说明书白桦脂醇的丙烯酸酯衍生物
对相关专利和专利申请的交叉引用
这是专利合作条约申请并要求2011年12月14日提交的中国专利合作条约专利申请No. PCT/CN2011/002105和2011年12月21日提交的中国专利合作条约专利申请No. PCT/CN2011/002159的优先权，它们全文并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及丙烯酸酯衍生化合物、药物组合物及其用于通过给予此类化合物而(i) 抑制HIV感染对象的HIV复制，或(ii) 治疗HIV感染对象的使用方法。
发明背景
目前，用抗逆转录病毒药物长期抑制病毒复制是用于治疗HIV-1感染的唯一选择。迄今，许多已批准的药物已表明极大提高患者存活率。但是，被称作高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的治疗方案通常复杂，因为必须给予患者不同药物的组合以避免快速出现耐药HIV-1变体。尽管HAART对患者存活率有积极影响，仍然会出现耐药性。
多药耐受（MDR）的HIV-1分离株的出现具有严重的临床后果并且必须用被称作抢救疗法的新型给药方案抑制。现有指南推荐抢救疗法包括至少两种，优选三种充分活性的药物。通常，一线治疗结合三种至四种靶向病毒酶RT和蛋白酶（PR）的药物。抢救疗法的一个选择是给予对耐药分离株保持活性的相同机制类别的药物的不同组合。但是，这种方法的选择通常有限，因为耐药突变通常赋予相同类别中的不同药物广泛的交叉耐药性。随着融合、进入和整合酶（IN）抑制剂的发展，最近已有可获得的替代性的治疗策略。但是，在体外和体内都已报道了对所有这三种新型药物类别的耐药性。用抗逆转录病毒药物持久成功治疗HIV-1感染患者因此要求不断开发具有新的靶标和作用机制的新颖和改进的药物。
由四种蛋白质结构域 - 基质（MA）、衣壳（CA）、核衣壳（NC）和p6 - 和两种间隔肽SP1和SP2构成的HIV Gag多蛋白前体（Pr55Gag）代表新型的治疗靶标。尽管Gag多蛋白的裂解在传染性病毒粒子生成的进程中起到核心作用，但在这一机制中尚未有抗逆转录病毒药物获得批准。
在大多数细胞类型中，在质膜处发生组装，且Gag的MA结构域介导膜结合。通过来自细胞的不成熟粒子的萌芽完成组装。与粒子释放同时，病毒编码的PR将Gag裂解成四种成熟的蛋白质结构域MA、CA、NC和p6和两种间隔肽SP1和SP2。Gag-Pol也被PR裂解，以释放病毒酶PR、RT和IN。Gag蛋白水解加工引发粒子内的形态重排，被称作成熟。成熟将不成熟的甜甜圈形（donut-shaped）粒子转化成成熟的病毒粒子，其含有由包围与NC和病毒酶RT和IN络合的病毒RNA基因组的CA壳构成的缩合锥形核（condensed conical core）。成熟使病毒准备好感染新的细胞并且对粒子传染性而言是绝对必要的。
Bevirimat（PA-457）是抑制Gag加工中的最终步骤（衣壳-SP1（p25）转化成传染性病毒粒子的形成所需的衣壳）的成熟抑制剂。Bevirimat具有抗ART耐药性和野生型HIV的活性并已表现出与来自所有类别的抗逆转录病毒的协同作用。Bevirimat将实现>= 20 μg/mL的谷底水平并在Q369、V370或T371处没有任何关键基线Gag多态性的患者中的HIV病毒载量降低平均1.3 log10/mL。但是，在Q369、V370或T371处具有Gag多态性的Bevirimat使用者与在这些位点没有Gag多态性的患者相比表现出明显较低的载量降低。
发现有效预防和/或治疗HIV感染的替代性化合物因此是本领域中的一个进步。
发明概述
根据本发明的一个实施方案，提供了式I化合物：
或其可药用盐，其中：
W选自-CH-2-或-C(=O)-；
X选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NH2、-CN、-C(O)R6、-(Q)nR3、-(C1-C6)烷基-N(R3)2、-(C1-C6)烷基-OR3-(C1-C6)烷氧基和氨基-(C1-C6)烷基；
Y选自-NR1R2或-OR5；
Z是
R1选自H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、-(C1-C6)烷基-N(R3)2、-(C1-C6)烷基-OR3；
R2选自H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基和-(Q)nR3；
R1和R2可任选与它们所连接的氮一起连接形成各自独立地含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子的4至12元杂环基或杂芳基环，且其中所述杂环基或杂芳基环还可任选并独立地被1至3个R10基团取代；
R3独立地选自H、(C1-C-6)烷基、-R4、-C(O)R4、-CO2R4、、和，其中：
A是(C5-C14)芳基，
B选自(C2-C9)杂环或(C2-C9)杂芳基，各自具有1至3个选自S、N或O的杂原子，且
C是(C3-C8)环烷基；
R4独立地选自卤素、氧代、(C1-C-6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C-8)环烷基、-CF3、-OCF3、-N(R5)2、-(CH2)r-杂环、-C(O)OH、-C(O)NH2和-NO2；
R5选自H、(C1-C-6)烷基和(C3-C-8)环烷基；
R6独立地为H、(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-OCF3、-NR7R8、杂环、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、-C(O)NH2，其中两个R6基团可任选与它们所连接的碳一起形成3至8元环烷基环，其中所述环烷基环可任选被1至3个R10基团取代；
R7和R8独立地选自(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、-Q-芳基-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3，其中R7和R8可任选与它们所连接的氮一起形成含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选被1至3个R10基团取代；
R9、R10和R11独立地选自氧代、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R3(R6)q、-OR3(R6)q、硝基、-NR14R15、-SO2R3、(C1-C6)烷基、-C(O)R7、-R1YR3和-CO(O)R2，其中任意两个R9、R10或R11基团可任选连接形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子，且其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环可任选被1至3个R4基团取代；
R12和R13独立地选自H、(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、卤素、-C(O)R7、-NR1R2和-CO(O)R2，其中R12和R13可任选与它们所连接的碳一起形成含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-的杂原子的3至8元环烷基环或4至8元杂环基环，其中所述环烷基环或杂环基环可任选被1至3个R10基团取代；
R14和R15独立地选自H、(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-R3(R6)q和-OR3(R6)q，其中R14和R15可以与它们所连接的氮一起形成任选含有1或3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选被1至3个R10基团取代；
Q是-[C(R6)2]r-；
m和n独立地为0、1、2、3或4；
p独立地为0、1、2、3或4；且
r和q独立地为0、1、2、3或4。
第二方面，本发明涉及组合物，其包含a) 式I化合物或其可药用盐；和b) 可药用赋形剂。
第三方面，本发明是治疗HIV的方法，包括向患有HIV的患者给予有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明的化合物可用于治疗HIV患者。
代表性实施方案详述
在本申请通篇中，提到关于化合物、组合物和方法的各种实施方案。所述的各种实施方案意在提供各种示例性实例并且不应被解释为备选物类的描述。相反，应该指出，本文中提供的各种实施方案的描述可具有重叠范围。本文中论述的实施方案仅是示例性的并且无意限制本发明的范围。
要理解的是，本文所用的术语仅用于描述具体实施方案且无意限制本发明的范围。在本说明书和随后的权利要求书中，提到许多术语，它们应被定义为具有下列含义。
除非另行规定，本文所用的“烷基”是指具有1至14个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的一价饱和脂族烃基。“(Cx-Cy)烷基”是指具有x至y个碳原子的烷基。术语“烷基”包括，例如，直链和支链烃基，如甲基（CH3-）、乙基（CH3CH2-）、正丙基（CH3CH2CH2-）、异丙基（(CH3)2CH-）、正丁基（CH3CH2CH2CH2-）、异丁基（(CH3)2CHCH2-）、仲丁基（(CH3)(CH3CH2)CH-）、叔丁基（(CH3)3C-）、正戊基（CH3CH2CH2CH2CH2-）和新戊基（(CH3)3CCH2-）。
“亚烷基”是指具有1至10个碳原子和在一些实施方案中1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基。“(Cu-Cv)亚烷基”是指具有u至v个碳原子的亚烷基。亚烷基包括支链和直链烃基。例如，“(C1-C6)亚烷基”意在包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、二甲基亚乙基、亚戊基等。因此，术语“亚丙基”可以以下列结构为例：。同样地，术语“二甲基亚丁基”可以以下列三种或更多种结构的任一种为例：、p或。此外，术语“(C1-C6)亚烷基”意在包括如环丙基亚甲基之类的支链烃基，其可以以下列结构为例：。
“烯基”是指具有2至10个碳原子和在一些实施方案中2至6个碳原子或2至4个碳原子并具有至少1个乙烯基不饱和位点（>C=C<）的直链或支链烃基。例如，(Cx-Cy)烯基是指具有x至y个碳原子的烯基并且意在包括例如乙烯基、丙烯基、异丙烯、1,3-丁二烯基等。
“炔基”是指含有至少一个三键的直链一价烃基或支链一价烃基。术语“炔基”还意在包括具有一个三键和一个双键的那些烃基。例如，(C2-C6)炔基意在包括乙炔基、丙炔基等。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文中所定义。烷氧基包括，例如，甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、叔-丁氧基、仲-丁氧基和正-戊氧基。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环-C(O)-。酰基包括“乙酰基”CH3C(O)-。
“酰氨基（acylamino）”是指基团-NR20C(O)烷基、-NR20C(O)环烷基、-NR20C(O)烯基、-NR20C(O)炔基、-NR20C(O)芳基、-NR20C(O)杂芳基和-NR20C(O)杂环，其中R20是氢或烷基。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-和杂环-C(O)O-。
“氨基”是指基团-NR21R22，其中R21和R22独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、-SO2-烷基、-SO2-烯基、-SO2-环烷基、-SO2-芳基、-SO2-杂芳基和-SO2-杂环，且其中R21和R22任选与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基。当R21是氢且R22是烷基时，氨基在本文中有时被称作烷基氨基。当R21和R22是烷基时，氨基在本文中有时被称作二烷基氨基。在提到单取代氨基时，意指R21或R22是氢而非都是氢。在提到双取代氨基时，意指R21和R22都不是氢。
“羟基氨基”是指基团-NHOH。
“烷氧基氨基”是指基团-NHO-烷基，其中烷基如本文定义。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR26R27，其中R26和R27独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环、羟基、烷氧基、氨基和酰氨基，且其中R26和R27任选与其所键合的氮连接在一起以形成杂环基。
“芳基”是指具有6至14个碳原子并且没有环杂原子并具有单个环（例如苯基）或多个稠合环（例如萘基或蒽基）的芳族基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环系，包括稠合、桥连和螺环系，当连接点位于芳族碳原子时，采用术语“芳基”或“Ar”（例如5,6,7,8四氢化萘-2-基当其连接点位于该芳族苯基环的2-位时是芳基）。
“氰基”或“腈”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有3至14个碳原子并且没有环杂原子并具有单个环或多个环（包括稠合、桥连和螺环系）的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环系，当连接点位于非芳族碳原子时，采用术语“环烷基”（例如5,6,7,8,-四氢化萘-5-基）。术语“环烷基”包括环烯基，如环己烯基。环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环系的环烷基的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并提到两种这样的双环烷基多环结构：
双环己基和双环己基。
“(Cu-Cv)环烷基”是指具有u至v个碳原子的环烷基。
“螺环烷基”是指通过替代环状环结构中或具有2至9个碳原子的亚烷基中的共用碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其以下列结构为例，其中在此显示与用波浪线标注的键连接的基团被螺环烷基取代：
。
“稠环烷基”是指通过替代环烷基环结构中的不同碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其以下列结构为例，其中在此所示的环烷基含有用波浪线标注的键，其键合到被稠环烷基取代的碳原子上：
。
“羧基”是指基团、、-C(O)O或-CO2。
“卤素（halo）”或“卤素（halogen）”是指氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”是指用1至5个（例如当烷氧基具有至少2个碳原子时）或在一些实施方案中1至3个卤基（例如三氟甲氧基）取代烷氧基。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指具有1至14个碳原子和1至6个选自氧、氮和硫的杂原子的芳基，并包括单环（例如咪唑基）和多环系（例如苯并咪唑-2-基和苯并咪唑-6-基）。对于具有芳族和非芳族环的多环系，包括稠合、桥连和螺环系，如果存在至少一个环杂原子且连接点位于芳环的原子处时，采用术语“杂芳基”（例如1,2,3,4-四氢喹啉-6-基和5,6,7,8-四氢喹啉-3-基）。在一些实施方案中，该杂芳基的氮和/或硫环原子任选被氧化以提供N-氧化物（N→O）、亚磺酰基或磺酰基部分。术语杂芳基更具体包括，但不限于，吡啶基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、咪唑基、咪唑啉基、异噁唑基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、嘌呤基、酞嗪基、萘基吡啶基、苯并呋喃基、四氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚基、吲唑基、吲哚啉基、苯并噁唑基、喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、喹唑啉基（quianazolyl）、喹喔啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉酮基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并噻吩基、苯并哒嗪基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基和邻苯二甲酰亚胺基。
“杂环的”或“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1至14个碳原子和1至6个选自氮、硫、磷或氧的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团，并包括单环和多环系，包括稠合、桥连和螺环系。对于具有芳族和/或非芳族环的多环系，当存在至少一个环杂原子且连接点位于非芳族环的原子处时，采用术语“杂环的”、“杂环”、“杂环烷基”或“杂环基”（例如1,2,3,4-四氢喹啉-3-基、5,6,7,8-四氢喹啉-6-基和十氢喹啉-6-基）。在一个实施方案中，该杂环基的氮、磷和/或硫原子任选被氧化以提供N-氧化物、膦（phosphinane）氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。杂环基更具体包括，但不限于，四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、3-吡咯烷基、2-吡咯烷酮-1-基、吗啉基和吡咯烷基。指示碳原子数的前缀（例如C3-C10）是指杂环基的该部分中的碳原子总数，不包括杂原子数。
杂环和杂芳基的实例包括，但不限于，氮杂环丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡啶酮、中氮茚、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷酮、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉、硫代吗啉（也称作硫杂吗啉）、哌啶、吡咯烷和四氢呋喃基。
“稠杂环”是指通过替代环烷基环结构中的不同碳原子处的两个氢原子而形成的3至10元环状取代基，其以下列结构为例，其中在此所示的环烷基含有用波浪线标注的键，其键合到被稠杂环基取代的碳原子上：
。
本文所用的“化合物”、“化学实体”是指本文中公开的通式、这些通式的任何亚属所包含的化合物，以及在通式和亚属公式内的化合物的任何形式，包括该化合物的外消旋物、立体异构体和互变异构体。
术语“杂原子”是指氮、氧或硫并包括氮的任何氧化形式，如N(O) {N + —O ?}和硫的任何氧化形式，如S(O)和S(O)2，和任何碱性氮的季化形式。
“噁唑烷酮”是指含有一个氮和一个氧作为杂原子的5-元杂环，还含有两个碳并在这两个碳之一上被羰基取代，如任何下列结构所示例，其中此处所示的噁唑烷酮基团键合到母体分子上，这在该键到母体分子处用波浪线标示：
或。
“外消旋物”是指对映异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物或其可药用盐对映体富集一种对映异构体，其中提到的所有手性碳为一种构型。通常，提到对映体富集的化合物或盐意在表示指定的对映异构体占该化合物或盐的所有对映异构体总重量的大于50重量%。
化合物的“溶剂合物”是指与化学计算量或非化学计算量的溶剂结合的如上定义的化合物。化合物的溶剂合物包括该化合物的所有形式的溶剂合物。在某些实施方案中，溶剂是挥发性的、无毒的和/或可痕量施用于人。合适的溶剂合物包括水。
“立体异构体”是指一个或多个立构中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物变形，如烯醇-酮型和亚胺-烯胺互变异构体，或含有连接到环-NH-部分和环=N-部分上的环原子的杂芳基（如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑）的互变异构形式。
术语“阻转异构体”是指由不对称轴产生的立体异构体。这可来自围绕单键的受限旋转，其中旋转势垒高到足以使异构物类分化，并包括稳定的不会互相转化的非对映体或对映体物类的完全分离 [Eliel ref]。本领域技术人员会认识到，在将不对称Rx安装到核上时，可能形成阻转异构体。此外，一旦在含有阻转异构体的给定分子中安装第二手性中心，这两个手性元素可以一起产生非对映和对映的立体化学物类。根据围绕Cx轴的取代，阻转异构体之间的相互转化有可能或不可能，并取决于温度。在一些情况下，阻转异构体可能在室温下快速相互转化并且无法在环境条件下拆分。另一些情况能够拆分和分离，但经过数秒至数小时或甚至数天或数个月可能发生相互转化，以致光学纯度随时间经过明显下降。还有一些物类在环境温度和/或升高的温度下完全无法相互转化，以致有可能拆分和分离并产生稳定物类。当已知时，使用螺旋命名法命名拆分的阻转异构体。关于这一名称，只考虑轴前和轴后具有最高优先级的那两个配体。当从前配体1到后配体1的旋转优先级为顺时针时，构型为P，如果为逆时针，则为M。
“可药用盐”是指衍生自本领域中公知的各种有机和无机抗衡离子的可药用盐，并包括，仅作为实例，钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵，并在该分子含有碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。合适的盐包括P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use；2002中描述的那些。
“患者”是指哺乳动物，并包括人类和非人类哺乳动物。
患者的疾病的“治疗”是指1) 预防易患病或尚未表现出该疾病的症状的患者发生该疾病；2) 抑制该疾病或阻止其发展；或3) 改善该疾病或使该疾病消退。
本发明包括化合物及其可药用盐。相应地，“化合物或其可药用盐”中的词语“或”被理解为是指化合物或其可药用盐（二择一），或化合物及其可药用盐（结合）。
除非另行指明，通过命名官能团的末端部分，接着命名朝向连接点的相邻官能团，确定本文中没有明确定义的取代基的命名法。例如，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。在如“-C(Rx)2”之类的术语中，应该理解的是，两个Rx基团可以相同，或如果Rx被规定为具有多于一种可能的身份，它们可以不同。此外，某些取代基被描述为-RxRy，其中“-”是指与母体分子相邻的键，且Ry是该官能团的末端部分。类似地，要理解的是，上述定义无意包括不允许的取代模式（例如被5个氟基取代的甲基）。此类不允许的取代模式是技术人员公知的。
根据本发明的一个实施方案，提供了式I化合物：
或其可药用盐，其中：
W选自-CH-2-或-C(=O)-；
X选自H、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、NH2、-CN、-C(O)R6、-(Q)nR3、-(C1-C6)烷基-N(R3)2、-(C1-C6)烷基-OR3-(C1-C6)烷氧基和氨基-(C1-C6)烷基；
Y选自-NR1R2或-OR5；
Z是
R1选自H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、-(C1-C6)烷基-N(R3)2、-(C1-C6)烷基-OR3；
R2选自H、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基和-(Q)nR3；
R1和R2可任选与它们所连接的氮一起连接形成各自独立地含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子的4至12元杂环基或杂芳基环，且其中所述杂环基或杂芳基环还可任选并独立地被1至3个R10基团取代；
R3独立地选自H、(C1-C-6)烷基、-R4、-C(O)R4、-CO2R4、、和，其中：
A是(C5-C14)芳基，
B选自(C2-C9)杂环或(C2-C9)杂芳基，各自具有1至3个选自S、N或O的杂原子，且
C是(C3-C8)环烷基；
R4独立地选自卤素、氧代、(C1-C-6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C-8)环烷基；-CF3、-OCF3、-N(R5)2、-(CH2)r-杂环、-C(O)OH、-C(O)NH2和-NO2；
R5选自H、(C1-C-6)烷基和(C3-C-8)环烷基；
R6独立地为H、(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代烷基、-OCF3、-NR7R8、杂环、-(CH2)rNR7R8、-C(O)OH、-C(O)NH2，其中两个R6基团可任选与它们所连接的碳一起形成3至8元环烷基环，其中所述环烷基环可任选被1至3个R10基团取代；
R7和R8独立地选自(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、-Q-芳基-(R4)n、-NR14R15、-C(O)CH3，其中R7和R8可任选与它们所连接的氮一起形成含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选被1至3个R10基团取代；
R9、R10和R11独立地选自氧代、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R3(R6)q、-OR3(R6)q、硝基、-NR14R15、-SO2R3、(C1-C6)烷基、-C(O)R7、-R1YR3和-CO(O)R2，其中任意两个R9、R10或R11基团可任选连接形成3至8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子，且其中所述环烷基、芳基、杂环基或杂芳基环可任选被1至3个R4基团取代；
R12和R13独立地选自H、(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、卤素、-C(O)R7、-NR1R2和-CO(O)R2，其中R12和R13可任选与它们所连接的碳一起形成含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-的杂原子的3至8元环烷基环或4至8元杂环基环，其中所述环烷基环或杂环基环可任选被1至3个R10基团取代；
R14和R15独立地选自H、(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-R3(R6)q和-OR3(R6)q，其中R14和R15可以与它们所连接的氮一起形成任选含有1或3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选被1至3个R10基团取代；
Q是-[C(R6)2]r-；
m和n独立地为0、1、2、3或4；
p独立地为0、1、2、3或4；且
r和q独立地为0、1、2、3或4。
在本发明的进一步实施方案中，提供了式I化合物：
或其可药用盐，其中：
W选自-CH-2-或-C(=O)-；
X选自H或C1-C6-烷基；
Y选自-NR1R2或-OR5；
Z是
R1和R2各自独立地选自H、-(C1-C6)烷基-OR3和-(Q)nR3；
R3选自、和，其中：
A是(C5-C14)芳基，
B选自(C2-C9)杂环或(C2-C9)杂芳基，各自具有1至3个选自S、N或O的杂原子，且
C是(C3-C7)环烷基；R5是H；
R6独立地选自H或(C1-C-6)烷基，其中两个R6烷基可任选与它们所连接的碳一起形成3至8元环烷基环，其中所述环烷基环可任选被1至3个R10基团取代；
R9、R10和R11独立地选自氧代、卤素、(C1-C6)烷氧基、-R3(R6)q、-OR3(R6)q、硝基、-NR14R15、-SO2R3、(C1-C6)烷基、-C(O)R7、-R1YR3和-CO(O)R2；
R12和R13独立地选自H、(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-[C(R6)2]r-、-O[C(R6)2]r-、氧代、卤素、-C(O)R7、-NR1R2和-CO(O)R2，其中R12和R13可任选与它们所连接的碳一起形成含有1至3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-的杂原子的3至8元环烷基环或4至8元杂环基环，其中所述环烷基环或杂环基环可任选被1至3个R10基团取代；
R14和R15独立地选自H、(C1-C-6)烷基、(C3-C-8)环烷基、(C1-C6)烷氧基、-R3(R6)q和-OR3(R6)q，其中R14和R15可以与它们所连接的氮一起形成任选含有1或3个选自-NR5-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-的杂原子的4至8元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环可任选被1至3个R10基团取代；
Q是-[C(R6)2]r-；
m和n独立地为0、1、2、3或4；
p独立地为0、1、2、3或4；且
r和q独立地为0、1、2、3或4。
在本发明的另一实施方案中，提供了组合物，其包含a) 式I化合物或其可药用盐；和2) 可药用赋形剂。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗HIV的方法，包括向患有HIV的患者给予有效量的式I化合物或其可药用盐。
本发明的此类化合物可以以特定的几何或立体异构体形式存在。本发明考虑落在本发明的范围内的所有这样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、(-)-和(+)-对映异构体、(R)-和(S)-对映异构体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，如对映体或非对映体富集的化合物。在取代基，如烷基中可存在另外的不对称碳原子。本发明旨在包括所有这样的异构体及其混合物。
旋光(R)-和(S)-异构体及d和l异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果例如需要本发明化合物的特定对映体，其可以通过不对称合成或通过用手性助剂衍生化制备，其中分离所得非对映体混合物并裂解助剂基团以提供纯的所需对映体。或者，如果该分子含有碱性官能团，如氨基，或酸性官能团，如羧基，可以与适当的旋光酸或碱形成非对映盐，接着通过本领域中已知的分级结晶或色谱手段拆分由此形成的非对映体，随后回收纯对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常使用色谱法实现，其利用手性固定相，任选与化学衍生化（例如由胺形成氨基甲酸酯）结合。
在本发明的另一实施方案中，提供式I化合物，其中该化合物或该化合物的盐用于制备用于治疗人类病毒感染的药物。
在本发明的另一实施方案中，提供药物组合物，其包含可药用稀释剂和治疗有效量的如式I中定义的化合物。
在一个实施方案中，含有式I化合物或其盐的药物制剂是适合肠胃外给药的制剂。在另一实施方案中，该制剂是长效肠胃外制剂。在进一步实施方案中，该制剂是纳米粒子制剂。
本发明的化合物及其盐、溶剂合物或其它可药用衍生物可以独自或与其它治疗剂联合使用。本发明的化合物和任何其它药物活性剂可以一起或分开给药，在分开给药时，可以同时或以任何次序相继给药。选择本发明化合物和所述其它药物活性剂的量和给药的相对时间安排以实现所需的联合治疗效果。本发明化合物及其盐、溶剂合物或其它可药用衍生物与其它治疗剂的联合给药可以通过在(1)包括这两种化合物的单一药物组合物；或(2) 各自包括化合物之一的分开的药物组合物中相伴给药实现。或者，该组合可以分开以相继方式给药，其中一种治疗剂先给药，接着是另一种，或反之亦然。这样的相继给药可以在时间上接近或在时间上远离。选择式I化合物或其盐和所述其它药物活性剂的量和给药的相对时间安排以实现所需的联合治疗效果。
因此，本发明化合物可以与一种或多种可用于预防或治疗HIV的药剂联合使用。
这样的药剂的实例包括：
核苷酸逆转录酶抑制剂，如齐多夫定、去羟肌苷、拉米夫定、扎西他滨、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、fozivudine、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、amdoxovir、elvucitabine和类似药剂；
非核苷酸逆转录酶抑制剂（包括具有抗氧化活性的药剂，如immunocal、奥替普拉等），如奈韦拉平、地拉韦定、依法韦仑、洛韦胺、immunocal、奥替普拉、卡普韦林（capravirine）、lersivirine、GSK2248761、TMC-278、TMC-125、依曲韦林和类似药剂；
蛋白酶抑制剂，如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、brecanavir、地瑞那韦、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦（lasinavir）和类似药剂；
进入、附着和融合抑制剂，如恩夫韦地（T-20）、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、BMS-663068和BMS-626529、5-Helix和类似药剂；
整合酶抑制剂，如雷特格韦（raltegravir）、埃替格韦（elvitegravir）、GSK1349572、GSK1265744和类似药剂；
成熟抑制剂，如PA-344和PA-457和类似药剂；和
CXCR4和/或CCR5抑制剂，如vicriviroc（Sch-C）、Sch-D、TAK779、马拉韦罗（maraviroc）（UK 427,857）、TAK449以及WO 02/74769、PCT/US03/39644、PCT/US03/39975、PCT/US03/39619、PCT/US03/39618、PCT/US03/39740和PCT/US03/39732中公开的那些和类似药剂。
本发明化合物与HIV药剂的组合的范围不限于上文提到的那些，而是原则上包括与可用于治疗HIV的任何药物组合物的任何组合。如所述，在这样的组合中，本发明化合物和其它HIV药剂可以分开或一起给药。此外，一种药剂可以在另一药剂给药之前、同时或之后给药。
本发明可以与一种或多种可用作药理增强剂的试剂以及与或不与预防或治疗HIV的另外的化合物联合使用。这样的药理增强剂（或药代动力学增进剂）的实例包括，但不限于，利托那韦、GS-9350和SPI-452。
利托那韦是10-羟基-2-甲基-5-(1-甲基乙基)-1-1[2-(1-甲基乙基)-4-噻唑基]-3,6-二氧代-8,11-双(苯基甲基)-2,4,7,12-四氮杂十三烷-13-酸，5-噻唑基甲基酯[5S-(5S*,8R*,10R*,11R*)]并可作为Norvir获自Abbott Laboratories of Abbott park, Illinois。利托那韦是适用于与其它抗逆转录病毒药剂一起用于治疗HIV感染的HIV蛋白酶抑制剂。利托那韦也抑制P450介导的药物代谢以及P-gycoprotein（Pgp）细胞转运系统，由此使得活性化合物在生物体内的浓度提高。
GS-9350是Gilead Sciences of Foster City California作为药理增强剂开发的化合物。
SPI-452是Sequoia Pharmaceuticals of Gaithersburg, Maryland作为药理增强剂开发的化合物。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与利托那韦联合使用。在一个实施方案中，该组合是口服固定剂量组合。在另一实施方案中，式I化合物配制为长效肠胃外注射剂，利托那韦配制为口服组合物。在一个实施方案中是含有配制为长效肠胃外注射剂的式I化合物和配制为口服组合物的利托那韦的药盒。在另一实施方案中，式I化合物配制为长效肠胃外注射剂，利托那韦配制为可注射组合物。在一个实施方案中是含有配制为长效肠胃外注射剂的式I化合物和配制为可注射组合物的利托那韦的药盒。
在本发明的另一实施方案中，式I化合物与GS-9350联合使用。在一个实施方案中，该组合是口服固定剂量组合。在另一实施方案中，式I化合物配制为长效肠胃外注射剂，GS-9350配制为口服组合物。在一个实施方案中是含有配制为长效肠胃外注射剂的式I化合物和配制为口服组合物的GS-9350的药盒。在另一实施方案中，式I化合物配制为长效肠胃外注射剂，GS-9350配制为可注射组合物。在一个实施方案中是含有配制为长效肠胃外注射剂的式I化合物和配制为可注射组合物GS-9350的药盒。
在本发明的一个实施方案中，式I化合物与SPI-452联合使用。在一个实施方案中，该组合是口服固定剂量组合。在另一实施方案中，式I化合物配制为长效肠胃外注射剂，SPI-452配制为口服组合物。在一个实施方案中是含有配制为长效肠胃外注射剂的式I化合物和配制为口服组合物的SPI-452的药盒。在另一实施方案中，式I化合物配制为长效肠胃外注射剂，SPI-452配制为可注射组合物。在一个实施方案中是含有配制为长效肠胃外注射剂的式I化合物和配制为可注射组合物的SPI-452的药盒。
上述其它治疗剂在与本文所述的化学实体联合使用时，可以例如以Physicians' Desk Reference (PDR)中指示的或如本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗至少部分由逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物的病毒感染的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述病毒感染或有发生所述病毒感染的风险的哺乳动物给予式I化合物。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗至少部分由逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物的病毒感染的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述病毒感染或有发生所述病毒感染的风险的哺乳动物给予式I化合物，其中所述病毒是HIV病毒。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗至少部分由逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物的病毒感染的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述病毒感染或有发生所述病毒感染的风险的哺乳动物给予式I化合物，进一步包括给予治疗有效量的一种或多种具有抗HIV病毒活性的药剂。
在本发明的另一实施方案中，提供了治疗至少部分由逆转录病毒家族中的病毒介导的哺乳动物的病毒感染的方法，所述方法包括向被诊断为具有所述病毒感染或有发生所述病毒感染的风险的哺乳动物给予式I化合物，进一步包括给予治疗有效量的一种或多种具有抗HIV病毒活性的药剂，其中所述具有抗HIV病毒活性的药剂选自核苷酸逆转录酶抑制剂；非核苷酸逆转录酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；进入、附着和融合抑制剂；整合酶抑制剂；成熟抑制剂；CXCR4抑制剂；和CCR5抑制剂。
在进一步实施方案中，本发明化合物或其可药用盐选自表1中所列的化合物。
根据下述合成方法、通用方案和实施例合成表1的化合物。
在某些实施方案中，本发明化合物或其可药用盐选自表1中所列的化合物。
合成方法
所提供的化学实体的合成方法使用易得的起始原料，使用下列通用方法和程序。要认识到，如果给出典型或优选的工艺条件（即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等），除非另行规定，也可以使用其它工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变，但本领域技术人员可通过常规优化程序确定这样的条件。
另外，本发明的方法可使用防止某些官能团发生不合意的反应的保护基。适用于各种官能团的保护基以及适用于特定官能团的保护和脱保护的条件是本领域中公知的。例如在T. W. Greene和G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版, Wiley, New York, 1999和其中引用的参考资料中描述了许多保护基。
此外，所提供的化学实体可含有一个或多个手性中心，此类化合物可以以纯立体异构体，即以单一的对映异构体或非对映异构体，或以立体异构体富集混合物的形式制备或分离。除非另行指明，所有这样的立体异构体（和富集混合物）包括在本说明书的范围内。可以使用例如本领域中公知的旋光起始原料或立体选择性试剂制备纯立体异构体（或富集混合物）。或者，可以使用例如手性柱色谱法、手性拆分剂等分离此类化合物的外消旋混合物。
下列反应的起始原料是公知化合物或可通过已知程序或其明显修改形式制备。例如，许多起始原料可获自商业供应商，如Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Ernka-Chemce或Sigma (St. Louis, Missouri, USA)。另一些可通过标准参考文本，如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, 第1-15卷(John Wiley and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷和Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 第4版)和Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)中描述的程序或其明显修改形式制备。
除非作出相反的规定，本文所述的反应在大气压下，通常在-78℃至200℃的温度范围内进行。此外，除非实施例中使用或除非另行规定，反应时间和条件意为近似值，例如在大约大气压下在大约-78℃至大约110℃的温度范围内进行大约1至大约24小时；保持运行整夜的反应平均为大约16小时。
术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自是指在与其一起描述的反应条件下呈惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃（“THF”）、二甲基甲酰胺（“DMF”）、氯仿、亚甲基氯（或二氯甲烷）、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮（“NMP”）、吡啶等。
如果需要，可以通过任何合适的分离或提纯程序，例如过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些程序的组合来实现本文所述的化学实体和中间体的分离和提纯。合适的分离和离析程序的具体说明可参考下文中的实施例。但是，也可以使用其它等效的分离或离析程序。
当需要时，可通过本领域技术人员已知的方法拆分(R)-和(S)-异构体，例如通过形成非对映异构盐或络合物，其可例如通过结晶分离；通过形成非对映异构衍生物，其可例如通过结晶、气-液或液相色谱法分离；一种对映异构体与对映异构体特异性试剂的选择性反应，例如酶促氧化或还原，接着分离改性和未改性的对映异构体；或在手性环境中，例如在手性载体，如带有键合的手性配体的二氧化硅上，或在手性溶剂存在下的气-液或液相色谱法。或者，可以通过使用旋光试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成或通过经不对称转换将一种对映异构体转化成另一对映异构体来合成特定的对映异构体。
实施例
下列实施例用于更充分描述制备和利用上述发明的方式。要理解的是，这些实施例决不限制本发明的真实范围，而是为举例说明提供。在下列实施例和上述合成方案中，下列缩写具有下列含义。如果没有定义缩写，其具有公认含义。
aq. = 水溶液
μL = 微升
μM = 微摩尔浓度
NMR = 核磁共振
boc = 叔丁氧基羰基
br = 宽
Cbz = 苄氧基羰基
d = 双峰
δ = 化学位移
℃ = 摄氏度
DCM = 二氯甲烷
dd = 双二重峰
DMEM = Dulbeco's改良伊格尔培养基
DMF = N,N-二甲基甲酰胺
DMSO = 二甲亚砜
EtOAc = 乙酸乙酯
g = 克
h或hr = 小时
HCV = 丙型肝炎病毒
HPLC = 高效液相色谱法
Hz = 赫兹
IU = 国际单位
IC50 = 50%抑制下的抑制浓度
J = 耦合常数（除非另行指明，以Hz为单位）
m = 多重峰
M = 摩尔浓度的
M+H+ = 母体质谱峰+H+
mg = 毫克
min = 分钟
mL = 毫升
mM = 毫摩尔浓度
mmol = 毫摩尔
MS = 质谱
nm = 纳摩尔
ppm = 百万分之份数
q.s. = 足量
s = 单峰
RT = 室温
sat. = 饱和
t = 三重峰
TFA = 三氟乙酸。
设备描述
在Bruker Avance-III 400能谱仪上记录1H NMR谱。化学位移以百万分之份数（ppm, δ单位）表示。耦合常数以赫兹（Hz）为单位。分裂模式描述了明显多重性并被标作s（单峰）、d（双峰）、t（三重峰）、q（四重峰）、quint（五重峰）、m（多重峰）、br（宽）。
在Agilent 1200 HPLC/6110或Agilent 1200 HPLC/6130上使用SunFire C18, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm，用梯度洗脱法记录分析低分辨率质谱（MS）。
溶剂A: 含0.01%三氟乙酸（TFA）的水；
溶剂B: 含0.01% TFA的乙腈；
A恒定1.2分钟，接着经4分钟5%-95%或20%-95% B。
方案和实验程序
下列方案和程序例示如何制备本发明的化合物。所提到的具体溶剂和反应条件也是示例性的并且无意是限制性的。没有描述的化合物可购得或容易由本领域技术人员利用可得的起始原料制备。本文中公开的实施例仅用于举例说明并且无意限制本发明的范围。使用本文中公开的检测法，所有实施例都表现出1 μM至1 nM的LHIV IC50值。
醛中间体6的合成：
。
步骤A
中间体2:
乙酸 ((1R,3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aR,13bR)-9-乙酰氧基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-1-(丙-1-烯-2-基)二十氢-1H-环戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯
在室温下向中间体1（20 g，45.2 mmol）、4-二甲基氨基吡啶（DMAP，1.66 g，13.6 mmol）和Et3N（63 mL，136 mmol）在CH2Cl2（DCM，100 mL）中的溶液中加入乙酸酐（Ac2O，17.1 mL，113 mmol）。在其在回流下加热整夜并冷却至室温后，用水（50 mL）淬灭该反应。有机相然后用水（50 mL × 2）洗涤并经硫酸钠干燥。在减压下除去大部分有机溶剂后，加入无水乙醇（50 mL）并通过过滤收集白色固体形式的所得沉淀物（中间体2，20 g，84 %）。
步骤B
中间体3:
乙酸 ((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯
将在乙酸中的HBr（40 mL，33 %）添加到预先在105℃下加热的中间体2（20 g，38 mmol）在甲苯（40 mL）、Ac2O（40 mL）和乙酸（AcOH，40 mL）中的悬浮液中。反应混合物在此温度下搅拌并加热1.5小时。在冷却后，加入乙酸钠（24 g）并将所得反应混合物蒸发至干。将浅棕色残留物溶于DCM（200 mL）中，有机相用水（100 mL × 3）洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发至干以提供残留物，其从乙醇（EtOH，95 %）和DCM中重结晶以提供白色固体形式的中间体3（13.8 g，69 %）。
步骤C
中间体4:
乙酸 ((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)甲酯
将中间体3（7 g，13.29 mmol）、乙酸钠（NaOAc, 6.21 g，76 mmol）和二水合重铬酸钠（4.75 g，15.95 mmol）在无水甲苯（90 mL）、AcOH（119 mL）和 Ac2O（29 mL）中的混合物在60℃下搅拌整夜。在冷却后，反应混合物在水（150 mL）和乙酸乙酯（EtOAc，250 mL）之间分配。有机相相继用水（100 mL）、饱和碳酸钠溶液（100 mL × 2）和盐水（100 mL × 2）洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩以提供粘性油。该粘性油用MeOH（250 mL）研制并收集沉淀物以提供白色固体形式的中间体4（6 g，11.1 mmol，83 %）。
步骤D
中间体5:
乙酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(羟基甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基酯
将中间体4（7 g，12.94 mmol）和氢氧化钾（KOH，0.872 g，15.5 mmol）在EtOH（200 mL）和甲苯（200 mL）中的混合物在室温下剧烈搅拌1小时。反应混合物用HCl水溶液（1N）中和至pH 7并蒸发至干。将所得残留物溶于水和少量丙酮中。收集沉淀物，然后用水洗涤并在真空中干燥以获得白色固体形式的中间体5（6.0 g，93 %）。LC/MS: m/z计算值498.4，实测值499.3 (M + 1)+。
步骤E
中间体6:
乙酸(3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基酯
在室温下向中间体5（5.1 g，10.23 mmol）在DCM（300 mL）中的溶液中加入氯铬酸吡啶鎓盐（PCC，6.61 g，30.7 mmol)和硅胶（6.6 g）。反应混合物在室温下搅拌1小时。在用水淬灭反应后，有机相用饱和碳酸氢钠溶液（100 mL）洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以提供粗产物，其通过硅胶上的柱色谱法提纯（EtOAc: PE = 1:10至1:5）以提供白色固体形式的中间体6（4.2 g，83 %）。LC/MS: m/z计算值496.4，实测值497.2 (M + 1)+。
实施例1
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
。
步骤A
中间体7:
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸乙酯
向在0℃下在氮气下搅拌的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯（1.173 g，5.23 mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（10 mL）中的悬浮液中经5分钟逐滴加入NaH（0.242 g，8.05 mmol）并搅拌10分钟，将该溶液升温至室温并搅拌30分钟，此后将乙酸 (3b)-21,28-二氧代羽扇豆-18-烯-3-基酯（2 g，4.03 mmol）的四氢呋喃（THF）（5 mL）溶液添加到上述混合物中，通过LCMS监测。在4小时后，用饱和NaHCO3淬灭反应并用DCM萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥并在真空中蒸发，从乙醚中重结晶以产生黄色固体形式的(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸乙酯（1.8 g，3.13 mmol，78 %）。
步骤B
中间体8:
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸
向(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸乙酯（1.6 g，2.82 mmol）在四氢呋喃（THF）（15 mL）、甲醇（10 mL）和水（5 mL）中的溶液中加入氢氧化钠（4.52 g，113 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌4小时。将反应混合物蒸发至干并用饱和NH4Cl调节pH至5。将该固体溶解到DCM（50 mL）中，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩产生黄色固体形式的(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸（1.2 g，2.012 mmol，71.3%）。
步骤C
中间体10:
(E)-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酰胺
向在0℃下搅拌的(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸（500 mg，1.007 mmol）、1-(4-氯苯基)环丙胺盐酸盐（226 mg，1.107 mmol）和HATU（765 mg，2.013 mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（2 mL）中的溶液中加入DIPEA（0.703 mL，4.03 mmol）。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。用2 M HCl将反应混合物pH调节至3~4，过滤，用水（50 mL）洗涤固体，溶解到DCM中，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发以产生粗产物。粗产物用石油醚/EtOAc/DCM（10/1/1）洗涤以提供黄色固体形式的目标产物(E)-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酰胺（685 mg，1.007 mmol，100 %）。
步骤D
中间体12:
2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯
向在20℃下搅拌30分钟的DMAP（647 mg，5.30 mmol）、EDC（1016 mg，5.30 mmol）和4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸（663 mg，3.18 mmol）(11)在二氯甲烷（10 mL）中的溶液中加入(E)-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酰胺（685 mg，1.060 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌2小时。该混合物用饱和氯化铵、水和饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，其通过用石油醚/乙酸乙酯（5:1）洗脱的硅胶柱提纯以提供浅黄色固体形式的产物2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（480 mg，0.542 mmol，51.2 %）。
步骤E
化合物13:
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（460 mg，0.554 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.554 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯（流动相: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN）以提供白色固体形式的产物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸（130 mg，0.162 mmol，29.2 %）。
根据下列程序制备上文使用的中间体11。
步骤A
中间体15:
4-乙氧基-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
将3,3-二甲基-二氢呋喃-2,5-二酮14（25 g，195 mmol）在无水EtOH（150 mL）中的溶液在50℃下搅拌整夜。在冷却至室温后，用旋转蒸发器在减压下除去溶剂，残留物在-50℃下用己烷研制以提供白色固体形式的中间体15（25 g，133 mmol，67.9 %）。
步骤B
中间体16:
2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-乙酯
向中间体15（20 g，109 mmol）、硫酸镁（52.5 g，436 mmol）和叔丁醇（60 mL）在DCM（480 mL）中的混合物中加入硫酸（8.72 mL，164 mmol）。在室温下搅拌整夜后，将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液（300 mL）和水（300 mL）中。加入DCM以萃取目标产物，有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩以提供无色油形式的中间体16（19 g，83 mmol，80 %）。
步骤C
中间体11:
4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸
在室温下向中间体15（10 g，41.3 mmol）在EtOH（200 mL）中的溶液中加入在水（100 mL）中的氢氧化钾（12.86 g，206 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时。用1N HCl将反应混合物的pH调节至3-4。所得溶液用乙醚（300 mL）萃取，将乙醚相干燥并浓缩以提供粗产物，其从-10℃的己烷中重结晶以提供白色固体形式的中间体11（4 g，19.78 mmol，47.9 %）。
实施例2
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-氯苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-氯苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（230 mg，0.291 mmol）在二氯甲烷（DCM）（4 mL）中的溶液中加入TFA（2 mL，0.291 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯（流动相: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN）以提供白色固体形式的产物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-氯苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸（100 mg，0.136 mmol，46.8 %）。
实施例3
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
在室温下搅拌2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（240 mg，0.293 mmol）、2,2,2-三氟乙酸（1 mL，12.98 mmol）在二氯甲烷（4 mL）中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，然后通过制备-HPLC提纯（流动相A: 水(0.05% TFA), B: ACN；梯度在0-12分钟内为85-85% B，在12分钟停止；流速(ml/min) 30.00）以提供白色固体形式的产物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸，三氟乙酸盐（80 mg，0.091 mmol，31.0 %）。
实施例4
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（2.5 g，3.05 mmol）在二氯甲烷（20 mL）中的溶液中加入TFA（13 mL，3.05 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其用DCM稀释，用水、饱和NaHCO3（两次）、水、2 M HCl、水洗涤，将有机层浓缩，用MeOH/H2O（1:5, 36 mL）稀释并在高真空下冻干以提供黄色固体形式的产物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸（1.7 g，2.217 mmol，72.6 %）。
实施例5
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
在室温下搅拌2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（150 mg，0.183 mmol）、2,2,2-三氟乙酸（1 mL，12.98 mmol）在二氯甲烷（4 mL）中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，然后通过制备-HPLC提纯（流动相A: 水(0.05% TFA), B: ACN；梯度在0-12分钟内为85-85% B，在12分钟停止；流速(ml/min) 30.00）以提供白色固体形式的产物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(5-氯吡啶-2-基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸，三氟乙酸盐（80 mg，0.091 mmol，49.8 %）。
实施例6
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（420 mg，0.513 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.513 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯（流动相: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN）以提供白色固体形式的产物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸（60 mg，0.079 mmol，15.34%）。
实施例7
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（300 mg，0.361 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.361 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯（流动相: A=0.05 % TFA/H2O, B=MeCN）以提供白色固体形式的产物4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-氯吡啶-2-基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸，三氟乙酸盐（120 mg，0.135 mmol，37.4 %）。
实施例8:
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((S)-1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((S)-1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（100 mg，0.127 mmol）在二氯甲烷（8 mL）中的溶液中加入TFA（4 mL，28.7 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌1小时。产物用DCM萃取（15 mL*3），残留物通过制备-HPLC提纯以提供白色固体形式的标题化合物的TFA盐（70 mg，98%）。
实施例9
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((R)-1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((R)-1-(嘧啶-4-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（100 mg，0.127 mmol）在二氯甲烷（8 mL）中的溶液中加入TFA（4 mL，28.7 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌1小时。产物用DCM萃取（15 mL*3），残留物通过制备-HPLC提纯以提供白色固体形式的标题化合物的TFA盐（70 mg，98%）。
实施例10
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((R)-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((R)-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（130 mg，0.127 mmol）在二氯甲烷（8 mL）中的溶液中加入TFA（4 mL，51.9 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌3小时。产物用DCM萃取（15 mL*2），合并的有机相用盐水（15 mL）洗涤，干燥，除去溶剂，残留物通过制备-HPLC提纯以提供白色固体形式的标题化合物的TFA盐（78 mg，72%）。
实施例11
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((S)-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((S)-1-(嘧啶-2-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（120 mg，0.128 mmol）在二氯甲烷（8 mL）中的溶液中加入TFA（4 mL，51.9 mmol）。反应混合物在25℃下搅拌2小时。产物用DCM萃取（15 mL*3），合并的有机相用盐水（20 mL）洗涤，干燥，除去溶剂，残留物通过制备-HPLC提纯以提供白色固体形式的标题化合物的TFA盐（70 mg，65%）。
实施例12
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-((1-(吡啶-2-基)环丙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-((1-(吡啶-2-基)环丙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（460 mg，0.577 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.577 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯（流动相: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN）以提供白色固体形式的标题化合物，三氟乙酸盐（30 mg，0.033 mmol，5.78 %）。
实施例13
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-((1-(嘧啶-2-基)环丙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-((1-(嘧啶-2-基)环丙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（460 mg，0.576 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.576 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯（流动相: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN）以提供白色固体形式的标题化合物，三氟乙酸盐（100 mg，0.116 mmol，20.19 %）。
实施例14
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸.
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((R)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（470 mg，0.599 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的溶液中加入TFA（5 mL）。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将其在真空中蒸发以得到粗产物。这种物质通过制备-HPLC提纯以提供浅黄色固体形式的标题化合物三氟乙酸盐（225 mg，0.267 mmol，44.6 %）。
实施例15
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(((S)-1-(吡啶-2-基)乙基)氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（480 mg，0.611 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的溶液中加入TFA（5 mL）。反应混合物在室温下搅拌2小时。然后，将其在真空中蒸发以得到粗产物。这种物质通过制备-HPLC提纯以提供浅黄色固体状的三氟乙酸盐形式的标题化合物（220 mg，0.261 mmol，42.7 %）。
实施例16
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-2-羧基乙烯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
。
步骤A
中间体31:
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酰)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸.
向在室温下搅拌30分钟的4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酸（122 mg，0.604 mmol）、DMAP（123 mg，1.007 mmol）和EDC（193 mg，1.007 mmol）在二氯甲烷（12 mL）中的溶液中加入(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸（100 mg，0.201 mmol）。反应混合物在25℃下搅拌3小时。产物用DCM萃取（15 mL*3），合并的有机相用盐水（20 mL）洗涤，干燥，在减压下除去溶剂以提供110 mg浅黄色固体形式的残留物，其不经进一步提纯即用于下一反应。
步骤B
化合物32:
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-2-羧基乙烯基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-((4-(叔丁氧基)-3,3-二甲基-4-氧代丁酰)氧基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸（200 mg，0.294 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入三氟乙酸（TFA）（3 mL）。反应混合物在20℃下搅拌1小时。产物用DCM萃取（15 mL*3），残留物通过制备-HPLC提纯以提供白色固体形式的标题化合物（85 mg，39%）。
实施例17
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
在室温下搅拌 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((4-氟苯基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（250 mg，0.323 mmol）、TFA（1 mL，12.98 mmol）在二氯甲烷（4 mL）中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时，用饱和NaHCO3水溶液（300 mLx8）；接着2 M HCl（300 mL）、水、然后盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，将其溶解到DCM（80 mL）中并加入己烷（120 mL）。过滤该悬浮液，用己烷洗涤以提供粗产物，然后通过制备-HPLC提纯以提供浅白色固体形式的标题化合物（160 mg，68 %）。
实施例18
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（100 mg，0.126 mmol）在二氯甲烷（4 mL）中的溶液中加入TFA（2 mL，26.0 mmol）。反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物蒸发以得到粗产物，其通过制备-HPLC提纯以提供TFA盐形式的标题化合物（60 mg，55.9 %）。
实施例19
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((5-氯吡啶-2-基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(吡啶-2-基氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（300 mg，0.396 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.396 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯（流动相: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN）以提供白色固体形式的标题化合物三氟乙酸盐（100 mg，0.119 mmol，30.0 %）。
实施例20
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(2-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸.
向 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(2-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（300 mg，0.361 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.361 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯（流动相: A=0.05% TFA/H2O, B=MeCN）以提供白色固体形式的标题化合物（110 mg，0.142 mmol，39.3 %）。
实施例21
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(对甲苯基氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3a-((E)-3-氧代-3-(对甲苯基氨基)丙-1-烯-1-基)-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（250 mg，0.325 mmol）在二氯甲烷（5 mL）中的溶液中加入TFA（0.025 mL，0.325 mmol）。反应混合物在室温下搅拌1小时。在完成和后处理和提纯后，获得浅白色固体状的三氟乙酸盐形式的标题化合物（150 mg，0.181 mmol，55.8 %）。
实施例22
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(2-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(2-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（200 mg，0.101 mmol）在二氯甲烷（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，38.9 mmol）。反应混合物在25℃下搅拌2小时。产物用DCM萃取（20 mL*2），合并的有机相用H2O（20 mL*2）和盐水（30 mL）洗涤，干燥。然后在减压下除去溶剂。残留物通过制备-HPLC提纯以提供以白色固体形式收集的标题化合物（70 mg，0.092 mmol，91%）。
实施例23
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（12 g，14.66 mmol）在二氯甲烷（130 mL）中的溶液中加入TFA（80 mL，14.66 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并用DCM稀释，用水洗涤两次。将有机层浓缩，用MeCN/H2O（1:5, 36 mL）稀释并在高真空下冻干以提供标题化合物（9.9 g，12.89 mmol，88 %）。将这种物质与在类似条件下制成的几批合并并一起冻干以作为浅黄色固体表征（31 g，41 mmol）。
实施例24
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-氯苯基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（200 mg，0.241 mmol）在二氯甲烷（5 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，38.9 mmol）。反应混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物蒸发以得到粗产物，其通过制备-HPLC提纯以提供浅白色固体形式的产物（100 mg，53 %）。
实施例25
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
在室温下搅拌 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(2-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（150 mg，0.183 mmol）、三氟乙酸（1 mL，12.98 mmol）在二氯甲烷（4 mL）中的溶液。反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物蒸发，然后通过制备-HPLC提纯（流动相A: 水(0.05% TFA), B: ACN；梯度在0-7.5分钟内为89-89% B，在12分钟停止；流速(ml/min) 30.00；保留时间(min) 7.0）以提供白色固体形式的标题化合物（70 mg，0.092 mmol，50.1 %）。
实施例26
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的 2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（300 mg，0.360 mmol）在二氯甲烷（5 mL）中的溶液中加入TFA（5 mL）。反应混合物在室温下搅拌2小时。其在真空中蒸发以提供粗产物，其通过制备HPLC提纯以提供浅黄色固体形式的标题化合物（90 mg，28 %）。
实施例27
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
。
步骤A
中间体44:
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酸乙酯
向在0℃下在氮气下搅拌的2-(二乙氧基磷酰基)丙酸乙酯（3.12 g，13.09 mmol）在DMF（35 mL）中的悬浮液中经5分钟加入NaH（0.60 g，80重量%，20 mmol）并搅拌10分钟。将该溶液升温至室温并搅拌30分钟，此后将乙酸 (3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基酯（5.0 g，10 mmol）添加到上述混合物中。在整夜后，用水淬灭反应并用饱和NaHCO3和水洗涤。将该固体溶解到EtOAc中，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以除去大部分溶剂。残留物从石油醚/EtOAc（8:1）中重结晶，过滤并浓缩滤液以提供残留物，其通过用石油醚/EtOAc（15:1~10:1）洗脱的硅胶法提纯以获得黄色固体形式的产物(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酸乙酯（1.0 g，1.291 mmol，12.82 %）。
步骤B
中间体45:
(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酸
向(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-乙酰氧基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酸乙酯（2.0 g，3.44 mmol）在THF（12 mL）、MeOH（8 mL）和水（4 mL）中的溶液中加入氢氧化钠（5.51 g，138 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌2小时。将反应混合物蒸发至干并用饱和NH4Cl将pH调节至5。将该固体溶解到DCM（50 mL）中，用水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以产生黄色固体形式的(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酸（1.3 g，54.8 %）。
步骤C
中间体46:
(E)-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酰胺
向在0℃下搅拌的(E)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酸（350 mg，0.685 mmol）、1-(4-氯苯基)环丙胺盐酸盐（154 mg，0.754 mmol）和HATU（521 mg，1.371 mmol）在DMF（2 mL）中的溶液中加入DIPEA（0.479 mL，2.74 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌1小时。用2 M HCl将反应混合物pH调节至3~4并过滤。用水（50 mL）洗涤固体，溶解到DCM中，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发以提供黄色固体形式的粗制(E)-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酰胺（650 mg，0.680 mmol，99 %）。
步骤D
中间体47:
2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯
向在20℃下搅拌30分钟的DMAP（415 mg，3.40 mmol）、EDC（652 mg，3.40 mmol）和4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸（425 mg，2.039 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中加入(E)-N-(1-(4-氯苯基)环丙基)-3-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)-2-甲基丙烯酰胺（650 mg，0.680 mmol）。反应混合物在20℃下搅拌2小时。该混合物用饱和氯化铵、水和饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以产生粗产物，其通过用石油醚/乙酸乙酯（3:1）洗脱的硅胶柱提纯以提供浅黄色固体形式的2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（300 mg，52 %）。
步骤E
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(4-氯苯基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（300 mg，0.355 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.355 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物，其用DCM（30 mL）稀释并用水、饱和NaHCO3、水、饱和NH4Cl和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得残留物，将其溶解到MeCN-H2O（1:2，9 mL）中并冻干以提供白色固体形式的标题化合物（150 mg，0.190 mmol，53.6 %）。
实施例28
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(5-氯嘧啶-2-基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（250 mg，0.295 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.295 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物。这种物质用DCM（30 mL）稀释并用水、饱和NaHCO3、水、饱和NH4Cl和水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得残留物，将其溶解到MeCN-H2O（1:2，9 mL）中并冻干以提供白色固体形式的标题化合物（120 mg，0.149 mmol，50.4 %）。
实施例29
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-氯苯基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸.
向2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((1-(3-氯苯基)环丙基)氨基)-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（280 mg，0.332 mmol）在DCM（6 mL）中的溶液中加入TFA（3 mL，0.332 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时并在真空中蒸发以提供粗产物。这用DCM（30 mL）稀释，并用水、饱和NaHCO3、水、饱和NH4Cl、然后水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得残留物，将其溶解到MeCN-H2O（1:2，9 mL）中并冻干以提供白色固体形式的标题化合物（130 mg，48%）。
实施例30
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(环己基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(环己基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（400 mg，0.525 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中加入TFA（5 mL，64.9 mmol）。反应混合物在30℃下搅拌2小时。将该混合物蒸发至干，然后用200 mL DCM稀释。有机相用饱和NaHCO3溶液、水和饱和盐水洗涤，干燥并在减压下浓缩以提供粗产物。这种物质通过制备-HPLC进一步提纯以提供白色固体形式的标题化合物（120 mg，32%）。
实施例31
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(3-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸.
然后向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((R)-1-(3-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（400 mg，0.489 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中加入TFA（5 mL，64.9 mmol）。反应混合物在30℃下搅拌2小时。将该混合物蒸发至干，然后用200 mL DCM稀释。有机相用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机物干燥并在减压下浓缩以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯以提供白色固体形式的标题化合物（100 mg，27%）。
实施例32
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((2-羟乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（60 mg，0.083 mmol）在DCM（5 mL）中的溶液中加入TFA（2.5 mL，32.4 mmol）。反应混合物在30℃下搅拌2小时。将该反应蒸发至干，然后用200 mL DCM稀释。有机相用饱和NaHCO3溶液（200 mL*3）、水和盐水洗涤。将有机物干燥并在减压下浓缩以提供粗产物，其通过制备-HPLC进一步提纯以提供白色固体形式的标题化合物（35 mg，63%）。
实施例33
4-(((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((环己基甲基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-((环己基甲基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-2-氧代-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（200 mg，0.258 mmol）在DCM（10 mL）中的溶液中加入TFA（5 mL，64.9 mmol）。反应混合物在30℃下搅拌2小时。将产物蒸发至干，然后用200 mL DCM稀释。有机相用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。将有机物干燥并在减压下浓缩以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯以提供白色固体形式的标题化合物（55 mg，29%）。
实施例34
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
。
步骤A
中间体55:
乙酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-(羟基甲基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基酯
向中间体3（5 g，7.59 mmol）在EtOH（100 mL）和甲苯（100 mL）中的溶液中加入KOH（0.51 g，9.11 mmol）。在室温下搅拌4小时后，随后使反应混合物在水（500 mL）和EtOAc（500 mL）之间分配。有机相用水（200 mL× 3）、盐水（100 mL）洗涤，并经硫酸钠干燥。除去溶剂以提供残留物，其通过硅胶上的柱色谱法提纯（Hex:EtOAc = 6:1至4:1）以提供白色固体形式的中间体55（2.5 g，67.9 %）。
步骤B
中间体56:
乙酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基酯
在室温下向中间体55（3 g，6.19 mmol）在DCM（75 mL）中的溶液中加入PCC（4 g，18.57 mmol）和硅胶（3.0 g）。在室温下搅拌2小时后，用水（100 mL）淬灭反应。分离有机相，用饱和碳酸氢钠（50 mL）洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中浓缩以提供残留物，其通过硅胶上的柱色谱法提纯（Hex:EtOAc = 10:1）以提供白色固体形式的中间体56（3 g，100 %）。
步骤C
中间体57:
(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸乙酯
向在0℃下在氮气下搅拌的2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯（7.80 g，34.8 mmol）在无水N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（20 mL）和四氢呋喃（THF）（10 mL）中的悬浮液中经5分钟逐滴加入NaH（1.288 g，32.2 mmol）并搅拌10分钟。将该溶液升温至室温并搅拌30分钟，此后将乙酸 (3aS,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-甲酰基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基酯（4.2 g，8.70 mmol）添加到上述混合物中。在静置整夜后，用水淬灭该反应并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机级分经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以提供残留物，其在硅胶柱上提纯（石油醚/EtOAc=10:1）以获得白色泡沫形式的纯产物(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸乙酯（3.1 g，69%）。
步骤D
中间体58:
(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸
向(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸乙酯（2 g，3.92 mmol）在THF（15 mL）、甲醇（10 mL）和水（5 mL）中的溶液中加入氢氧化钠（3.13 g，78 mmol）。反应混合物在室温下搅拌4小时。接着加入饱和NH4Cl。将悬浮的沉淀物过滤并干燥以产生白色固体形式的中间体58（1.72 g，69%）。
步骤E
中间体59:
(E)-N-((S)-1-(3-氯苯基)乙基)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酰胺
向在室温下搅拌的(E)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酸（1 g，2.072 mmol）、(S)-1-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐（0.477 g，2.486 mmol）和HATU（1.575 g，4.14 mmol）在DMF（5 mL）中的溶液中加入DIPEA（1.447 mL，8.29 mmol）。反应混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用EtOAc萃取，经短硅胶柱过滤以获得中间体59（1.2 g，1.569 mmol，76 %收率）。
步骤F
中间体60:
2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯
向在室温下搅拌的4-叔丁氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸（1.174 g，5.80 mmol）、DMAP（0.709 g，5.80 mmol）在DCM（20 mL）中的溶液中加入EDCI（1.854 g，9.67 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时。将(E)-N-((S)-1-(3-氯苯基)乙基)-3-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-9-羟基-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-3a-基)丙烯酰胺（1.2 g，1.934 mmol）添加到反应混合物中。所得混合物在室温下搅拌整夜。加入水，使该混合物分相并用另外的水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，经短硅胶柱过滤并在真空中蒸发以提供黄色泡沫形式的粗产物。这种物质不经进一步提纯即用于下一步骤。
步骤G
化合物54:
4-(((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)氧基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
向在室温下搅拌的2,2-二甲基琥珀酸 1-叔丁酯 4-((3aR,5aR,5bR,7aR,9S,11aR,11bR,13aS)-3a-((E)-3-(((S)-1-(3-氯苯基)乙基)氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1-异丙基-5a,5b,8,8,11a-五甲基-3,3a,4,5,5a,5b,6,7,7a,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十八氢-2H-环戊二烯并[a]?-9-基)酯（1556 mg，1.934 mmol）在DCM（12 mL）中的溶液中加入TFA（4 mL，51.9 mmol）。反应混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物蒸发至干，然后用200 mL DCM稀释。有机相用饱和NaHCO3溶液（200 mL*3）、水和盐水洗涤。将有机物干燥并在减压下浓缩以提供粗产物，其通过制备-HPLC提纯以提供白色固体形式的标题化合物（550 mg，38%）。
实施例35
MT4细胞抗病毒试验
实验程序
在人类嗜T淋巴细胞病毒转化的细胞系MT4中基于碘化丙啶基程序的修改方案平行测定抗病毒HIV活性和化合物诱发的细胞毒性。受试化合物的等分试样在接种在96孔板中的DMSO中连续稀释。收获指数级生长的MT4细胞并离心（pellet）。将细胞团块再悬浮在新鲜培养基（RPMI 1640、10% FCS和庆大霉素）中。通过添加稀释至产生每一百万个细胞300 x TCID50的病毒感染复数的HIV-1（菌株IIIB），感染细胞等分试样。用培养基稀释类似的细胞等分试样以提供模拟感染的对照物。在含增湿的5% CO2气氛的组织培养箱中在37℃下使细胞感染进行1小时。在培养1小时后，该病毒/细胞悬浮液用新鲜培养基稀释并添加到含有预稀释化合物的板的各孔中。然后将板置于含增湿的5% CO2的组织培养箱中5天。在培养期结束时，通过添加Cell Titer-Glo (Promega)评估细胞数和因此HIV诱发的细胞病变。在用于发光检测的自动化读板仪中分析这些板。在每一检测中，所用的对照物和标准是在0.001至1 μM的浓度范围内测试的efavirinz。efavirinz的IC50值的预期范围是0.1至1 nM。
分析
以IC50（即，使得HIV诱发的细胞病变效应降低50%的抑制浓度）报道受试化合物的抗病毒效力。通过使HIV感染的MT4细胞的细胞生长与未感染的MT4细胞对照物相比恢复50%所需的受试化合物的量来测定这一效力。通过RoboSage, Automated Curve Fitting Program计算IC50。
对于各检测板，分别平均无化合物的含有未感染细胞或感染细胞的孔的结果。为了测定化合物诱发的细胞毒性，将含有各种化合物浓度和未感染细胞的孔的结果与无化合物治疗的未感染细胞的平均值进行比较。通过下列公式测定细胞存留百分比：
细胞存留百分比 = (化合物治疗的未感染细胞 / 未治疗的未感染细胞) x 100。
79%或更低的细胞存留百分比水平指示该化合物在该浓度下的直接化合物诱发的细胞毒性的显著水平。当存在这一条件时，在IC50的计算中不包括来自在此浓度下的化合物治疗的感染孔的结果。
为了测量化合物抗病毒活性，将来自含有各种化合物浓度和感染细胞的孔的结果与无化合物治疗的未感染和感染细胞的平均值进行比较。通过下列公式测定病毒抑制百分比。
病毒抑制百分比 = (1-((未治疗的未感染细胞的平均值 - 治疗的感染细胞) / (未治疗的未感染细胞的平均值 - 未治疗的感染细胞的平均值)))x 100。
参考文献:
1. Averett, D.R., Anti-HIV compound assessment by two novel high capacity assays, J. Virol. Methods 23: 263-276, 1989.
2. Schwartz, O.等人, A rapid and simple colorimetric test for the study of anti-HIV agents, AIDS Res. and Human Retroviruses 4 (6): 441-447, 1988..
3. Daluge, S.M.等人, 5-chloro-2'3'-deoxy-3'fluorouridine (935U83), a selective anti-human immunodeficiency virus agent with an improved metabolic and toxicological profile. Antimicro. Agents and Chemother. 38 (7): 1590-1603, 1994.
4. Dornsife, R.E.等人, Anti-human immunodeficiency virus synergism by zidovudine (3'-azidothymidine) and didanosine (dideoxyinosine) contrasts with the additive inhibition of normal human marrow progenitor cells, Antimicro. Agents and Chemother. 35 (2): 322-328, 1991.
5. Promega Technical Bulletin #TB245. CellTiter 96 AQ One Solution Cell Proliferation Assay。
结果
。
给药和制剂
在另一实施方案中，提供了包含可药用稀释剂和治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
本发明的化合物可以以可药用盐的形式供应。术语“可药用盐”是指由可药用的无机和有机酸和碱制成的盐。相应地，“化合物或其可药用盐”中的词语“或”被理解为是指化合物或其可药用盐（二择一），或化合物及其可药用盐（结合）。
本文所用的术语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适合与人和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型。技术人员会认识到，可以制备根据式I的化合物的可药用盐。这些可药用盐可以在该化合物的最终分离和提纯过程中原位制备或通过单独地使纯化的化合物以其游离酸或游离碱形式分别与合适的碱或酸反应来制备。
本发明化合物的示例性的可药用酸式盐可由下列酸制备，包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、硝酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、异柠檬酸、三氟乙酸、扑酸、丙酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、草乙酸、油酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、烟酸、苯基乙酸、扁桃酸、帕莫酸（扑酸）、甲磺酸、磷酸、膦酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、硫酸、水杨酸、环己基氨基磺酸、藻酸、β-羟基丁酸、粘酸和半乳糖醛酸。优选可药用盐包括盐酸和三氟乙酸的盐。
本发明化合物的示例性的可药用无机碱式盐包括金属离子。更优选的金属离子包括，但不限于，适当的碱金属盐、碱土金属盐和其它生理学可接受的金属离子。衍生自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰盐、二价锰、钾、钠、锌等和它们的常见化合价。示例性的碱式盐包括铝、钙、锂、镁、钾、钠和锌。另一些示例性的碱式盐包括铵、钙、镁、钾和钠盐。再另一些示例性的碱式盐包括例如氢氧化物、碳酸盐、氢化物和醇盐，包括NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3、NaH和叔丁醇钾。
衍生自可药用的有机无毒碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺部分包括三甲胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（N-甲基葡糖胺）和普鲁卡因；取代胺，包括天然存在的取代胺；环胺；季铵阳离子；和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺（glucamine）、氨基葡萄糖（glucosamine）、组氨酸、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲基胺、三丙基胺、氨基丁三醇等。
本领域技术人员可通过常规手段由本发明的相应化合物制备所有上述盐。例如，本发明的可药用盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备此类盐；通常，非水介质，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。该盐可以从溶液中沉淀并通过过滤收集或可以通过溶剂的蒸发来回收。该盐中的离子化程度可以从完全离子化到几乎未离子化不等。合适的盐的名单可见于Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418页，其只有关于合适的盐的名单的公开内容并入本文作为参考。
本发明的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。术语“溶剂合物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多种可药用的溶剂分子，例如乙醇的分子络合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。可药用溶剂合物包括水合物和其它溶剂合物，其中结晶溶剂可能被同位素取代，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
含有一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物可以以两种或更多种立体异构体的形式存在。如果式(I)化合物含有烯基或亚烯基或环烷基，几何顺式/反式（或Z/E）异构体是可能的。如果该化合物含有例如酮基或肟基或芳族部分，可发生互变异构（“互变异构现象”）。因此单一化合物可能表现出多于一种类型的异构现象。
在本发明要求保护的化合物的范围内包括式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括表现出多于一种类型的异构现象的化合物，和其中一种或多种的混合物。还包括酸加成盐或碱式盐，其中抗衡离子是旋光的，例如D-乳酸盐或L-赖氨酸，或外消旋的，例如DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
可通过本领域技术人员公知的常规技术，例如色谱法和分级结晶来分离顺式/反式异构体。
用于制备/分离单一的对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯的前体手性合成或利用例如手性高压液相色谱法（HPLC）拆分外消旋物（或盐或衍生物的外消旋物）。
或者，外消旋物（或外消旋前体）可以与合适的旋光化合物，例如醇，或在式(I)化合物含有酸性或碱性部分时，与酸或碱，如酒石酸或1-苯基乙基胺反应。所得非对映体混合物可通过色谱法和/或分级结晶分离，并通过技术人员公知的手段将一种或两种非对映异构体转化成相应的纯对映异构体。
本发明的手性化合物（及其手性前体）可以在树脂上利用色谱法，通常HPLC以对映体富集形式获得，使用不对称固定相和由含有0至50%，通常2至20%的异丙醇和0至5%的烷基胺，通常0.1%二乙胺的烃（通常庚烷或己烷）构成的流动相。洗脱液的浓缩提供富集的混合物。
可通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体的混合物 [参见，例如，“Stereochemistry of Organic Compounds”，E L Eliel (Wiley, New York, 1994).]。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子替代。
适合并入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H和3H，碳的同位素，如11C、13C和14C，氯的同位素，如36Cl，氟的同位素，如18F，碘的同位素，如123I和125I，氮的同位素，如13N和15N，氧的同位素，如15O、17O和18O，磷的同位素，如32P，和硫的同位素，如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如包含放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到它们易并入和现成的检测手段，放射性同位素氚，即3H和碳-14，即14C，特别可用于此用途。
用更重的同位素，如氘，即2H取代可提供由更高的代谢稳定性带来的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期或降低的剂量要求，因此在一些情况中是优选的。
通常通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中描述的方法类似的方法，使用适当的同位素标记试剂代替之前使用的非标记试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
本发明的化合物可以前药的形式给药。因此，本身几乎或完全没有药理活性的式(I)化合物的某些衍生物在给药于体内或身体上时可转化成具有所需活性的式(I)化合物，例如通过水解断裂。这样的衍生物被称作“前药”。
本文所述的化学实体的给药可通过发挥类似效用的药剂的任何公认给药模式进行，包括，但不限于，口服、舌下、皮下、静脉内、鼻内、局部、经皮、腹膜内、肌内、肺内、阴道、直肠或眼内。在一些实施方案中，使用口服或肠胃外给药。
药物组合物或制剂包括固体、半固体、液体和气雾剂剂型，例如片剂、胶囊、粉剂、液体、混悬剂、栓剂、气雾剂等。该化学实体还可以以缓释或控释剂型给药，包括储库型（depot）注射剂、渗透泵、丸剂、经皮（包括电转运）贴剂等，以便以预定速率长期和/或定时脉冲给药。在某些实施方案中，该组合物以适合单次给予精确剂量的单位剂型提供。
本文所述的化学实体可以单独或更通常与常规药物载体、赋形剂等（例如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、交联羧甲基纤维素钠、葡萄糖、明胶、蔗糖、碳酸镁等）结合给药。如果需要，该药物组合物还可含有次要量的无毒辅助物质，如润湿剂、乳化剂、增溶剂、pH缓冲剂等（例如乙酸钠、柠檬酸钠、环糊精衍生物、山梨糖醇酐单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸酯、三乙醇胺油酸酯等）。通常，根据预期给药模式，该药物组合物含有按重量计大约0.005%至95%；在某些实施方案中大约0.5%至50%的化学实体。制备此类剂型的实际方法是本领域技术人员已知的或显而易见的；例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania。
在某些实施方案中，该组合物呈丸剂或片剂形式，因此该组合物含有与活性成分一起的稀释剂，如乳糖、蔗糖、磷酸二钙等；润滑剂，如硬脂酸镁等；粘合剂，如淀粉、阿拉伯胶、聚乙烯基吡咯烷、明胶、纤维素、纤维素衍生物等。在另一固体剂型中，将粉剂、marume、溶液或混悬剂（例如在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中）包封在明胶胶囊中。
液体给药组合物可以例如通过将至少一种化学实体和任选的药物助剂溶解、分散在载体（例如水、盐水、葡萄糖水、甘油、二醇、乙醇等）中以形成溶液或悬浮液来制备。注射剂可以以常规形式制备——作为液体溶液或混悬剂，作为乳剂，或为适合在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式。此类肠胃外组合物中所含的化学实体的百分比极大取决于其具体性质以及该化学实体的活性和对象的需求。但是，在溶液中可使用0.01%至10%的活性成分百分比，如果该组合物是固体，这更高，其随后稀释成上述百分比。在某些实施方案中，该组合物在溶液中包含大约0.2至2%的活性剂。
本文所述的化学实体的药物组合物也可以作为气雾剂或喷雾器溶液，或作为吹入用的微细粉剂，独自或与惰性载体如乳糖结合给药于呼吸道。在这种情况下，该药物组合物的粒子具有小于50微米，在某些实施方案中小于10微米的直径。
通常，所提供的化学实体通过发挥类似效用的药剂的任何公认给药模式以治疗有效量给药。该化学实体，即活性成分的实际量取决于许多因素，如要治疗的疾病的严重性、对象的年龄和相对健康状况、所用化学实体的效力、给药途径和形式和其它因素。该药物可以每天给药多于一次，如每天一次或两次。
本文所述的化学实体的治疗有效量可以为大约0.01至200 mg/公斤接受者体重/天；如大约0.01-100 mg/kg/天，例如大约0.1至50 mg/kg/天。因此，为了给药于70公斤的人，剂量范围可以为大约7-3500 mg/天。
通常，化学实体以药物组合物形式通过下列任何一种途径给药：口服、全身（例如经皮、鼻内或通过栓剂）或肠胃外（例如肌内、静脉内或皮下）给药。在某些实施方案中，可以使用具有可根据患病程度调节的方便的每日给药方案的口服给药。组合物可呈片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它适当组合物的形式。所提供的化学实体的另一给药方式是吸入。
制剂的选择取决于各种因素，如给药模式和药物的生物利用率。为了通过吸入递送，该化学实体可配制为液体溶液、混悬剂、气雾喷射剂或干粉，并加载到合适的给药分配器中。有几种类型的药物吸入装置-喷雾吸入器、定量吸入器（MDI）和干粉吸入器（DPI）。喷雾装置产生高速空气流，这使治疗剂（以液体形式配制）以雾状喷射，其被携带到患者的呼吸道中。MDI通常是与压缩气体一起包装的制剂。在启动时，该装置借助压缩气体排出测得量的治疗剂，由此提供给予设定量的药剂的可靠方法。DPI以自由流动的粉末形式分配治疗剂，其可以在该装置呼吸的过程中分散在患者的吸入空气流中。为了获得自由流动的粉末，治疗剂与赋形剂，如乳糖一起配制。将测得量的治疗剂储存在胶囊形式中并随每次启动分配。
最近，已经基于通过提高表面积，即降低粒度来提高生物利用率的原理为表现出差生物利用率的药物开发了药物组合物。例如，美国专利No. 4,107,288描述了具有在10至1,000纳米粒度范围内的粒子的药物制剂，其中活性物质负载在大分子交联基质上。美国专利No. 5,145,684描述了药物制剂的制备，其中在表面改性剂存在下将药物粉碎成纳米粒子（平均粒度400纳米），然后分散在液体介质中以提供表现出明显高的生物利用率的药物制剂。
该组合物由通常至少一种本文所述的化学实体与至少一种可药用赋形剂构成。可接受的赋形剂是无毒的，有助于给药，并且不会不利地影响所述至少一种本文所述的化学实体的治疗益处。此类赋形剂可以是本领域技术人员通常可得的任何固体、液体、半固体赋形剂或在气雾剂组合物的情况中，气体赋形剂。
固体药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。注射液用的液体载体包括水、盐水、葡萄糖水和二醇。
压缩气体可用于以气雾剂形式分散本文所述的化学实体。适用于此用途的惰性气体是氮气、二氧化碳等。在E. W. Martin编辑的Remington's Pharmaceutical Sciences（Mack Publishing Company, 第18版, 1990）中描述了其它合适的药物赋形剂和它们的制剂。
该化学实体在组合物中的量可以在本领域技术人员所用的全范围内变动。通常，该组合物在重量百分比（重量%）基础上含有占总组合物的大约0.01-99.99重量%的至少一种本文所述的化学实体，其余是一种或多种合适的药物赋形剂。在某些实施方案中，所述至少一种本文所述的化学实体以大约1-80重量%的量存在。