四氢异喹啉类化合物及其组合物的制法和药物用途 本发明涉及作为治疗血栓性疾病及心脑血管疾病药物的某些四氢异喹啉衍生物及其制法和药物用途。
血栓形成性疾病及以动脉粥样硬化为病理基础的心脑血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、脑栓塞、中风等，是危害人类健康的主要疾病。大量研究表明，血小板高聚集性，除导致血栓性疾病外，还是动脉粥样硬化形成的重要因素。因此抗血小板聚集药是防治各类血栓性疾病及各类以动脉粥样硬化为病理基础的心脑血管疾病的重要药物。
长期以来，某些异喹啉生物碱的抗血小板聚集功能已有陆续报道，如小檗碱、蝙蝠葛碱、粉防已碱、去氢紫堇碱等对血小板聚集功能均有不同程度的抑制作用。最近，Marc等报道喘速宁(trimctoquinol)及其N-苄基取代衍生物是一类新的TXA2受体拮抗剂，能抑制血小板聚集；罂栗碱(papavcrine)是磷酸二酯酶抑制剂，也具有抗血小板聚集活性，它们均属于原小檗碱或结构比较简单的苄基异喹啉类化合物。但上述化合物的抗血小板聚集作用均较弱，以至于这不是它们的主要药理作用。因此这些化合物尚未见有成为临床抗血小板聚集药物者。
70年代，高效抗血小板聚集药噻氯匹啶(ticlopidine)问世，它不仅具有强大的抗血小板聚集和抗血栓形成作用，而且还克服了阿司匹林等环氧酶抑制药抑制前列环素(PGI2)合成的缺点，因此目前它已成为临床抗血小板聚集的首选药物。但是噻氯匹啶有强大的延长出血时间作用及其它明显的毒副作用，其安全性不够理想。
本发明利用电子等排原理及计算机计算有关化合物的分子力学和量子化学参数对噻氯匹啶及喘速宁等有关化合物进行改造，利用常用地原料和简便的工艺路线合成四氢异喹啉的类似物，目的在于寻找具有较高抗血小板聚集活性，毒副作用较低的抗血栓新药，并期望目的物还具有类似于异喹啉生物碱的多方面的心血管药理活性。此外还将目的物制备成药用盐。
本发明的目的通过以下措施实现：
1.制备式(I)化合物及其盐类：式中，R1和R2各自独立地是OR5，这里R5是C1-C4烷基；R3是-H、或这里R6是-H、-Cl、-NO2或COORa，这里Ra是氢或C1-C4烷基；R4是-H、或这里Rb和Rc各自独立地是-H、-CH3、-NO2、-NH2或-ORd，这里Rd是氢或C1-C4烷基。
式(I)化合物包括具有治疗血栓性疾病及心脑血管疾病作用的药物的化合物和用于制备这些药物的合成中间产物的化合物。
2.制备式(II)具有治疗血栓性疾病及心脑血管疾病作用的化合物及其可作药用的盐类或药用组合物：式中，R1是或这里R3是-H，-Cl、-NO2或-COOR4，这里R4是氢或C1-C4烷基；R2是-H、或这里R5和R6各自独立地是-H或OR7，这里R7是C1-C4烷基。一组较好的化合物具有如前面定义的式(II)结构，其中R2如在式(II)中所定义的那样，R1是这里R3是-H、-Cl或-NO2。另一组较好的化合物具有式(II)结构，其中R1如式(II)中所定义的那样，R2是这里R5是OR7，这里R7是C1-C2烷基。
最好的化合物具有式(III)：
式(II)化合物的可作为药用的盐类包括从酸形成的酸加成盐，该酸形成含有可作药用的阴离子的无毒性酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、葡萄酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
式(II)化合物及其药用盐，经药理试验发现，在体内或体外均能抑制多种诱导剂(如ADP、凝血酸、花生四烯酸、胶原、肾上腺素、5-HT、PAF)引起的血小板聚集，抑制血小板粘附和血小板释放反应，提高动脉壁PGI2水平，显著抑制动脉或静脉血栓形成。其中式(III)化合物的上述药理作用强于或相当于噻氯匹啶，但它的延长出血时间作用和各种毒性作用显著低于噻氯匹啶，同时式(III)化合物还具有多方面的心脑血管活性，诸如扩张脑血管、保扩脑缺血、降血脂、抗动脉粥样硬化形成、保护心肌缺血等。
式(II)化合物可单独给药，但通常是根据拟用的给药途径和标准用药惯例所选用的药物载体混合给药。这些药物可给患血栓性疾病的病人服用，也可给那些以动脉粥样硬化为病理基础的心脑血管疾病患者服用。例如，这些药物可用含有如淀粉或乳糖的赋形剂作成片剂的形式口服，或者以单独的胶囊或与赋形剂一起作成的胶囊给药。它们也可以胃肠道外注射，诸如静脉注射，肌肉注射或皮下注射。对于胃肠道外给药，它们最好在无菌水溶液的形式下使用，该无菌水溶液可含其它溶质。
对于预防或治疗血栓性疾病以及那些以动脉粥样硬化为病理基础的心脑血管疾病，式(II)化合物对每个平均体重为60公斤的成年病人要求每天口服剂量范围在10至500毫克，每天可分2-4次服用。当需要时，希望胃肠道外注射给药的病人，每单次剂量的范围在1-100毫克之内。每片片剂或每粒胶囊在适当的赋形剂或载体中可以含5-125毫克的式(II)化合物。如内科医生所知道的那样，可根据所治疗对象的体重和病情而变化用药剂量。
因此，本发明提供一种包括如上所定义的式(II)化合物或它们的可作药用的盐，连同稀释剂或载体的药用组合物。
本发明还提供一种预防或治疗人类血栓性疾病及以动脉粥样硬化为病理基础的心脑血管疾病的办法，其中包括给上述病人服用有效剂量的式(II)化合物或它们的可作药用的盐，或如上述定义的药用组合物。
本发明还进一步提供式(II)化合物或它们的可作药用的盐的使用，供制备预防或治疗血栓性疾病及以动脉粥样硬化为病理基础的心脑血管疾病的药物。
本发明此外义提供式(II)化合物或它们的可作药用的盐，用作药物特别是作为治疗血栓性疾病及以动脉粥样硬化为病理基础的心脑血管疾病的药物。
式(I)化合物可用下列路线制备
A.合成路线1其中R1、R2、R3、R4如式(I)所定义，X为I-、Cl-或Br-。B.合成路线II其中R1、R2、R3、R4如式(I)所定义，X为I-、Cl-或Br-。上述路线所用原料用下列通常路线制备：
本发明的优点在于用常用的原料及简便的工艺路线合成了式(I)化合物，这些化合物不仅具有与噻氯匹啶相当的强大抗血小板聚集和抗血栓形成作用，而且具有毒性很低的特点，例如：其延长出血时间作用和急性毒性远远低于阿司匹林，此外还具有象异喹啉化合物那样多方面的心血管药理活性。
下面实施说明式(II)化合物或其药用盐的制备方法，所有温度都是℃。
实施例1
2-(对氯苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的制备
将10g 6，7-二甲氧基苯乙胺与4.6g 36％甲醛投入50ml的茄形瓶中，逐渐升温至100℃，保温30分钟，停止加热稍冷后，用吸管吸去上层水液，然后加入4倍量23％的盐酸，将反应液蒸干至析出棕黄色固体。所得固体用95％乙醇重结晶，得白色针状结晶产物6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐8.5g.m.p：251-253℃，收66.9％。
将上述6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异啉盐酸盐1.0g投入50ml的二颈瓶中，加入1gNaHCO3和约30ml的90％的乙醇，搅拌下慢慢滴入0.7g对氯氯苄，继续搅拌回流6小时后，减压蒸去反应溶剂，析出棕黄色油状物及白色无机盐，加入60ml乙醚溶解油状物，过滤，醚液再用水洗二次(30ml×2)，无水Na2SO4干燥，蒸去乙醚，残留物用30ml丙酮溶解，用浓盐酸调pH至1-2，放置析出白色固体，过滤。丙酮-水重结晶，得白色颗粒状晶体1g，收率65％，m.p：254-256℃
元素分析 C H N
C18H21NO2Cl2 计算值(％)61.03 6.0 3.95
实测值(％)61.10 5.99 4.01
实施例2
2-(对羧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的制备
将1.5g对-溴甲基苯甲酸用15ml无水乙醇溶解，加6滴浓硫酸，回流10小时，蒸去过量的乙醇，残留液倒入冰水中，分出油层，水层用少量乙醚提取，合并醚和油状物。用饱和碳酸钠溶液洗二次，再以水洗至中性，无水硫酸钠干燥。蒸去乙醚，得无色油状物对溴甲基苯甲酸乙酯1.5G。
将0.5g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐和0.6g NaHCO3加入20ml的90％的乙醇中，搅拌下加入0.48g对溴甲基苯甲酸，加热回流4小时后蒸去反应溶剂，残留物加25ml水溶解，用2N盐酸缓慢调pH至6.0左右时，溶液由澄清变混浊，放置数小时后，过滤得白色固体，固体用丙酮溶解，滴加浓盐酸至pH1-2，放冰箱数日后析出白色固体，过滤，产品用6％醋酸重结晶，得白色晶体0.5g；收率58.8％，m.p：263-264℃
元素分析 C H N
C19H22NO4Cl2 计算值(％)58.39 6.45 3.58
·3/2H2O 实测值(％)58.11 6.23 3.58
实施例3
2-(对-硝基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐的制备
将1.5g 6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶于95％的乙醇中，加入1.2g NaH-CO3和1.45g的对硝基溴苯，加热回流，反应液迅速变成淡黄色，6小时后，将反应溶剂蒸干，加水溶解其中的无机盐，不溶物过滤，水洗，所得淡黄色固体用丙酮溶解，浓盐酸调pH至1-2，放置片刻后即析出大量晶体，丙酮-水重结晶，得白色片状结晶产物1.6g，m.p：227-228℃，收率68％
元素分析 C H N
C18H21N2O4Cl 计算值(％)59.26 5.80 7.68
实测值(％)59.51 5.83 7.70
实施例4
1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(对硝基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
将38g 2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸与33g 3，4-二甲氧基苯乙胺置于150ml的三颈瓶中，通入干燥N2，缓缓加热，当外温升至170℃时，固体开始融化后，降温至150℃保温10分钟，减压抽去生成水，保温反应2.5～3小时，停止加热，待反应液冷却至60～70℃时，加入CHCl3适量溶解，并分别用2％的盐酸和饱和Na2CO3溶液洗三次(30ml×3)，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液浓缩，固体产物用95％乙醇重结晶，得黄白色固体，48.5～52g，收率80～85％，m.p.119～121℃。
取上述N-(3，4-二.甲氧基苯乙基)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺50g置500ml的三颈瓶中，加入300ml无水甲苯和40～50ml POCl3，N2保护下搅拌回流4小时，反应液冷却后分为二相，倾去上层甲苯液，剩余油状物中加入100ml水，用浓氨水调PH8-9，CHCl3提取(40ml×3)，无水Na2SO4干燥，将氯仿蒸尽得棕红色胶状物1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉40g。
取上述1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6，7-二甲氧基-3，4-二氢异喹啉10g，用50ml无水甲醇溶解，滴入二乙胺至pH≈9，分次加入KBH45.5g，搅拌反应3～4小时，加入少许水和丙酮，过滤，固体用水洗至中性，干燥，以氯仿溶解，过滤，水洗，Na2SO4干燥，蒸去氯仿，得黄白色产品1-[-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉8.0g。收率80％，mp118～120℃。
取1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉19g溶于350ml的无水乙醇中，加入10～11g的对硝基溴苯，搅拌回流1小时后加入Na2CO32.7g，再继续反应约12小时，放冷过滤，固体用水洗至洗液呈中性，烘干得淡黄色固体约23g，用丙酮重结晶，得淡黄色鳞片状晶体21g，m.p：166～168℃，收率83％。
实施例5
1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-2-(对乙氧碳基苯氧乙基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
取2g对羟基苯甲酸乙酯的7g 1，2-二溴乙烷溶于50ml无水乙醇中，加入1g无水K2CO3及少量KI(作催化剂)，搅拌下回流，溶液渐渐由澄清变为混浊状，16小时后蒸去部分乙醇至糊状，加入约100ml乙醚研磨，过滤，醚液用3％NaOH溶液洗涤(30ml×3)，水洗至中性，无水Na2SO4干燥，浓缩醚液至15ml左右，放置析出白色针状晶体对溴乙氧基苯甲酸乙酯，重1.8g，收率63％，m.p：70～72℃。
取1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉3g溶于60ml无水乙醇中，加入1gNa2CO3及少量KI作催化剂，搅拌下再加入上述对溴乙氧基苯甲酸乙酯1.9g，回流24小时后放置冷却析晶，过滤，残留物水洗数次，丙酮-乙醇重结晶，得白色针状结晶3.2g，m.p：143-145℃，产率：70.6％。
元素分析 C H N
C35H39NO6 计算值(％)73.79 6.90 2.59
实测值(％)73.79 6.89 2.53
实施例6
1-(对甲氧基苄基)-2-(3，4-二氯苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
按实施例4制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉同样方法制备1-(对甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
取2g1-(对甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐溶于50ml无水乙醇中，加入NaCO31.5g，搅拌下滴入3，4-二氯溴苄1.5g，回流6小时后过滤，得棕红色反应液，放置析晶，95％乙醇重结晶，得白色晶体1.8g，产率：66.7％，m.p：92-94℃
元素分析 C H N
C26H27NO3Cl2 计算值(％)66.11 5.76 2.97
实测值(％)66.44 5.80 3.01
实施例7
1-(3，4-二甲氧基苄基)-2-对乙氧碳基苄基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备
按实施例4制备1-[1-(6-甲氧基-2-萘基)乙基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉同样方法制备1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
将1.2g 1-(3，4-二甲氧基苄基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉盐酸盐和1g Na2CO3置于50ml的茄形瓶中，加入25ml 95％的乙醇，搅拌下滴加0.77g对溴甲基苯甲酸乙酯，加热回流6小时后趁热过滤，滤液浓缩至15ml后，放冰箱析晶，所得固体用95％乙醇重结晶，得白色鳞片状结晶产物1.1g，m.p：83-85℃，产率：68.8％
元素分析 C H N
C30H35NO6 计算值(％)71.27 6.98 2.77
实测值(％)71.43 7.02 2.85