明披露了一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法，其中所述枸橼酸西地那非（以西地那非计）的百分含量为51%～70%，其他药用辅料包括粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂。本发明所述的枸橼酸西地那非片剂大幅减小了片重和片形，易于服用，提高临床顺应性，同时节省了辅料成本，在同等设备同等物料量的情况下，可使批量提高1倍以上，大幅节省了时间和能耗成本。

权利要求书
1.  一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于其含有基于片剂总重量51%-70%的枸橼酸西地那非和基于片剂总重量0.5%-5%的作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素。

2.  权利要求1所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，所述粘合剂为基于片剂总重量1%-4%的羟丙基甲基纤维素。

3.  权利要求2所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，其含有基于片剂总重量60%的枸橼酸西地那非和基于片剂总重量2.5%的羟丙基甲基纤维素。

4.  权利要求1至3任一项所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，还含有药学上可接受的辅料成分，包括基于片剂总重量13%-44.5%的赋形剂、1%-4%的崩解剂以及0.5%-4%的润滑剂。

5.  权利要求4所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料成分包括基于片剂总重量20-35%的赋形剂、2%的崩解剂以及2%的润滑剂。

6.  权利要求4所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，赋形剂为选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙、乳糖和乳糖淀粉中的一种或多种；崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；润滑剂为硬脂酸镁。

7.  如权利要求1所述高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于由以下方法制备而成：
包括将枸橼酸西地那非与粘合剂进行湿法制粒，干燥，再与药学上可接受的辅料成分混合、压片、包衣，即得；其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。

8.  一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
将基于片剂总重量51%-70%的枸橼酸西地那非与基于片剂总重量0.5%-5%的粘合剂进行湿法制粒，干燥，再与药学上可接受的辅料成分混合、压片、包衣，即得；其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。

9.  如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述湿法制粒包括将所述羟丙基甲基纤维素制成浓度为2%-6%的水溶液，加入到所述枸橼酸西地那非中制软材。

10.  如权利要求1所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，其特征在于，包括以下重量配比的组分：

说明书高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非的高药物荷载片剂及其制备方法。 
背景技术
枸橼酸西地那非是治疗勃起功能障碍（ED）的口服药，是一种对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放。NO激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。西地那非是高度选择性磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，PDE5在阴茎海绵体中高度表达，而在其它组织中（包括血小板、血管和内脏平滑肌、骨骼肌），表达低下。西地那非通过选择性抑制PDE5，增强一氧化氮(NO)－cGMP途径，升高cGMP水平而导致阴茎海绵体平滑肌松弛，使勃起功能障碍患者对性刺激产生自然的勃起反应。勃起反应一般随西地那非剂量和血浆浓度的增加而增强。另外，西地那非也用于治疗肺动脉高压，不分性别。 
枸橼酸西地那非为白色至类白色结晶性粉末，微溶于水、甲醇，几乎不溶于乙腈、乙醇或乙醚。由于枸橼酸西地那非本身的物理性质（流动性和可压型极差），在其片剂处方中不得不加入较多量的药用辅料，以稀释药物本身不良的物理性质，达到片剂制备的要求。经测定，市售枸橼酸西地那非片（万艾可，规格0.1g，辉瑞制药有限公司）每片重量重高达637mg，片形较大，吞服较为困难，不符合东方人的服药特点和审美习惯。尤其是对于具有吞咽障碍的人群，市售枸橼酸西地那非片很难服用。因此，现有的市售枸橼酸西地那非片的患者顺应性较差，限制了其在临床发挥作用。这是因为，片剂中含有较多的药用辅料，辅料含量为78%，原料药枸橼酸西地那非的荷载量仅为22%。如果能够减少辅料的用量，就可减小片剂的大小，方便给药。但是，由于枸橼酸西地那非流动性和可压型极差，提高其片剂的药物荷载是一直以来无法解决的问题。 
公开信息显示，努力被用来改善枸橼酸西地那非片难以服用的问题。中国专利200410062466.0公开了一种西地那非及其药学上可接受的盐的口腔崩解 片， 
目的是使片剂在口腔中快速崩解，容易下咽，提高患者的顺应性。中国专利201310011700.6也公开了类似的枸橼酸西地那非口腔崩解片。万艾可的原研厂家辉瑞制药有限公司已于2013年下半年向国家药品食品监督管理总局递交了“枸橼酸西地那非口腔崩解片”的注册申请，受理号码为JXHL1300269。 
但是，口腔崩解片也存在显著的缺点：(a)生产工艺复杂，辅料昂贵，时间、物料、能耗成本高；(b)枸橼酸西地那非原料药味极苦，即使采用了掩味技术，也无法完全解决口感问题；(c)掩味技术同时也掩盖了药物的溶出，使药物的溶出变慢。 
发明内容
本发明的一个目的是提供一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法。所述高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂至少含有基于片剂总重量51%-70%的枸橼酸西地那非和基于片剂总重量0.5%-5%的作为粘合剂的羟丙基甲基纤维素。 
所述枸橼酸西地那非片剂由以下述方法制备而成：将枸橼酸西地那非与粘合剂进行湿法制粒，干燥，再与药学上可接受的辅料成分混合、压片，即得；其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。 
所述制备方法包括将基于片剂总重量51%-70%的枸橼酸西地那非单独与基于片剂总重量0.5%-5%的粘合剂进行湿法制粒，干燥，再与药学上可接受的辅料成分混合、压片，即得；其中所述粘合剂为羟丙基甲基纤维素。 
进一步地，所述湿法制粒包括将所述羟丙基甲基纤维素制成浓度为2%-6%的水溶液，加入到所述枸橼酸西地那非中制软材。 
进一步地，所述制备方法还包括将压片后的片剂进行包衣的步骤，包括将包衣剂制成包衣液喷涂于所述片剂表面，干燥使之形成薄膜。 
其中，所述药学上可接受的其他辅料成分包括基于片剂总重量13%-44.5%的赋形剂、1%-4%的崩解剂以及0.5%-4%的润滑剂，其中所述赋形剂为选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙、乳糖和乳糖淀粉中的一种或多种；所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。 
具体地，本发明所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂的制备方法包括以下步骤： 
(1)将处方量的枸橼酸西地那非原料药置于湿法混合制粒机，加入处方量的粘合剂水溶液制得湿颗粒，所述粘合剂水溶液的浓度为2%-6%，优选4%； 
(2)将湿颗粒置于流化床干燥器中至水分达2.5%以下，其中干燥温度为45±5℃； 
(3)干燥颗粒通过16目筛网整粒； 
(4)步骤（3）获得的颗粒与处方量的赋形剂、崩解剂和润滑剂加入到高效混合机中混合均匀，得混合物； 
(5)混合物经检验合格后，以高速压片机压制成为片剂； 
上述具体制备方法进一步包括以下步骤： 
(6)将片剂置于高效包衣机中，将处方量的包衣剂制成包衣液均匀地喷涂于片剂表面，并干燥使之形成均匀的薄膜，得包衣片； 
(7)将包衣片经铝塑包装、外包装后形成成品。 
本发明的另一个目的是提供一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂，包括以下重组配比的组分： 

其中，所述赋形剂为选自微晶纤维素、无水磷酸氢钙、乳糖和乳糖淀粉中的一种或多种；所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮；所述的润滑剂为硬脂酸镁。 
根据加入辅料成分的种类和用量的不同，本发明所述高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂的主药枸橼酸西地那非（以西地那非计）的百分含量在51%～70%之间浮动，优选为55%～65%，更优选为60%；本发明所述药学上可接受的辅料成分，包括粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂，所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素（HPMC），含量为0.5%-5%，优选为1%～4%，更优选为2.5%； 所述的赋形剂，包含但不限于微晶纤维素、无水磷酸氢钙、乳糖和乳糖淀粉，占片剂总重的13%～44.5%，优选20%～35%，更优选为29.5%；所述的崩解剂，包含但不限于交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮，占片剂总重的1%～4%，优选2%；所述的润滑剂，包含但不限于硬脂酸镁，占片剂总重的0.5%～4%，优选2%；所述的包衣剂，包含但不限于胃溶型薄膜包衣预混剂，占片剂总重的2%～5%，优选4%。 
本发明所述的高药物荷载的枸橼酸西地那非片是发明人在研究枸橼酸西地那非各种性质的过程中偶然发现的，即活性成分“枸橼酸西地那非”具有这样一种特殊性质：通过使用特定的粘合剂和制造工艺，可制得具有优良流动性的颗粒使其片剂的药物荷载大幅度提高，药物荷载量高达51%至70%，大幅减小了片重和片形，使之易于服用，提高临床顺应性；同时，即节省了辅料成本，又在同等设备同等物料量的情况下，可使批量提高1倍以上，大幅节省了时间和能耗成本。同时，也减少了掩味、口腔崩解片等复杂技术应用于枸橼酸西地那非片的必要性，减少了不必要的资源浪费。另外，对于枸橼酸西地那非这种流动性、成型性和可压性极差的药物，本发明打破了传统的依靠添加大量辅料解决问题的思路，提供了一种新的制剂解决方法。 
本发明所述高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂的制备方法，其关键是将枸橼酸西地那非原料药不添加任何辅料，仅以HPMC水溶液作为粘合剂，通过湿法制粒工艺将其制备成均匀、流动性好的颗粒，再加入其他药学上可接受的辅料成分混合均匀，即可压片、包衣、包装制成成品。 
附图说明
图1是本发明高药物荷载的枸橼酸西地那非片的溶出曲线对比。 
具体实施方式
结合以下实施例可以更充分地理解本发明提供的技术方案。这些实施例意图对本发明提供的药物组合物和剂型进行说明，但不以任何方式限制。 
以下实施例所使用的原料和设备除特别说明，均为普通市售。枸橼酸西地那非原料药为以色列Teva公司的市售产品。 
【实施例1】一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法 
处方： 
成分 类别 含量(mg/片) 百分含量(%) 枸橼酸西地那非 主药 140.5 60.0 HPMC E6 粘合剂 5.9 2.5 微晶纤维素 赋形剂 39.8 17.0 无水磷酸氢钙 赋形剂 29.3 12.5 交联羧甲基纤维素钠 崩解剂 4.7 2.0 硬脂酸镁 润滑剂 4.7 2.0 胃溶型薄膜包衣预混剂 包衣剂 9.4 4.0   合计 234.3mg  
制备方法： 
将处方量的HPMC溶于水形成浓度为4%的水溶液，将处方量的枸橼酸西地那非原料药（140.5mg枸橼酸西地那非/片，相当于100mg西地那非/片。）置于湿法混合制粒机，开启搅拌和剪切，加入处方量的HPMC水溶液，再加入适量的水补足液体量，使物料达到略湿润、结团的状态，置于摇摆式制粒机过16目筛网整粒，制得湿颗粒。将湿颗粒置于流化床干燥器中干燥，干燥温度为45±5℃，干燥至水分2.5%以下。将上述颗粒通过16目筛网整粒。将上述颗粒与处方量的赋形剂、崩解剂和润滑剂加入到高效混合机中混合均匀。上述总混物经检验合格后，以高速压片机压制成直径约8mm、圆形双凸的片剂。将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成浓度15%的均匀的水溶液，上述片剂置于高效包衣机中，将胃溶型薄膜剂配制成的包衣液均匀地喷涂于片剂表面，并干燥使之形成均匀的薄膜。将上述薄膜衣片经铝塑包装、外包装后形成成品。 
【实施例2】一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法 
处方： 
成分 类别 含量(mg/片) 百分含量(%) 枸橼酸西地那非 主药 140.5 51.0 HPMC E15 粘合剂 2.8 1.0 乳糖 赋形剂 68.9 25.0 微晶纤维素 赋形剂 48.2 17.5 羧甲基淀粉钠 崩解剂 4.1 1.5 硬脂酸镁 润滑剂 2.8 1.0 胃溶型薄膜包衣预混剂 包衣剂 8.3 3.0   合计 275.6mg  
制备方法： 
湿法制粒、干燥、整粒、总混步骤同“实施例1”。总混物经检验合格后，以高速压片机压制成直径约8.5mm、圆形双凸的片剂。包衣、包装步骤同“实施例1”。 
【实施例3】一种高药物荷载的枸橼酸西地那非片剂及其制备方法 
处方： 
成分 类别 含量(mg/片) 百分含量(%) 枸橼酸西地那非 主药 140.5 70.0 HPMC E5 粘合剂 8.0 4.0 乳糖淀粉 赋形剂 27.1 13.5 交联聚维酮 崩解剂 8.0 4.0 硬脂酸镁 润滑剂 8.0 4.0 胃溶型薄膜包衣预混剂 包衣剂 9.0 4.5   合计 200.6mg  
制备方法： 
湿法制粒、干燥、整粒、总混步骤同“实施例1”。总混物经检验合格后，以高速压片机压制成直径约7.5mm、圆形双凸的片剂。包衣、包装步骤同“实施例1”。 
【实施例4】本发明高药物荷载的枸橼酸西地那非片与普通枸橼酸西地那非片生产成本对比 
以普通市售的枸橼酸西地那非片（万艾可）为参照，对比本发明的高药物荷载的枸橼酸西地那非片在生产成本上的优势。对比前提是同样的生产线和生产能力，假设产能为400kg/批次，以生产1000万片为例，对比结果见下表： 

结果可见，高药物荷载的枸橼酸西地那非片节省了约62.5%的工时，同时也节省了能耗、环保、辅料等成本。 
【实施例5】本发明高药物荷载的枸橼酸西地那非片的溶出曲线对比 
溶出曲线测定方法：采用《中国药典》2010年版二部附录X C溶出度测定法第一法（篮法），溶出介质为0.01mol/L HCl溶液，900ml；转速：100转/分；测定方法：紫外分光光度法，检测波长290nm。分别测定了实施例1、实施例2、实施例3片剂的溶出曲线，并测定了市售片剂万艾可做为对照。溶出曲线测定结果如下表和图1所示。 
高药物荷载的枸橼酸西地那非片的溶出曲线对比（溶出度，%） 

结果可见，本发明提供的高药物荷载的枸橼酸西地那非片实施例1、2、3的溶出曲线均与市售原研制剂万艾可基本相同，在15分钟时溶出度均接近100%，符合制剂15分钟溶出度大于80%的标准。在三个实施例中，实施例1、2的片剂的溶出度更高，而实施例1的片重更小，因此选择实施例1为最优选的处方。 
【实施例6】本发明制备方法与现有技术制备方法的对比实验 
湿法制粒工艺，一般是将主药与稀释剂、崩解剂等混合均匀，然后加入粘合剂制软材、制粒。本发明的制备方法是将枸橼酸西地那非原料药不添加任何辅料，加入HPMC水溶液作为粘合剂，经湿法混合制粒机即可制得颗粒，这也是本发明的关键之一。 
以下将以本发明的制备方法与现有技术制备方法进行对比，以显示本发明制备方法的关键作用。处方见实施例1。两种方法对比如下： 
①本发明制备方法 
湿法制粒：枸橼酸西地那非置于湿法混合制粒机中，开启搅拌和剪切，加入处方量的HPMC水溶液（浓度4%），再加入适量的水补足液体量，使物料达到略湿润、结团的状态，置于摇摆式制粒机过16目筛网整粒，得湿颗粒。 
干燥：流化床45±5℃干燥至水分2.5%以下。 
整粒：干燥颗粒通过16目筛网整粒。 
总混：上述颗粒与处方量的微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁加入到高效混合机中混合均匀。 
压片：以压片机压制成直径约8mm、圆形双凸的片剂。 
②现有技术制备方法 
干混：处方量的枸橼酸西地那非、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠混匀。 
湿法制粒：干混粉置于湿法混合制粒机中，开启搅拌和剪切，加入处方量的HPMC水溶液（浓度4%），再加入适量的水补足液体量，使物料达到略湿润、结团的状态，置于摇摆式制粒机过16目筛网整粒，得湿颗粒。 
干燥：同上。 
整粒：同上。 
总混：上述颗粒与处方量的硬脂酸镁加入到高效混合机中混合均匀。 
压片：同上。 
两种制备方法以制粒效果、颗粒流动性（休止角）、最终压片效果和片剂脆碎度作为考察指标，结果见下表。 
  本发明制备方法 现有技术制备方法 制粒效果 颗粒均一 颗粒难成型，细粉多 休止角 30.8° 42.8° 压片效果 片面光洁完整 粘冲 脆碎度 0.1% 0.4%
结果可见，本发明制备方法制粒后，在颗粒成型性和流动性方面明显好于现有技术制备方法；进一步，本发明制备方法能够顺利制得质量优良的高药物荷载的片剂，而现有技术制备方法则不能。 
【实施例7】粘合剂的对比试验 
本发明的关键之一，是以HPMC作为粘合剂，对原料药进行湿法制粒。本实施例考察了不同种类的粘合剂对制粒效果和压片的影响。 
考察了三种常用的湿法制粒粘合剂：HPMC E6、羟丙基纤维素（HPC）JF和聚维酮（PVP）k30。这三种粘合剂及其型号均为常见产品并在制剂应用中具有代表性。 
以制粒效果、颗粒流动性（休止角）、最终压片效果和片剂脆碎度作为考察指标。 
制剂处方工艺与实施例1相同，仅粘合剂的种类和水溶液浓度略有不同。结果见下表： 

结果可见，HPMC E6的制粒效果明显优于其他两种，使用其他两种粘合剂制备高药物荷载的枸橼酸西地那非片，基本无法进行制粒和压片。 
【实施例8】HPMC用量的选择 
本发明的关键之一，是作为湿法制粒粘合剂的HPMC的用量是基于片剂总重量0.5%-5%。其用量范围的选择，是依据本实施例考察的HPMC的用量对制粒和压片的影响。处方以实施例1的处方为基础，如下表所示： 

上述各处方按实施例1的制备方法进行制粒、压片，以制粒效果、颗粒流动性（休止角）、最终压片效果和片剂脆碎度作为考察指标，结果见下表。 

结果可见，HPMC E6在0.5%-5%用量范围内能够取得较为理想的制粒和压片效果，优选1-4%；而超出0.5%-5%的用量范围则无法保证制粒和压片效果。