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噻吩化合物及其中间体的制造方法
    【技术领域】
     本发明涉及由 2- 芳基乙酸酯化合物制造对应的 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基噻 吩化合物及其中间体的方法。背景技术
     2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基噻吩化合物例如为可用作为血小板生成素受体活化 剂 ( 例如参照专利文献 1) 的合成中间体的化合物。
     作为 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基噻吩化合物的制造方法， 仅已知通过现有的制 造方法合成 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 酯噻吩化合物 ( 例如参照专利文献 2)， 再将其 4 位的酯基 衍生为烷基羰基的方法 ( 例如参照专利文献 1)。但是， 由于从酯基向烷基羰基的衍生 ( 转 换 ) 需要多个阶段， 因此期待工序更短的制造方法。
     作为可用于 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基噻吩化合物的制造的方法， 包括 2 位不 是被芳基而是被甲基羰基取代的 2- 甲基羰基 -3- 羟基 -4- 取代羰基噻吩化合物的制造方 法 ( 参照非专利文献 1)， 或者 2 位不是被芳基取代而是无取代的 3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩 化合物的制造方法等 ( 参照非专利文献 2)。但是， 这些非专利文献中对于 2- 芳基 -3- 羟 基 -4- 取代羰基噻吩化合物的制造方法未言及也未暗示。
     专利文献 1 ： 国际公开第 2004/108683 文本
     专利文献 2 ： 日本专利特开昭 48-26755
     非专利文献 1 ： 化学研究杂志 (J.CHEM.RESEARCH(S))， 12， 386， 1985
     非专利文献 2 ： 化学研究杂志 (J.CHEM.RESEARCH(M))， 4135， 1985
     发明的揭示
     本发明的目的是提供可用作为医药品及农药的制造中间体的 2- 芳基 -3- 羟 基 -4- 取代羰基噻吩化合物及其中间体的新的制造方法。
     本发明者为了解决以上的问题进行了认真探讨， 其结果是找到了以下所示的 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基噻吩化合物或其中间体的新的制造方法， 从而完成了本发明。
     即， 本发明的技术方案构成如下。
     (I) 噻吩化合物或其中间体的制造方法， 使式 (1)
     表示的 2- 芳基乙酸酯化合物与式 (2) AcSM (2) 表示的硫代乙酸化合物反应， 生成式 (3)表示的硫代乙酰基化合物， 然后将该硫代乙酰基化合物水解， 对生成的硫醇化合 物进行离析或不进行离析而使其与式 (4)
     表示的乙烯基酮化合物反应， 生成式 (5)
     表示的 γ- 酮硫醚 (γ-ketosulfide) 化合物， 然后在碱性条件下使该 γ- 酮硫醚 化合物环化， 生成式 (6)
     表示的二氢噻吩化合物， 再用氧化剂使其氧化， 制得式 (7)表示的 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基噻吩化合物，
     以上各式中， R1 表示 C6-10 芳基、 C1-5 杂芳基， 该 C6-10 芳基及 C1-5 杂芳基无取代或可 被卤素原子、 羧基、 硝基、 甲酰基、 氰基、 羟基、 被保护的羟基、 硫醇基、 氨基、 C1-10 烷基、 C2-6 链 烯基、 C2-6 炔基、 C1-10 烷氧基、 C1-10 烷基羰基、 C1-10 烷基羰氧基、 C1-10 烷氧基羰基或 C6-10 芳基 取代， 该 C1-10 烷基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 C1-10 烷氧基、 C1-10 烷基羰基、 C1-10 烷基羰氧基、 C1-10 4 烷氧基羰基及 C6-10 芳基无取代或可被卤素原子取代， R 表示 C1-3 烷基， 该 C1-3 烷基无取代或 可被卤素原子取代， X 表示离去基团， Ac 表示乙酰基， 该乙酰基无取代或可被 C1-3 烷基或卤 素原子取代， 该 C1-3 烷基无取代或可被卤素原子取代， M 表示氢原子或金属盐， R2 及 R3 分别 独立地表示氢原子、 C1-6 烷基或 C6-10 芳基， 该 C1-6 烷基及 C6-10 芳基无取代或可被卤素原子、 硝基、 氰基、 羟基、 被保护的羟基、 硫醇基、 氨基、 C1-10 烷基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 C1-10 烷氧基 或 C6-10 芳基取代， 该 C1-10 烷基、 C2-6 链烯基、 C2-6 炔基、 C1-10 烷氧基及 C6-10 芳基无取代或可被 卤素原子取代。
     (II) 噻吩化合物或其中间体的制造方法， 对硫代乙酰基化合物 (3)
     水解， 对生成的硫醇化合物进行离析或不进行离析而使其与式 (4)
     表示的乙烯基酮化合物反应， 生成式 (5)
     表示的 γ- 酮硫醚化合物， 然后在碱性条件下使该 γ- 酮硫醚化合物环化， 生成式(6)
     表示的 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基二氢噻吩化合物， 以上各式中， R1、 R2、 R3 及 R4 的定义与 (I) 中的定义相同。 (III) 噻吩化合物或其中间体的制造方法， 对硫代乙酰基化合物 (3)
     水解， 对生成的硫醇化合物进行离析或不进行离析而使其与式 (4)
     表示的乙烯基酮化合物反应， 生成式 (5)
     表示的 γ- 酮硫醚化合物， 以上各式中， R1、 R2、 R3 及 R4 的定义与 (I) 中的定义相同。 (IV) 噻吩化合物或其中间体的制造方法， 在酸性条件下对硫代乙酰基化合物 (3)水解， 对生成的硫醇化合物不进行离析而使其与式 (4)
     表示的乙烯基酮化合物反应， 生成式 (5)
     表示的 γ- 酮硫醚化合物， 以上各式中， R1、 R2、 R3 及 R4 的定义与 (I) 中的定义相同。 (V) 噻吩化合物或其中间体的制造方法， 在碱性条件下使式 (5)
     表示的 γ- 酮硫醚化合物环化， 制得式 (6)表示的 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基二氢噻吩化合物，
     以上各式中， R1、 R2、 R3 及 R4 的定义与 (I) 中的定义相同。
     (VI) 以上 (I) ～ (V) 中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法， R1 为 C6-10 芳基， 该 C6-10 芳基无取代或可被卤素原子、 C1-10 烷基或 C1-10 烷氧基取代， 该 C1-10 烷基及 C1-10 烷氧基无取代或可被卤素原子取代。
     (VII) 以上 (I) ～ (VI) 中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法， R2 为 C1-3 烷基， 该 C1-3 烷基无取代或可被卤素原子取代。
     (VIII) 以上 (I) ～ (VII) 中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法， R3 为氢原子或甲基。
     (IX) 以上 (I) ～ (VIII) 中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法， R4 为 甲基。
     (X) 以上 (I) ～ (IX) 中任一项所述的噻吩化合物或其中间体的制造方法， R1 为苯 基， 该苯基无取代或可被卤素原子、 C1-10 烷基或 C1-10 烷氧基取代， 该 C1-10 烷基及 C1-10 烷氧基 无取代或可被卤素原子取代。
     实施发明的最佳方式
     以下， 更详细地对本发明进行说明。本发明中， “n” 表示 “正” ， “i” 表示 “异” ， “s” 表示 “仲” ， “t” 表示 “叔” ， “c” 表示 “环” ， “o” 表示 “邻” ， “m” 表示 “间” ， “p” 表示 “对” ， “Me” 表示甲基， “Bu” 表示丁基， “tBu” 表示叔丁基。
     本发明中的 C1-10 烷基表示具有 1 ～ 10 个碳原子的直链状、 分支状或环状的烷基， 可例举例如甲基、 乙基、 n- 丙基、 n- 丁基、 n- 戊基、 n- 己基、 n- 庚基、 n- 辛基、 n- 癸基、 i- 丙 基、 i- 丁基、 t- 丁基、 s- 丁基、 i- 戊基、 新戊基、 t- 戊基、 c- 丙基、 c- 丁基等， 较好的是甲 基、 乙基、 i- 丙基。
     本发明中的 C1-3 烷基表示具有 1 ～ 3 个碳原子的直链状、 分支状或环状的烷基， 可 例举例如甲基、 乙基、 n- 丙基、 i- 丙基、 c- 丙基等， 较好的是甲基、 乙基、 i- 丙基。
     本发明中的 C2-6 链烯基表示具有 2 ～ 6 个碳原子的直链状、 分支状或环状的链烯 基， 可例举例如乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基、 1- 甲基 -1- 乙烯基、 1- 丁烯基、 2- 戊烯基、 3- 己烯基、 4- 甲基 -2- 戊烯基、 3-c- 戊烯基等， 较好的是乙烯基、 1- 丙烯基、 2- 丙烯基。
     本发明的 C2-6 炔基表示具有 2 ～ 6 个碳原子的直链状、 分支状或环状的炔基， 可例 举例如乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基、 1- 甲基 -1- 乙炔基、 1- 丁炔基、 2- 戊炔基、 3- 己炔基、 4- 甲基 -2- 戊炔基、 3-c- 戊炔基等， 较好的是乙炔基、 1- 丙炔基、 2- 丙炔基。
     本发明中的 C1-10 烷氧基表示具有 1 ～ 10 个碳原子的直链状或分支状烷氧基， 可例 举例如甲氧基、 乙氧基、 n- 丙氧基、 i- 丙氧基、 n- 丁氧基、 i- 丁氧基、 s- 丁氧基、 t- 丁氧基、 n- 戊氧基、 i- 戊氧基、 n- 己氧基等， 较好的是甲氧基、 乙氧基。
     本发明中的 C1-10 烷基羰基表示取代有 C1-10 烷基的羰基， 可例举例如甲基羰基、 乙 基羰基、 n- 丙基羰基、 n- 丁基羰基、 n- 戊基羰基、 n- 己基羰基、 n- 辛基羰基、 n- 癸基羰基、 i- 丙基羰基、 i- 丁基羰基、 t- 丁基羰基、 s- 丁基羰基、 i- 戊基羰基、 新戊基羰基、 t- 戊基羰 基、 c- 丙基羰基、 c- 丁基羰基等， 较好的是甲基羰基、 乙基羰基、 i- 丙基羰基。
     本发明中的 C1-10 烷基羰氧基表示取代有 C1-10 烷基的羰氧基， 可例举例如甲基羰氧 基、 乙基羰氧基、 n- 丙基羰氧基、 n- 丁基羰氧基、 n- 戊基羰氧基、 n- 己基羰氧基、 n- 辛基羰 氧基、 n- 癸基羰氧基、 i- 丙基羰氧基、 i- 丁基羰氧基、 t- 丁基羰氧基、 s- 丁基羰氧基、 i- 戊 基羰氧基、 新戊基羰氧基、 t- 戊基羰氧基、 c- 丙基羰氧基、 c- 丁基羰氧基等， 较好的是甲基 羰氧基、 乙基羰氧基、 i- 丙基羰氧基。
     本发明中的 C1-10 烷氧基羰基表示取代有 C1-10 烷氧基的羰基， 可例举例如甲氧基羰 基、 乙氧基羰基、 n- 丙氧基羰基、 i- 丙氧基羰基、 n- 丁氧基羰基、 i- 丁氧基羰基、 s- 丁氧基 羰基、 t- 丁氧基羰基、 n- 戊氧基羰基、 i- 戊氧基羰基、 n- 己氧基羰基等， 较好的是甲氧基羰 基、 乙氧基羰基。
     本发明中的 C6-10 芳基表示具有 6 ～ 10 个碳原子的芳烃基， 作为具体例可例举苯 基、 α- 萘基、 β- 萘基等。
     本发明中的 C1-5 杂芳基表示具有 1 ～ 5 的碳原子且单独或组合含有 1 ～ 3 个氧原 子、 氮原子或硫原子的 5 ～ 7 元环的单环式芳杂环， 作为具体例， 可例举例如吡啶基、 嘧啶 基、 吡咯基、 呋喃基、 噻吩基、 噻唑基、 四唑基、 三唑基等。
     作为卤素原子， 氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等。 1 2
     以下， 对本发明的化合物类中的 R 、 R、 R3、 R4、 X、 Ac 及 M 进行说明。 1
     R 较好为 C6-10 芳基， 该 C6-10 芳基无取代或可被卤素原子、 C1-10 烷基或 C1-10 烷氧基 1 取代， 该 C1-10 烷基及 C1-10 烷氧基无取代或可被卤素原子取代。R 更好为苯基， 该苯基无取 代或可被卤素原子、 C1-10 烷基或 C1-10 烷氧基取代， 该 C1-10 烷基及 C1-10 烷氧基无取代或可被 卤素原子取代， 更好为 3， 4- 二氯苯基、 4- 氯苯基、 4- 溴苯基、 4- 三氟甲基苯基、 4- 三氟甲氧基苯基、 3， 4- 二甲基苯基或 4- 叔丁基苯基。
     R2 较好为氢原子或 C1-3 烷基， 该 C1-3 烷基可被卤素原子任意取代， R2 更好为 C1-3 烷 基， 特好为甲基。
     R3 较好为氢原子或甲基， 更好为氢原子。 4 4
     R 较好为 C1-3 烷基， R 更好为甲基或乙基， 特好为甲基。
     作为离去基团 X， 可使用氯原子、 溴原子、 碘原子等卤素原子， 甲磺酰氧基、 三氟甲 磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。更好的离去基团为卤素原子， 进一步更好为溴原子。
     Ac 基只要可进行硫代乙酰化反应及其后的硫代乙酰基的水解即可， 无特别限定， 较好是无取代或取代乙酰基。更好是乙酰基， 该乙酰基无取代或可被 C1-3 烷基或卤素原子 取代， 该 C1-3 烷基无取代或可被卤素原子取代， 进一步更好是三氟甲基羰基或甲基羰基， 特 好是甲基羰基。
     用于本发明的制造方法的反应溶剂只要在该反应条件下稳定且呈惰性不妨碍反 应的进行即可， 对其种类无特别限定。作为该溶剂， 可例举水、 醇类 ( 例如甲醇、 乙醇、 丙醇、 丁醇、 辛醇等 )、 溶纤剂类 ( 例如甲氧基乙醇、 乙氧基乙醇 )、 非质子性极性有机溶剂类 ( 例 如二甲基甲酰胺、 二甲亚砜、 二甲基乙酰胺、 四甲基脲、 环丁砜、 N- 甲基吡咯烷酮、 N， N- 二甲 基咪唑啉酮等 )、 醚类 ( 例如乙醚、 二异丙醚、 叔丁基甲醚、 四氢呋喃、 二 烷等 )、 脂肪族烃 类 ( 例如戊烷、 己烷、 环己烷、 庚烷、 辛烷、 癸烷、 萘烷、 石油醚等 )、 芳烃类 ( 苯、 氯苯、 o- 二氯 苯、 硝基苯、 甲苯、 二甲苯、 1， 3， 5- 三甲基苯、 四氢化萘等 )、 卤代烃类 ( 例如氯仿、 二氯甲烷、 二氯乙烷、 四氯化碳等 )、 酮类 ( 丙酮、 甲基乙基酮、 甲基丁基酮、 甲基异丁基酮等 )、 低级脂 肪酸酯 ( 例如乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丁酯、 丙酸甲酯等 )、 烷氧基链烷类 ( 例如二甲氧基 乙烷、 二乙氧基乙烷等 ) 及腈类 ( 例如乙腈、 丙腈、 丁腈等 ) 等溶剂。这些溶剂可根据引发 反应的难易程度来适当选择， 可单独或混合使用。 另外， 可根据情况使用合适的脱水剂或干 燥剂作为非水溶剂。 以上所述的溶剂为实施本发明时的一例， 本发明并不限定于这些条件。
     作为将 2- 芳基乙酸酯化合物 (1) 用于硫代乙酰化反应的硫代乙酸化合物 (2) 的 例子， 可例举硫代乙酸、 硫代乙酸钾、 硫代乙酸钠等， 特好的是硫代乙酸钾。
     作为硫代乙酰化反应的溶剂， 可采用前述反应溶剂。 更好的反应溶剂为醇类， 进一 步更好为甲醇。
     硫代乙酸化合物的用量相对于 2- 芳基乙酸酯化合物 (1) 的用量可添加 1 ～ 10 摩 尔当量， 从操作效率和成本的角度考虑， 较好为 1 ～ 2 摩尔当量的范围， 更好为 1.1 ～ 1.6 摩尔当量。
     硫代乙酰化反应的反应温度较好为 -20℃～ 60℃， 更好为 0℃～ 40℃。 R1 为被吸电 子基团取代的 C6-10 芳基时， 硫代乙酰化的反应温度进一步更好为 0℃～ 29℃， 特好为 0℃～ 1 10℃。R 为被供电子基团取代的 C6-10 芳基时， 硫代乙酰化的反应温度进一步更好为 30℃～ 40℃。
     本发明的硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应也可在酸或碱不存在的条件下进行， 但从操作效率等角度考虑， 最好在酸或碱存在下进行水解。特好的是在酸的存在下进行水 解。
     作为用于硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应的酸， 可采用盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 多磷酸等无机酸类， 对甲苯磺酸、 甲磺酸、 三氟乙酸、 甲酸、 乙酸等有机酸类等。更好的酸是无机酸类， 进一步更好为盐酸或硫酸， 特好为盐酸。
     酸的用量相对于硫代乙酰基化合物 (3) 的用量可添加 0.1 ～ 10 摩尔当量， 从操作 效率和成本的角度考虑， 较好为 0.1 ～ 2 摩尔当量的范围， 更好为 0.25 ～ 1.5 摩尔当量的 范围。
     硫代乙酰基化合物 (3) 的利用酸的水解反应的反应温度较好为 25℃～溶剂的回 流温度， 更好为 55 ～ 70℃， 进一步更好为 60 ～ 65℃。
     作为硫代乙酰基化合物 (3) 的利用酸的水解反应中使用的溶剂， 可采用以上所述 的反应溶剂。更好的反应溶剂为醇类， 进一步更好为甲醇。
     作为硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应中使用的碱， 可采用氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化钡等碱金属的氢氧化物等。特好为氢氧化钠。
     碱的用量相对于硫代乙酰基化合物 (3) 的用量可添加 1 ～ 5 摩尔当量， 从操作效 率和成本的角度考虑， 较好为 1 ～ 2 摩尔当量的范围。
     作为硫代乙酰基化合物 (3) 的利用碱的水解反应中使用的溶剂， 可采用以上所述 的反应溶剂。更好的反应溶剂为醇类， 进一步更好为甲醇。
     通过硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应而得的硫醇化合物可在离析后或不进行 离析的条件下与乙烯基酮化合物 (4) 反应， 但为了回避硫醇化合物的恶臭及后处理中的副 反应， 优选在不进行离析的条件下与乙烯基酮化合物 (4) 反应。 作为用于通过硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应而生成的硫醇化合物与乙烯基 酮化合物 (4) 的反应的碱， 可采用二乙胺、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 三正丙基胺、 三正丁基 胺、 DBN( 二氮杂二环壬烷 )、 DBU( 二氮杂双环十一烯 )、 N- 甲基吗啉、 N， N- 二甲基苯胺等胺 类， 吡啶、 甲基乙基吡啶、 二甲基吡啶、 4-N， N- 二甲基氨基吡啶等吡啶类， 咪唑类， 吡唑类， 氢 氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化钡等碱金属或碱土类金属的氢氧 化物， 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸镁、 碳酸钙、 碳酸钡等碱金属或碱土类金属的碳酸盐， 甲 醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾等金属醇盐， 氨基钠、 氨基锂等氨基碱金属， 氢化钠、 氢化锂等氢化 碱金属等。更好的碱为胺类， 进一步更好为三乙胺、 二异丙基乙胺， 特好为三乙胺。
     碱的用量相对于硫醇化合物的用量可添加 0.5 ～ 10 摩尔当量， 从操作效率和成本 的角度考虑， 较好为 0.5 ～ 3 摩尔当量的范围， 更好为 0.75 ～ 2 摩尔当量。另外， 硫代乙酰 基化合物 (3) 的水解反应采用酸的情况下， 优选采用较所用酸的当量过量的酸。
     与通过硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应而得的硫醇化合物的反应中使用的乙 烯基酮化合物 (4) 的用量相对于硫醇化合物的用量可添加 1 ～ 10 摩尔当量， 从操作效率和 成本的角度考虑， 较好为 1 ～ 2 摩尔当量的范围， 更好为 1.0 ～ 1.5 摩尔当量。
     通过硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应而得的硫醇化合物和乙烯基酮化合物 (4) 的反应温度较好为 0 ～ 60℃， 更好为 10 ～ 20℃。
     作为通过硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应而得的硫醇化合物和乙烯基酮化合 物 (4) 的反应的溶剂， 可采用以上所述的反应溶剂。较好的反应溶剂为非质子性极性有机 溶剂类， 更好为乙酸乙酯、 甲苯。 在不对硫醇化合物进行离析的条件下使其与乙烯基酮化合 物 (4) 反应时， 反应溶剂形成为与水解工序的反应溶剂的混合溶剂。
     接着， 对通过硫代乙酰基化合物 (3) 的水解反应而得的硫醇化合物和乙烯基酮化 合物 (4) 的反应而得的 γ- 酮硫醚化合物 (5) 的环化反应进行说明。
     作为 γ- 酮硫醚化合物 (5) 的环化反应中的碱， 可采用二乙胺、 三乙胺、 二异丙基 乙胺、 三正丙基胺、 三正丁基胺、 DBN( 二氮杂二环壬烷 )、 DBU( 二氮杂双环十一烯 )、 N- 甲 基吗啉、 N， N- 二甲基苯胺等胺类， 吡啶、 甲基乙基吡啶、 二甲基吡啶、 4-N， N- 二甲基氨基吡 啶等吡啶类， 咪唑类， 吡唑类， 氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化镁、 氢氧化钙、 氢氧化 钡等碱金属或碱土类金属的氢氧化物， 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸镁、 碳酸钙、 碳酸钡等 碱金属或碱土类金属的碳酸盐， 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾等金属醇盐， 氨基钠、 氨基锂等氨 基碱金属， 氢化钠、 氢化锂等氢化碱金属等。 较好的碱为甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾等金属醇 盐， 氨基钠、 氨基锂等氨基碱金属， 氢化钠、 氢化锂等氢化碱金属等， 进一步更好为氨基钠、 氨基锂等氨基碱金属或甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠等金属醇盐， 特好为氨基钠或甲醇钠。
     碱的用量相对于 γ- 酮硫醚化合物 (5) 的用量可添加 1 ～ 10 摩尔当量， 从操作效 率和成本的角度考虑， 较好为 1 ～ 2 摩尔当量的范围， 更好为 1.5 ～ 2.0 摩尔当量的范围。
     作为 γ- 酮硫醚化合物 (5) 的环化反应的溶剂， 可采用以上所述的反应溶剂。更 好的反应溶剂为醇类， 进一步更好为甲醇或异丙醇。在之前工序中的后处理后不馏去溶剂 的情况下， 也可在与之前工序的溶剂的混合溶剂中进行反应。
     作为二氢噻吩化合物 (6) 的噻吩化反应的氧化剂， 可采用过氧化氢、 硫酰氯、 次氯 酸钠、 Oxone( 杜邦公司制， 注册商标 ) 等。作为优选的氧化剂， 可例举过氧化氢、 硫酰氯。 氧化剂的用量相对于二氢噻吩化合物 (6) 的用量可添加 1 ～ 10 摩尔当量， 较好为 0.9 ～ 3.0 摩尔当量的范围。 从抑制副产物的角度考虑， 作为氧化剂使用硫酰氯时的用量较 好为 0.9 ～ 1.1 摩尔当量的范围。作为氧化剂使用过氧化氢时的用量较好为 2 ～ 4 摩尔当 量， 更好为 2 ～ 2.5 摩尔当量。
     作为噻吩化反应的溶剂， 可采用以上所述的反应溶剂。更好的反应溶剂为卤代烃 类或醇类。作为氧化剂使用硫酰氯时的反应溶剂更好为氯仿或二氯甲烷， 特好为氯仿。作 为氧化剂使用过氧化氢时的反应溶剂更好为醇类， 特好为甲醇。
     用于本发明的制造方法的化合物或生成的中间体或生成物包含互变异构体、 几何 异构体或旋光异构体等异构体时， 本发明的制造方法包括使用或制造这些异构体或异构体 的混合物的制造方法。
     实施例
     以下， 通过实施例对本发明进行更详细地说明， 但本发明并不限定于此。 1
     H-NMR 以 300MHz 测定， LC/MS 在以下条件下测定。
     NMR 表示核磁共振， LC/MS 表示液相色谱 - 质谱分析法， LSI 表示电喷雾离子。
     LC/MS 条件 1
     柱： 沃特世公司 (Waters 社 ) 制 SunFire C18( 填充剂的平均粒径 ： 3.5μm， 柱内 径 × 柱长度＝ 4.6mm×30mm， 下同 )
     洗脱液 ： 乙腈 /0.1 体积％甲酸水溶液 (10/90 → 60/40( 体积％ )， 下同 )
     LC/MS 条件 2
     柱： 沃特世公司制 SunFire C18(3.5μm， 4.6mm×30mm)
     洗脱液 ： 乙腈 /0.1 体积％甲酸水溶液 (10/90 → 85/15)
     LC/MS 条件 3
     柱： 沃特世公司制 SunFire C18(3.5μm， 4.6mm×30mm)
     洗脱液 ： 乙腈 /0.1 体积％甲酸水溶液 (20/80 → 100/0)
     LC/MS 条件 4
     柱： 沃特世公司制 XTerra MSC18(5μm， 4.6mm×50mm)
     洗脱液 ： 乙腈 /0.1 体积％甲酸水溶液 (10/90 → 60/40)
     LC/MS 条件 5
     柱： 沃特世公司制 XTerra MSC18(3.5μm， 2.1mm×20mm)
     洗脱液 ： 乙腈 /0.2 体积％甲酸水溶液 (20/80 → 90/10)
     LC/MS 条件 6
     柱： 沃特世公司制 XTerra MSC18(3.5μm， 2.1mm×20mm)
     洗脱液 ： 乙腈 /0.2 体积％甲酸水溶液 (20/80 → 90/10)
     参考合成例 1
     3， 4- 二氯苯基乙酸甲酯
     室温下， 在 3， 4- 二氯苯基乙酸 (100g， 0.488mol) 的 1， 2- 二氯乙烷 (400mL) 溶液中 加入甲醇 (59mL， 3.0 当量 )。 将溶液加热至 50℃后用 15 分钟滴加浓硫酸 (10mL)， 于 50℃搅 拌 1.5 小时。将反应溶液冷却至室温后分液除去硫酸层， 依次用水、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和食盐水洗涤所得有机层， 用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂， 馏去溶剂， 藉此获得呈无色 油状物的目的物 (105g， 收率 98％ )。 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 3.59(s， 2H)， 3.71(s， 3H)， 7.12(dd， J ＝ 8.4Hz， 1.8Hz， 1H)， 7.38-7.41(m， 2H。
     参考合成例 2、 3、 4及6
     按照参考合成例 1 进行合成。化合物的 NMR 分析数据如下所示。
     参考合成例 2 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 1.32(s， 9H)， 3.60(s， 2H)， 3.70(s， 3H)， 7.19-7.22(m， 2H)， 7.33-7.36(m， 2H)。
     参考合成例 3 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 3.58(s， 2H)， 3.70(s， 3H)， 7.16(dd， J ＝ 8.4Hz， 2.1Hz， 2H)， 7.45(J ＝ 8.4Hz， 2.1Hz， 2H)。
     参考合成例 4 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 3.58(s， 2H)， 3.70(s， 3H)， 7.20-7.31(m， 4H)。
     参考合成例 6 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 3.58(s， 2H)， 3.71(s， 3H)， 7.40(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)， 7.59(d， J ＝ 8.6Hz， 2H)。
     参考合成例 5、 7、 8、 10 及 12
     按照参考合成例 1 进行合成。化合物的形状及 LC/MS 分析数据如下记录。
     ( 表 1)
     参考合成例 13
     1-(3， 4- 二氯苯基 )-1- 溴乙酸甲酯
     室温下， 在 3， 4- 二氯苯基乙酸甲酯 (106.8g， 0.446mol) 的 1， 2- 二氯乙烷 (320mL) 溶液中加入 N- 溴琥珀酰亚胺 (116g， 1.4 当量 )， 加热至 85 ℃。将过氧化苯甲酰 (2.26g， 2.0mol ％ ) 的 1， 2- 二氯乙烷 (22.6mL) 溶液分为 10 份， 每隔 10 分钟滴入以上溶液中， 于 85℃搅拌 3 小时。将反应溶液冷却至室温， 依次用 2M 氢氧化钠水溶液、 水 - 硫代硫酸钠水 溶液混合液 (2 ∶ 1， (v/v))、 饱和氯化铵水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。过 滤干燥剂， 馏去溶剂， 藉此获得呈茶色油状物的目的物 (142g， 收率 103％ )。
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 3.81(s， 3H)， 5.27(s， 1H)， 7.37-7.47(m， 2H)， 7.66(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)。
     参考合成例 19
     1-(3， 4- 二甲基苯基 )-1- 溴乙酸甲酯
     氮气氛围下， 于约 -30 ℃用 10 分钟在 1， 1， 1， 3， 3， 3- 六甲基二硅氮烷 (15.60g， 92.78mmol) 的 脱 水 四 氢 呋 喃 (150mL) 溶 液 中 滴 加 1.56M 的 正 丁 基 锂 / 正 己 烷 溶 液 (56.77mL， 88.57mmol)， 于约 -40℃搅拌 30 分钟。 然后， 在反应溶液中用 20 分钟滴加 3， 4- 二 甲基苯基乙酸甲酯 (15.03g， 84.35mmol) 的脱水四氢呋喃 (150mL) 溶液。氮气氛围下， 于 约 -35℃用 1 小时在溴 (4.54mL， 88.57mmol) 的脱水四氢呋喃 (150mL) 溶液中滴加该反应溶 液。于约 -35℃搅拌 1 小时后升温至 0℃， 加入水 - 硫代硫酸钠水溶液混合液 (1 ∶ 1， (v/ v))， 用乙酸乙酯萃取。 然后， 用饱和氯化铵水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过 滤干燥剂， 馏去溶剂， 藉此获得呈红色油状物的目的物 (18.23g， 收率 84％ )。
     LC/MS ： 条件 1 保持时间 4.10( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 177.05[M+1-Br]
     1H NMR(ppm CDCl3 中， 300MHz)
     δ2.25(s， 3H)， 2.27(s， 3H)， 3.78(s， 3H)， 5.33(s， 1H)， 7.12(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 7.25-7.28( 多重， 1H)， 7.31(br.s， 1H)。
     参考合成例 14、 15、 16 及 18
     按照参考合成例 13 进行合成。
     化合物的 NMR 分析数据如下所示。
     参考合成例 14 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 1.32(s、 9H)， 3.79(s， 3H)， 5.36(s， 1H)， 7.37-7.40(m， 2H)， 7.45-7.49(m， 1H)。
     参考合成例 15
     141101959875 A CN 101959876
     1说明书11/23 页H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 ) δ： 3.79(s， 3H)， 5.30(s， 1H)， 7.40-7.57(m， 4H)。 参考合成例 16 1 H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 ) δ： 3.80(s， 3H)， 5.32(s， 1H)， 7.29-7.64(m， 4H)。 参考合成例 18 1 H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 ) δ： 3.80(s， 3H)， 5.37(s， 1H)， 7.57-7.69(m， 4H)。 参考合成例 17 及 20 ～ 24 按照参考合成例 13 进行合成。 化合物的形状及 LC/MS 分析数据如下所示。 ( 表 2)
     以下所示为参考合成例的各化合物的结构。合成例 1
     1- 硫代乙酰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 ) 乙酸甲酯
     于 5℃， 在硫代乙酸钠 (67.7g， 0.586mol， 相对于原料为 1.3 当量 ) 的甲醇 (403mL) 溶液中用 15 分钟滴加 1-(3， 4- 二氯苯基 )-1- 溴乙酸甲酯 (134g， 0.451mol) 的甲苯 (403mL) 溶液， 于 5℃搅拌 1 小时。 过滤生成的固体， 在滤液中加入甲苯 (403mL) 后依次用水、 饱和碳 酸氢钠水溶液、 饱和氯化铵水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂， 馏去 溶剂， 获得呈黄色油状物的目的物 (136g， 收率 103％ )。 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 2.37(s， 3H)， 3.77(s， 3H)， 5.26(s， 1H)， 7.19-7.26(m， 1H)， 7.39-7.43(m， 1H)， 7.51(s， 1H)。
     合成例 2、 3及6
     按照合成例 1 进行合成。化合物的 NMR 分析数据如下所示。
     合成例 2 1 H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 ) δ： 1.31(s， 9H)2.36(s， 3H)， 3.74(s， 3H)， 5.30(s， 1H)， 7.28-7.37(m， 4H)。 合成例 3 1 H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 ) δ： 2.35(s， 3H)， 3.76(s， 3H)， 5.27(s， 1H)， 7.25-7.29(m， 2H)， 7.45-7.48(m， 2H)。 合成例 6 1 H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 ) δ： 2.37(s， 3H)， 3.76(s， 3H)， 5.38(s， 1H)， 7.42-7.62(m， 4H)。 合成例 4、 5 及 7 ～ 12 按照合成例 1 进行合成。化合物的形状及 LC/MS 分析数据如下所示。 ( 表 3)
     合成例 13
     ( 合成法 1)
     1-(3， 4- 二氯苯基 )-1-(3- 氧代丁基硫代 ) 乙酸甲酯
     将 1- 硫代乙酰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 ) 乙酸甲酯 (100g， 341mmol) 的甲醇 (400mL) 溶液加热至 60 ℃， 加入 35 质量％盐酸 (42.6mL， 1.5 当量 )， 于 60 ℃搅拌 4 小时。将反应 溶液冷却至室温后， 于室温下用 25 分钟滴入甲基乙烯基酮 (58.3mL， 1.2 当量 ) 及三乙胺 (95.1mL， 2.0 当量 ) 的乙酸乙酯 (400mL) 溶液中， 室温下搅拌 1 小时。在反应溶液中加入乙 酸乙酯 (200mL)， 用水 - 饱和食盐水混合液 (1 ∶ 1， (v/v)) 分液， 用乙酸乙酯 (100mL) 再萃 取水层。合并有机层， 用饱和氯化铵水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。过滤干 燥剂后馏去溶剂， 获得呈油状物的目的物 (103g， 收率 94％ )。 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 2.20(s， 3H)， 2.70-2.79(m， 4H)， 3.70(s， 3H)， 4.57(s， 1H)， 7.30-7.58(m， 3H)。
     ( 合成法 2)
     将 1- 硫代乙酰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 ) 乙酸甲酯 (70g， 239mmol) 的甲醇 (280mL) 溶液加热至 60℃， 加入 35 质量％盐酸 (29.9mL， 1.5 当量 )， 于 60℃搅拌 3.5 小时。将反应 溶液冷却至室温后， 于室温下用 30 分钟滴入甲基乙烯基酮 (24.1mL， 1.2 当量 ) 及三乙胺 (66.6mL， 2.0 当量 ) 的乙酸乙酯 (280mL) 溶液中， 室温下搅拌 0.5 小时。在反应溶液中加
     入乙酸乙酯 (140mL)， 依次用水 - 饱和食盐水混合液 (1 ∶ 2， (v/v))、 饱和氯化铵水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 在所得粗品中加入乙酸乙酯 (140mL)、 活性炭、 二氧化硅凝胶， 用硅藻土过滤， 蒸除滤液的溶剂， 藉此获得呈黄色油状物 的目的物 (70.8g， 收率 92％ )。
     合成例 14 及 15
     按照合成例 13( 合成法 2) 进行合成。化合物的 NMR 分析数据如下所示。
     合成例 14 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 1.30(s， 9H)2.11(s， 3H)， 2.64-2.75(m， 4H)， 3.73(s， 3H)， 4.60(s， 1H)， 7.36(s， 4H)。
     合成例 15 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 2.20(s， 3H)， 2.66-2.76(m， 4H)， 3.69(s， 3H)， 4.57(s， 1H)， 7.33-7.50(m， 4H)。
     合成例 16 ～ 24
     按照合成例 13( 合成法 2) 进行合成。化合物的形状及 LC/MS 分析数据如下所示。
     ( 表 4)
     合成例 25
     2-(3， 4- 二氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩
     ( 合成法 1)
     将氨基钠 (19.2g， 纯度 90％， 相对于原料为 1.5 当量 ) 的甲醇 (500mL) 溶液加热至 40℃， 用 12 分钟在该溶液中滴入 1-(3， 4- 二氯苯基 )-1-( 氧代丁基硫代 ) 乙酸甲酯 (100g， 纯度 95％， 296mmol) 的甲醇 (200mL) 溶液， 于 40℃搅拌 1 小时。将反应溶液冷却至 5℃后 用 10 分钟滴加水 (300mL)， 其后馏去溶剂。在所得粗品中加入氯仿和饱和氯化铵水溶液进 行分液， 有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂， 馏去溶剂， 藉此获得 呈油状物的目的物 (59.3g， 收率 65％ )。 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 2.17(s， 3H)， 3.79-3.92(m， 2H)， 4.95(s， 1H)， 7.22-7.25(m， 1H)， 7.37-7.43(m， 1H)， 7.50-7.51(m， 1H)。
     ( 合成法 2)
     将氨基钠 (13.2g， 325mmol) 的甲醇 (325mL) 溶液加热至 40℃， 用 20 分钟在该溶液 中滴入 1-(3， 4- 二氯苯基 )-1-( 氧代丁基硫代 ) 乙酸甲酯 (65g， 202mmol) 的甲醇 (130mL) 溶液， 于 40℃搅拌 1 小时。冷却至室温后用 3 分钟滴加水 (13mL)， 其后馏去溶剂。在所得 粗品中加入氯仿和饱和氯化铵水溶液进行分液， 有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁 干燥。过滤干燥剂， 馏去溶剂， 藉此获得呈茶色油状物的目的物 (46.4g， 收率 79％ )。
     合成例 26
     按照合成例 25( 合成法 2) 进行合成。不对生成物进行结构分析直接用于其后的 工序。
     合成例 27 及 33
     按照合成例 25( 合成法 2) 进行合成。化合物的 NMR 分析数据如下所示。
     合成例 27 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 2.16(s， 3H)， 3.79-3.91(m， 2H)， 4.97(s， 1H)， 7.25-7.29(m， 2H)， 7.46-7.52(m， 2H)。
     合成例 33 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 2.14(s， 3H)， 3.80-3.91(m， 5H)， 4.99(s， 1H)， 6.67-6.92(m， 2H)， 7.29-7.34(m， 2H)。
     合成例 28 ～ 32 及 34 ～ 36
     按照合成例 13( 合成法 2) 进行合成。
     化合物的形状及 LC/MS 分析数据如下所示。
     ( 表 5)
     合成例 37
     2-(3， 4- 二氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(3， 4- 二氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (96.7g， 221mmol， 纯 度 63％ ) 的氯仿 (967mL) 溶液冷却至 -18℃， 用 20 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (19.5mL， 1.15 当量 ) 的氯仿 (193mL) 溶液， 于 -20℃搅拌 1 小时。将溶液升温至 0℃后用 5 分钟滴入 水 (193mL) 进行分液。所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和硫
     代硫酸钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得粗品。 在所得粗品中加入 2- 丙醇 (967mL)， 于 5℃搅拌 1 小时。过滤生成的结晶， 获得呈黄色固形 物的目的物 (49.4g， 收率 51％ )。 1
     H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 2.56(s， 3H)， 7.44(d， J ＝ Hz， 1H)， 7.62(d， J ＝ Hz， 1H)， 7.91-7.93(m， 2H)。
     合成例 38
     2-(4- 叔丁基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(4- 叔丁基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (24.94g， 64.6mmol， 纯度 78％ ) 的氯仿 (250mL) 溶液冷却至 -23℃， 用 27 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (5.45mL， 1.05 当量 ) 的氯仿 (50mL) 溶液， 于 -22 ～ -24℃搅拌 33 分钟。将溶液升温至 -30℃后用 2.5 分钟滴入水 (50mL) 进行分液。所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 氢氧化钠水溶液、 饱和硫代硫酸钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂， 获 得粗品。所得粗品于 45℃溶于氯仿 (80mL) 后冷却至 0℃， 滴加异丙醇 (375mL)， 于 0℃搅拌 40 分钟。过滤生成的结晶， 获得呈黄色固体的目的物 (15.5g， 收率 63％ )。
     LC/MS ： 条件 2 保持时间 4.54( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 297， 299[M+1]
     LC/MS(ESI )m/z ； 295， 297[M-1]
     合成例 39
     2-(4- 溴苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(4- 溴苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (24.9g， 64.6mmol， 纯度 78％ ) 的氯仿 (249mL) 溶液冷却至 -23℃， 用 27 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (5.45mL， 1.05 当量 ) 的氯仿 (50mL) 溶液， 于 -20℃搅拌 1 小时。将溶液升温至 -5 ℃后用 3 分钟滴入水 (50mL) 进行分液。所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 氢氧化钠水溶液、 饱和硫代硫酸钠 水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得粗品。在所得 粗品中加入 2- 丙醇 (374mL)， 于 0℃搅拌 40 分钟。过滤生成的结晶， 获得呈黄色固体的目 的物 (15.7g， 收率 63％ )。
     LC/MS ： 条件 1 保持时间 4.54( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 297， 299[M+1]
     合成例 40
     2-(4- 氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(4- 氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (10.00g， 37.29mmol， 纯 度 95％ ) 的氯仿 (100mL) 溶液冷却至 -40℃， 用 50 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (3.6mL， 1.2 当量 ) 的氯仿 (150mL) 溶液， 于 -35℃搅拌 40 分钟。将溶液升温至 -3℃后滴入水 (20mL) 进行分液。所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和硫代硫酸钠水 溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得粗品。室温下使 所得粗品悬浮于异丙醇 (100mL) 后， 于 0℃搅拌 15 分钟。 过滤生成的结晶， 获得呈黄色固体 的目的物 (7.26g， 收率 77％ )。
     LC/MS ： 条件 6 保持时间 3.17( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 252.92， 254.87[M+1]LC/MS(ESI-)m/z ； 250.97， 252.92[M-1]
     合成例 41
     2-(3- 氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(3- 氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (2.49g， 8.02mmol， 纯度 82％ ) 的氯仿 (25mL) 溶液冷却至 -43℃， 用 32 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (0.77mL， 1.1 当 量 ) 的氯仿 (50mL) 溶液， 于 -15℃搅拌 1 小时。将溶液升温至 0℃后滴入水 (5mL) 进行分 液。 所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 氢氧化钠水溶液、 饱和硫代硫酸钠水溶液、 饱和食 盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得呈黄色固体的目的物 (2.0g， 收 率 99％ )。
     LC/MS ： 条件 1 保持时间 4.49( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 252.87， 254.82[M+1]
     LC/MS(ESI )m/z ； 250.92， 252.93[M-1]
     合成例 42
     2-(4- 三氟甲基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(4- 三 氟 甲 基 苯 基 )-3- 羟 基 -4- 甲 基 羰 基 -2， 5- 二 氢 噻 吩 (22.25g， 69.46mmol， 纯度 90％ ) 的氯仿 (223mL) 溶液冷却至 -46℃， 用 10 分钟在该溶液中滴加硫酰 氯 (6.70mL， 1.2 当量 ) 的氯仿 (334mL) 溶液， 于 -4℃搅拌 10 分钟。将溶液升温至 0℃后用 15 分钟滴入水 (45mL) 进行分液。所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 饱和碳酸氢钠水溶 液、 饱和硫代硫酸钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得粗品。所得粗品用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ； 己烷 / 氯仿＝ 1/1(v/v)) 进行分离精制， 藉 此获得呈黄色固体的目的物 (14.78g， 收率 69％ )。
     LC/MS ： 条件 2 保持时间 3.70( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 286.90[M+1]
     LC/MS(ESI )m/z ； 284.95[M-1]
     合成例 43
     2-(3， 4- 二甲基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(3， 4- 二甲基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (2.44g， 9.82mmol， 纯度 72％ ) 的氯仿 (24mL) 溶液冷却至 -40℃， 用 55 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (0.79mL， 1.0 当量 ) 的氯仿 (37mL) 溶液， 于 -40℃搅拌 60 分钟。将溶液升温至 0℃后用 1 分钟滴入 水 (5mL) 进行分液。所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和硫代 硫酸钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得粗品。 室 温下使所得粗品悬浮于异丙醇 (37mL) 后于 0℃搅拌 30 分钟。 过滤生成的结晶， 获得呈黄色 固体的目的物 (0.47g， 收率 20％ )。接着， 用柱色谱法 ( 洗脱液 ： 己烷 / 乙酸乙酯＝ 3/1(v/ v)) 分离精制， 藉此获得呈黄色固体的目的物 (0.81g， 收率 33％ )。(1.28g， 收率 53％ )
     LC/MS ： 条件 1 保持时间 4.52( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 246.95[M+1]
     LC/MS(ESI )m/z ； 245.00[M-1]
     合成例 44
     2-(4- 三氟甲氧基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩将 2-(4- 三 氟 甲 氧 基 苯 基 )-3- 羟 基 -4- 甲 基 羰 基 -2， 5- 二 氢 噻 吩 (4.5g， 12.6mmol， 纯度 85％ ) 的氯仿 (45mL) 溶液冷却至 -5℃， 用 30 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (1.1mL， 1.1 当量 ) 的氯仿 (90mL) 溶液， 于 -15℃搅拌 1 小时。将溶液升温至 0℃后滴入水 (11mL) 进行分液。所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 氢氧化钠水溶液、 饱和硫代硫酸钠 水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得粗品。所得粗 品用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ： 己烷 - 乙酸乙酯 ) 精制， 获得呈黄色固体的目的物 (3.15g， 收 率 83％ )。
     LC/MS ： 条件 3 保持时间 3.34( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 303[M+1]
     LC/MS(ESI )m/z ； 301[M-1]
     合成例 45
     2-(4- 甲氧基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(4- 甲氧基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (6.67g， 18.45mmol， 纯度 80％ ) 的氯仿 (67mL) 溶液冷却至 -16℃， 用 20 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (1.78mL， 1.2 当量 ) 的氯仿 (13mL) 溶液， 于 -12℃搅拌 42 分钟。将溶液升温至 -3℃后用 5 分钟滴 入水 (13mL) 进行分液。所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和硫 代硫酸钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得粗品。 所得粗品用硅胶柱色谱法 ( 洗脱液 ； 己烷 / 乙酸乙酯 / 氯仿＝ 7.5/2.5/1(v/v/v)) 进行分 离精制， 藉此获得呈黄色固体的目的物 (4.83g， 收率 73％ )。 H-NMR(300MHz， ppm CDCl3 中 )
     δ： 2.56(s， 3H)， 3.83(s， 3H)， 4.99(s， 1H)， 6.92-6.95(m， 2H)， 7.69-7.72(m， 2H)， 7.83(s、 1H)， 10.23(s， 1H)。
     合成例 46
     2-(2， 4- 二氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(2， 4- 二氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (0.3g， 0.93mmol， 纯度 90％ ) 的氯仿 (3mL) 溶液冷却至 -36℃， 用 10 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (0.082mL， 1.2 当量 ) 的氯仿 (5mL) 溶液， 于 -25℃搅拌 40 分钟。将溶液升温至 5℃后滴入水 (0.6mL) 进行分液。 所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 氢氧化钠水溶液、 饱和硫代硫酸钠水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 藉此获得呈黄色固体的目的 物 (0.27g， 收率 91％ )。
     LC/MS ： 条件 3 保持时间 3.29( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 287， 289， 291[M+1]
     LC/MS(ESI )m/z ； 285， 287， 289[M-1]
     合成例 47
     2-(4- 氟苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(4- 氟苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (0.63g， 2.38mmol， 纯度 90 ％ ) 的氯仿 (6.3mL) 溶液冷却至 -12 ℃， 用 6 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (0.23mL， 1.2 当量 ) 的氯仿 (1.3mL) 溶液， 于 -11℃搅拌 2 小时。将溶液升温至 3℃后滴入水 (1.3mL) 进 行分液。 所得氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 氢氧化钠水溶液、 饱和硫代硫酸钠水溶液、 饱
     22和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 藉此获得呈黄色固体的目的物 (0.28g， 收率 50％ )。
     LC/MS ： 条件 3 保持时间 2.99( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 237[M+1]
     LC/MS(ESI )m/z ； 235[M-1]
     合成例 48
     2-(3- 氟苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将 2-(3- 氟苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩 (0.61g， 2.58mmol， 纯度 78％ ) 的氯仿 (6.2mL) 溶液冷却至 -40℃， 用 3 分钟在该溶液中滴加硫酰氯 (0.21mL， 1.0 当 量 ) 的氯仿 (1.2mL) 溶液。将溶液升温至 0℃后用 1 分钟滴入水 (1.2mL) 进行分液。所得 氯仿溶液依次用水、 饱和食盐水、 饱和碳酸氢钠水溶液、 饱和硫代硫酸钠水溶液、 饱和食盐 水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。过滤干燥剂后馏去溶剂， 获得粗品。所得粗品用柱色谱法 ( 洗 脱液 ； 己烷 / 乙酸乙酯＝ 5/1(v/v)) 进行分离精制， 藉此获得呈绿色固体的目的物 (0.27g， 收率 44％ )。
     LC/MS ： 条件 1 保持时间 4.22( 分钟 )
     LC/MS(ESI+)m/z ； 236.95[M+1]
     LC/MS(ESI )m/z ； 235.00[M-1]
     合成例 49
     1-(3， 4- 二氯苯基 )-1-((3- 氧代戊基 -2- 基 )- 硫代 ) 乙酸甲酯
     将合成例 1 合成的 1- 硫代乙酰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 ) 乙酸甲酯 (1.0g， 3.4mmol) 的甲醇 (6.8mL) 溶液加热至 60℃， 在该溶液中加入 35 质量％盐酸 (0.43mL)， 于 52 ～ 56℃ 搅拌 4 小时。将反应溶液冷却至室温后， 于室温用 8 分钟将反应溶液滴入 3- 丁烯 -2- 酮 (0.67mL， 2 当量 ) 及三乙胺 (0.95mL， 2.0 当量 ) 的 N， N- 二甲基甲酰胺 (6.8mL) 溶液， 室温 下搅拌 2 小时。 在反应溶液中加入乙酸乙酯 (50mL)， 依次用水 - 饱和食盐水混合液 (1 ∶ 1， (v/v))、 饱和氯化铵水溶液、 饱和食盐水洗涤， 用无水硫酸镁干燥。 过滤干燥剂后馏去溶剂， 藉此获得呈淡黄色油状物的目的物 (1.08g， 收率 95％ )。
     合成例 50
     2-(3， 4- 二氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -5- 甲基 -2， 5- 二氢噻吩
     室 温 下， 对 1-(3， 4- 二 氯 苯 基 )-1-((3- 氧 代 戊 基 -2- 基 )- 硫 代 ) 乙 酸 甲 酯 (1.07g， 3.20mmol) 及氨基钠 (0.17g， 纯度 90％， 相对于原料为 1.2 当量 ) 的 2- 丙醇 (8mL) 溶液搅拌 1.5 小时。反应溶液中加入饱和氯化铵溶液 (15mL) 和水， 馏去溶剂。用乙酸乙酯 对所得的含水粗品进行萃取， 用干燥剂干燥。过滤干燥剂， 馏去溶剂， 藉此获得呈红色油状 物的目的物 (0.92g， 收率 95％ )。
     合成例 51
     2-(3， 4- 二氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -5- 甲基噻吩
     将 2-(3， 4- 二氯苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -5- 甲基 -2， 5- 二氢噻吩 (806mg， 2.66mmol) 的 二 氯 甲 烷 (13mL) 溶 液 冷 却 至 -72 ℃， 用 3 分钟在该溶液中滴入硫酰氯 (0.11mL， 0.5 当量 ) 的二氯甲烷 (2.7mL) 溶液。将溶液升温至室温后加入水 (16mL) 和饱和 氯化钠水溶液 (16mL)， 用二氯甲烷萃取。用干燥剂干燥二氯甲烷溶液后， 用硅胶柱色谱法( 洗脱液 ； 己烷 / 乙酸乙酯＝ 85/15， 然后 4/1(v/v)) 进行精制， 藉此获得呈黄色固体的目的 物 (0.25g， 收率 31％ )。
     合成例 52
     在与合成例 1 同样的基质和反应条件下， 将相对于原料的硫代乙酸钾的当量数改 为 1.6 当量进行反应。收率为 91％。
     合成例 53
     在与合成例 1 同样的基质和反应条件下， 将反应温度改为 29℃进行反应。收率为 92％。
     合成例 54
     1-(3， 4- 二氯苯基 )-1-(3- 氧代丁基硫代 ) 乙酸甲酯
     在 1- 硫代乙酰基 -1-(3， 4- 二氯苯基 ) 乙酸甲酯 (0.50g， 1.7mmol) 的甲醇 (2mL) 溶液中加入浓硫酸 (0.050mL， 0.55 当量 )， 于 60℃搅拌 3 小时。将反应溶液冷却至室温后， 于室温将反应溶液滴入甲基乙烯基酮 (0.17mL， 1.2 当量 ) 及三乙胺 (0.36mL， 1.5 当量 ) 的 乙酸乙酯 (2mL) 溶液。 在反应溶液中加入乙酸乙酯 (1mL)， 用水 - 饱和食盐水混合液 (1 ∶ 1， (v/v)) 分液， 再用饱和氯化铵水溶液、 饱和食盐水洗涤有机层， 用无水硫酸镁干燥。过滤干 燥剂后馏去溶剂， 藉此获得呈无色油状物的目的物 (0.42g， 收率 76％ )。
     合成例 55
     1- 硫代乙酰基 -2-(4- 叔丁基苯基 ) 乙酸甲酯
     于 30 ～ 40 ℃， 用 1 小时 20 分钟在硫代乙酸钾 (70.4g， 0.616mol， 相对于原料为 1.3 当量 ) 的甲醇 (203g) 溶液中滴加 1-(4- 叔丁基苯基 )-1- 溴乙酸甲酯的 33 质量％甲醇 溶液 (408.5g， 0.473mol) 和甲醇 (270g) 合并而得的溶液， 再于 30 ～ 40℃搅拌 1 小时。然 后， 在反应溶液中加入庚烷 (674g) 和水 (675g) 搅拌 20 分钟后分液。于 40℃减压下馏去所 得有机层中的溶剂直至总量达到 382g。 然后， 用 1 小时将所得溶液冷却至 30℃， 加入 0.13g 种晶。接着， 搅拌 1 小时， 再用 3 小时冷却至 -10℃。然后， 搅拌 1 小时后过滤， 干燥所得结 晶， 获得目的物 (110.7g， 收率 83.3％ )。
     合成例 56
     1-(4- 叔丁基苯基 )-1-(3- 氧代丁基硫代 ) 乙酸甲酯
     在 1- 硫代乙酰基 -2-(4- 叔丁基苯基 ) 乙酸甲酯 (100g， 0.357mol) 的甲醇 (200g) 溶液中加入 35 质量％盐酸 (9.29g， 0.25 当量 )， 加热至 63℃， 搅拌 5 小时 27 分钟。然后， 将反应液冷却至 30℃左右。于 25 ～ 26℃用 1 小时 37 分钟在甲苯 (400g)、 三乙胺 (27.1g， 0.75 当量 ) 及甲基乙烯基酮 (30.3g， 1.2 当量 ) 的混合溶液中滴入所得溶液， 于 25℃搅拌 1 小时 43 分钟。在反应溶液中加入 35 质量％盐酸 (22.3g， 0.60 当量 )、 甲苯 (500g) 及水 (502g) 进行分液， 所得有机层用水 (500g) 洗涤。然后， 减压下馏去有机层的溶剂后加入甲 苯 (378g)， 获得目的物的 16.7 质量％甲苯溶液 (618g， HPLC 的定量收率为 93.9％ )。
     合成例 57
     2-(4- 叔丁基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩
     于 20 ～ 30℃用 31 分钟在甲醇钠的 28 质量％甲醇溶液 (112.6g， 相对于原料为 2.0 当量 )、 甲苯 (451g) 及异丙醇 (90g) 的溶液中滴加 2-(4- 叔丁基苯基 )-1-(3- 氧代丁基硫 代 ) 乙酸甲酯 (540g， 16.7 质量％甲苯溶液 )， 再于 20 ～ 30℃搅拌 2 小时。于 20 ～ 30℃用1 小时在 35 质量％盐酸 (63.8g， 2.1 当量 )、 水 (386g) 及甲苯 (180g) 的混合溶液中滴加该 溶液。搅拌 1 小时后分液， 用水 (450g) 洗涤所得有机层。然后， 减压馏去有机层的溶剂， 获 得作为目的物的 11.2 质量％甲醇溶液 (665g， HPLC 的定量收率为 92.6％ )。
     合成例 58
     2-(4- 叔丁基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基噻吩
     将在 2-(4- 叔丁基苯基 )-3- 羟基 -4- 甲基羰基 -2， 5- 二氢噻吩的 11.2 质量％甲 醇溶液 (539.0g， 217.08mmol) 中加入甲醇 (121.20g) 而得的溶液加热至 51℃， 用 30 分钟滴 加 30 质量％过氧化氢水溶液 (61.6g， 2.5 当量 )， 于 50 ～ 52℃搅拌 5 小时。然后， 将溶液 冷却至 25 ～ 30℃后加入甲苯、 庚烷及水进行分液。接着， 在所得有机层中加入 7 质量％碳 酸氢钠水溶液、 甲苯及庚烷进行分液， 再用 3 质量％食盐水对所得有机层进行洗涤。从所得 有机层减压馏去溶剂后获得目的物的 26.6 质量％溶液。在所得溶液加入甲醇使得浓度变 为 9 质量％， 加热至 55 ～ 60℃， 使生成的固体溶解。再在该溶液中滴加 24.2g 水， 搅拌 1 小 时。接着， 冷却至 -10℃， 搅拌 1 小时。过滤生成的结晶， 获得呈黄色结晶的目的物 (44.2g， 收率 73.9％ )。
     以下所示为合成例 1 ～ 51 的各化合物的结构。
     产业上利用的可能性
     通过本发明的制造方法获得的 2- 芳基 -3- 羟基 -4- 取代羰基噻吩化合物是产 业上可用作为医药品及农药的制造中间体， 例如血小板生成素受体活化剂 ( 例如参照 WO2004/10868) 的合成中间体的化合物。
     这里， 将 2008 年 2 月 29 日提出申请的日本专利申请 2008-049371 号的说明书、 权 利要求书及摘要的全部内容作为本发明说明书的揭示。
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