新降脂组合物.pdf

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1、10申请公布号CN101991854A43申请公布日20110330CN101991854ACN101991854A21申请号200910090539X22申请日20090819A61K45/06200601A61P3/0620060171申请人北京利乐生制药科技有限公司地址100070北京市丰台区科技园富丰路4号工商联科技大厦16层16A0272发明人李宝齐王晓丹54发明名称新降脂组合物57摘要本发明为一种新降脂组合物，它是以一种苯氧芳酸类降脂药与他汀镁为活性成分，与药学上可接受的辅料组合形成，可按照一定的制备工艺制成口服制剂。包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂。

2、等，用于长期降血脂治疗。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书9页CN101991857A1/1页21新降脂组合物，其特征在于，它是以一种苯氧芳酸类降脂药与他汀镁为活性成分，与药学上可接受的辅料组合形成。2权利要求1所述的组合物，其特征在于，苯氧芳酸类降脂药包括苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、吉非贝齐、克利贝特、氯贝丁酯、吡贝特、双贝特及其它们的药用盐、光学异构体及水合物。3权利要求1所述的组合物，其特征在于，“他汀镁”为他汀类化合物的镁盐，包括普伐他汀镁、氟伐他汀镁、阿托伐他汀镁、瑞舒伐他汀镁、匹伐他汀镁、辛伐他汀镁、洛伐他汀镁等。4权利要求1所述的。

3、组合物，其特征在于，所述的苯氧芳酸类降脂药的单位制剂投入量为25MG1000MG。优选为100MG500MG。5如权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，所述的他汀镁的单位制剂含量为125MG120MG。优选为5MG40MG。6权利要求1所述的药用组合物，其特征在于，可制成口服制剂。7如权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述的口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等。8权利要求1所述的组合物，用于长期降血脂治疗。权利要求书CN101991854ACN101991857A1/9页3新降脂组合物技术领域0001本发明为一种新降脂组合物，属于医药技术领域。背景。

4、技术0002高血脂是指血中胆固醇TC和/或甘油三酯TG过高或高密度脂蛋白胆固醇HDLC过低，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。近些年来，有多种降血脂药陆续上市，为高血脂患者增加了安全保障，但治疗效果仍然不够理想，所以寻求一种疗效好且稳定的降血脂药物仍然是今后新药开发的方向。0003他汀类药物具有显著降低血浆胆固醇CH和低密度脂蛋白。

5、胆固醇LDLC的作用。通过抑制羟戊二酰辅酶AHMGCOA还原酶，而阻碍肝内CH的合成，同时还可增强肝细胞膜LDL受体的表达，故使血CH及LDLC浓度降低。他汀类各药对HMGCOA还原酶亲和力不同，故作用强度有差别。他汀类药物是新型降脂药物，这类药物可以降低老年病人的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇，适合于高胆固醇血症、高甘油脂血症及动脉粥样硬化的治疗。目前应用的他汀类药物有十余种，部分以钙盐的形式存在。0004贝特类药物又称苯氧芳酸类药物，主要用于降低甘油三酯，适用于甘油三酯明显升高，有可能发生急性胰腺炎的患者，可用于血脂异常的治疗。与降低低密度脂蛋白胆固醇的药物合用可改善整体血脂情况，且比分别单。

6、独使用这两种药物效果要好。如甘油三酯不高，它也可降低低密度脂蛋白胆固醇，轻度降低冠心病发生的几率。贝特类药物可使低密度脂蛋白胆固醇降低520无甘油三酯升高的患者，使高密度脂蛋白胆固醇升高1020，使甘油三酯降低20。50。研究表明，贝特类药物除了具有调脂作用外还具有抗炎、降低纤维蛋白原及部分凝血因子水平、改善胰岛素敏感性、改善内皮细胞功能等调脂以外的抗动脉粥样硬化作用。发明内容0005本发明为一种新降脂组合物，它是以一种苯氧芳酸类降脂药与他汀镁为活性成分，与药学上可接受的辅料组合形成。苯氧芳酸类降脂药包括苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、吉非贝齐、克利贝特、氯贝丁酯、吡贝特、双贝特及其它们的药用盐。

7、、光学异构体及水合物。“他汀镁”为他汀类化合物的镁盐，包括普伐他汀镁、氟伐他汀镁、阿托伐他汀镁、瑞舒伐他汀镁、匹伐他汀镁、辛伐他汀镁、洛伐他汀镁等。0006所述的苯氧芳酸类降脂药的单位制剂投入量为25MG1000MG。优选为100MG500MG。他汀镁的单位制剂含量为125MG120MG。优选为5MG40MG。本发明所述的药用组合物，可制成口服制剂。所述的口服制剂包括颗粒剂、片剂、胶囊、软胶囊剂、咀嚼片、口崩片、口含片、滴丸剂等。本发明的组合物比单方的他汀类或者贝特类降脂药具有更好的有说明书CN101991854ACN101991857A2/9页4效性和稳定性，适合用于长期降血脂治疗。具体实施。

8、方式0007实施例10008复方阿托伐他汀镁苯扎贝特片00090010制备方法00111向50的纯化水中加入处方量吐温80，充分搅拌溶解，加入羟丙纤维素使其水化，形成粘合剂。00122将处方量阿托伐他汀镁、碳酸钙、微晶纤维素、淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠用等量递加法充分混合均匀。00133在步骤2所得到的混粉中加入步骤1所得到的粘合剂制软材，18目筛制粒。00144干燥步骤3所得到的颗粒，控制水分不大于20。00155在步骤4所得到的颗粒中加入苯扎贝特、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅充分混合均匀。过24目筛整理。00166在步骤5所得到的混合颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即。

9、得。0017实施例2复方瑞舒伐他汀镁非诺贝特片0018说明书CN101991854ACN101991857A3/9页50019制备方法00201向50的纯化水中加入处方量吐温80，充分搅拌溶解，加入羟丙纤维素使其水化，形成粘合剂。00212将处方量瑞舒伐他汀镁、碳酸钙、微晶纤维素、淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠用等量递加法充分混合均匀。00223在步骤2所得到的混粉中加入步骤1所得到的粘合剂制软材，18目筛制粒。00234干燥步骤3所得到的颗粒，控制水分不大于20。00245在步骤4所得到的颗粒中加入非诺贝特、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅充分混合均匀。过24目筛整理。00256在。

10、步骤5所得到的混合颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。0026实施例3复方匹伐他汀镁吉非贝特片0027说明书CN101991854ACN101991857A4/9页60028制备方法00291向50的纯化水中加入处方量吐温80，充分搅拌溶解，加入羟丙纤维素使其水化，形成粘合剂。00302将处方量匹伐他汀镁、碳酸钙、微晶纤维素、淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠用等量递加法充分混合均匀。00313在步骤2所得到的混粉中加入步骤1所得到的粘合剂制软材，18目筛制粒。00324干燥步骤3所得到的颗粒，控制水分不大于20。00335在步骤4所得到的颗粒中加入吉非贝特、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠。

11、、二氧化硅充分混合均匀。过24目筛整理。00346在步骤5所得到的混合颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。0035实施例4复方氟伐他汀镁氯贝丁酯片0036说明书CN101991854ACN101991857A5/9页70037制备方法00381向50的纯化水中加入处方量吐温80，充分搅拌溶解，加入羟丙纤维素使其水化，形成粘合剂。00392将处方量氟伐他汀镁、碳酸钙、微晶纤维素、淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠用等量递加法充分混合均匀。00403在步骤2所得到的混粉中加入步骤1所得到的粘合剂制软材，18目筛制粒。00414干燥步骤3所得到的颗粒，控制水分不大于20。00425在步骤4所得到。

12、的颗粒中加入氯贝丁酯、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅充分混合均匀。过24目筛整理。00436在步骤5所得到的混合颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。0044实施例5复方普伐他汀镁克利贝特片0045说明书CN101991854ACN101991857A6/9页80046制备方法00471向50的纯化水中加入处方量吐温80，充分搅拌溶解，加入羟丙纤维素使其水化，形成粘合剂。00482将处方量普伐他汀镁、碳酸钙、微晶纤维素、淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠用等量递加法充分混合均匀。00493在步骤2所得到的混粉中加入步骤1所得到的粘合剂制软材，18目筛制粒。00504干燥步骤3所得到。

13、的颗粒，控制水分不大于20。00515在步骤4所得到的颗粒中加入克利贝特、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅充分混合均匀。过24目筛整理。00526在步骤5所得到的混合颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。0053实施例6复方洛伐他汀镁环丙贝特片0054说明书CN101991854ACN101991857A7/9页90055制备方法00561向50的纯化水中加入处方量吐温80，充分搅拌溶解，加入羟丙纤维素使其水化，形成粘合剂。00572将处方量洛伐他汀镁、碳酸钙、微晶纤维素、淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠用等量递加法充分混合均匀。00583在步骤2所得到的混粉中加入步骤1所得到的粘。

14、合剂制软材，18目筛制粒。00594干燥步骤3所得到的颗粒，控制水分不大于20。00605在步骤4所得到的颗粒中加入环丙贝特、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅充分混合均匀。过24目筛整理。00616在步骤5所得到的混合颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。0062实施例7复方辛伐他汀镁克利贝特片0063说明书CN101991854ACN101991857A8/9页100064制备方法00651向50的纯化水中加入处方量吐温80，充分搅拌溶解，加入羟丙纤维素使其水化，形成粘合剂。00662将处方量辛伐他汀镁、碳酸钙、微晶纤维素、淀粉1500、交联羧甲基纤维素钠用等量递加法充分混合均匀。

15、。00673在步骤2所得到的混粉中加入步骤1所得到的粘合剂制软材，18目筛制粒。00684干燥步骤3所得到的颗粒，控制水分不大于20。00695在步骤4所得到的颗粒中加入克利贝特、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅充分混合均匀。过24目筛整理。00706在步骤5所得到的混合颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得。0071实施例8降脂作用实验0072雄性WISTAR大鼠二级，体重160170G。于每天定量给予高脂饮食25G高脂饲料配方基础饲料胆固醇猪油胆酸盐甲基硫氧嘧啶84184101012，持续26D，建立高血脂大鼠模型。0073除1组未给与高脂饲料的空白对照组O组之外，将造模成功的受。

16、试动物随机分为10组，即A组模型对照；B组非诺贝特用量100MG/次；C组辛伐他汀用量10MG/次；D组实施例1复方阿托伐他汀镁苯扎贝特10200；E组实施例2复方瑞舒伐他汀镁非诺贝特10100；F组实施例3复方匹伐他汀镁吉非贝特2200；G组实施例4复方氟伐他汀镁氯贝丁酯20250；H组实施例5复方普伐他汀镁说明书CN101991854ACN101991857A9/9页11克利贝特10200；I组实施例6复方洛伐他汀镁环丙贝特10100；J组实施例7复方辛伐他汀镁克利贝特10200。所有药物以05羧甲基纤维素钠混悬后分别灌胃给药，每天1次，连续给药10天。10天后经眶静脉取血，测定血液中甘油酸三酯TG、总胆固醇TC和低密度脂蛋白LDL的含量。评价结果见表10074表1大鼠体内降血脂作用00750076T检验，与空白组比较，P0010077T检验，与模型组比较，P0050078由表1可知，高脂饲料饲养26D后，模型组动物的TG、TC和LDL水平较空白对照组显著升高，表明了高血脂模型的出现。而各复方治疗组在口服给药后能均够使血脂水平得到显著的降低，比单方作用更为明显。表明贝特类与他汀镁盐的复方适合长期降脂治疗。说明书CN101991854A。