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1、(10)申请公布号 CN 102796022 A (43)申请公布日 2012.11.28 CN 102796022 A *CN102796022A* (21)申请号 201210309127.2 (22)申请日 2012.08.27 C07C 233/47(2006.01) C07C 231/12(2006.01) C07C 215/28(2006.01) C07C 213/08(2006.01) (71)申请人 南京华威医药科技开发有限公司 地址 210012 江苏省南京市花神大道 8 号华 威科技楼 (72)发明人 张孝清 包金远 徐峰 蒋玉伟 (74)专利代理机构 南京天华专利代理有限。
2、责任 公司 32218 代理人 徐冬涛 吕鹏涛 (54) 发明名称 制 备 2- 氨 基 -2-2-(4- 烷 基 苯 基 ) 乙 基 -1,3- 丙二醇盐酸盐的方法 (57) 摘要 本 发 明 公 开 了 一 种 式 （I）化 合 物 2- 氨 基 -2-2-(4- 烷基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐 酸盐的制备方法， 式 （II） 化合物先与乙酰氨基丙 二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到式 （III） 化 合物， 式 （III） 化合物再与三乙基硅烷和四氯化 钛反应制得式 （IV） 化合物， 然后继续与氢化锂铝 和醋酸酐反应制备化合物 （V） ， 最后与氢氧化锂 和浓盐酸反应得到式 （。
3、I） 化合物。本发明采用的 方法， 其制备的中间体 （III） 具有足够的纯度， 收 率可达 95% 以上， 反应无需柱层析提纯， 可直接进 入下步反应。本发明选用易购原料， 以较短的路 线合成了最终的目标化合物， 生产周期较短， 收率 较高， 反应条件温和， 简单易行， 适合工业化生产。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 6 页 1/2 页 2 1. 一种式 （III） 化合物 2- 乙酰氨基 -2-2-（4- 烷基苯基） -2- 氧代乙基 丙二酸二 乙酯的制备方法， 其特征在于。
4、将式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩 合得到式 （III） 化合物， 其中R1为C1-10的烷基 ； R2为卤素、 对甲苯磺酰氧基、 三氟甲基磺酰氧基、 甲磺酰氧基、 苯 磺酰氧基、 苯氧基或 -OCOR3； R3为 C1-10的烷基、 C1-3的卤代烷基、 C1-10的烷氧基、 苄氧基、 苯 基、 C1-3的烷基苯基、 C1-3的烷氧苯基或卤代苯基。 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的 摩尔比为1 ： 11 ： 1.5， 式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应温度为50150， 反应在惰性气体保护下进。
5、行。 3. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于所述催化剂为碘化物， 尤其是碘化钾或碘 化钠 ； 所述催化剂的用量为式 （II） 化合物摩尔量的 1% 5%。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的 反应溶剂选自丙酮、 丁酮、 环己酮、 4-甲基-2-戊酮、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 乙醚、 二甲 基亚砜或 N,N- 二甲基甲酰胺中的一种或几种。 5. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的 反应中还加入有机碱或无机碱促进缩合反应进行。 6. 根据权利要求 5 所述的方法， 其特征。
6、在于所述有机碱或无机碱选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几 种 ； 所述有机碱或无机碱的用量为式 （II） 化合物摩尔量的 1 2.5 倍。 7. 一种式 （I） 化合物 2- 氨基 -2-2-(4- 烷基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐酸盐的制 备方法， 其特征在于式 （II） 化合物先与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到式 （III） 化合物， 式 （III） 化合物再与三乙基硅烷和四氯化钛反应制得式 （IV） 化合物， 然后继 续与氢化锂铝和醋酸酐反应制备化合物 （V） ， 最后与氢氧化锂和浓盐酸反。
7、应得到式 （I） 化 合物， 其反应路线如下 ： 权 利 要 求 书 CN 102796022 A 2 2/2 页 3 其中 R1为 C1-10的烷基 ； R2为卤素、 对甲苯磺酰氧基、 三氟甲基磺酰氧基甲磺酰氧基、 苯 磺酰氧基、 苯氧基或 -OCOR3； R3为 C1-10的烷基、 C1-3的卤代烷基、 C1-10的烷氧基、 苄氧基、 苯 基、 C1-3的烷基苯基、 C1-3的烷氧苯基或卤代苯基。 8. 根据权利要求 7 所述的方法， 其特征在于在制备式 （IV） 化合物的反应中， 反应温度 为 20 30 ； 反应溶剂为丙酮、 丁酮、 环己酮、 4- 甲基 -2- 戊酮、 三氯甲烷或二氯。
8、甲烷。 9.根据权利要求7所述的方法， 其特征在于在制备方法式 （V） 化合物的反应中， 式 （IV） 化合物先在四氢呋喃中与氢化锂铝在 15以下反应， 再在二氯甲烷和三乙胺中与醋酸酐在 20 30下反应， 制备式 （V） 化合物。 10. 根据权利要求 7 所述的方法， 其特征在于在制备方法式 （I） 化合物的反应中， 式 （V） 化合物先在甲醇中与氢氧化锂溶液于 60 120下反应， 再加入盐酸酸化得到 2- 氨 基 -2-2-(4- 烷基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐酸盐。 权 利 要 求 书 CN 102796022 A 3 1/6 页 4 制备 2- 氨基 -2-2-(4- 烷。
9、基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐 酸盐的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种 2- 氨基 -2-2-(4- 辛烷基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐酸盐及其 中间体的制备方法。 背景技术 0002 2- 氨基 -2-2-(4- 辛烷基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐酸盐 （芬戈莫德， 简称 FTY-720） ， 是新型的免疫抑制剂， 可用于治疗多发性硬化症， 是首个防止淋巴细胞从淋巴结 中离开的鞘氨醇 1- 磷酸盐受体调节剂类药物。它可以保持淋巴结内特定的免疫细胞， 防止 它们作用于中枢神经系统并造成损害。 药理实验研究证明， 该化合物在大鼠的皮肤移植、 心 脏移植和犬的肾移植。
10、实验中能够延长动物的生存期。 而且该化合物的毒性显著低于在临床 上使用的免疫抑制剂， 将会有良好的前景， 研究 FTY-720 及其中间体的制备方法具有重大 意义。 0003 2- 氨基 -2-2-(4- 辛烷基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐酸盐 （ ） 的结构式如式 一所示 ： 0004 式一 ： 0005 0006 化合物 （ ） 最早在PCT/JP9301515中公开， 但反应步骤较长， 部分原料成本较高、 而且包括 Friedel-Crafts 反应、 还原、 水解等步骤， 总收率只有 4%， 不适合大量制备。 0007 CN1266844A 公开了一种以辛基苯为起始原料， 在 。
11、Lewis 酸存在下， 形成对烷基 - 卤代苯乙酮， 然后经缩合、 还原、 水解、 氢解、 成盐制备化合物 （ ） 的方法。总收率有较 大提高， 但起始原料价格高， 而且 - 卤代苯乙酮结构中间体有催泪作用， 存在劳动保护问 题。 0008 CN1483721A 中用辛基苯与卤代乙酰卤或卤代乙酐反应制得 4-（2- 卤代乙基） 辛 苯， 然后与丙二酸酯在碱性条件下缩合， 经硝化后还原， 裂解、 中和、 成盐制备得到化合物 （） 。CN1528738A 制备了对辛酰基碘乙基苯， 与乙酰氨基丙二酸二乙酯在钠氢或醇钠等强 碱作用下缩合， 经还原、 水解、 成盐制得化合物 （） 。两种方法的缩合过程中。
12、， 均需投入过 量的酯和强碱， 副产物较多， 反应的后处理必须除去过量的反应物， 难以得到纯度较高的产 品， 不利于实现规模化的生产。 0009 CN1765872A 公开了一种新的制备方法。该方法以烷基苯为起始原料， 制备了卤代 对烷基苯丙酮， 与亚硝酸钠反应， 生成关键中间体产物 - 硝基对烷基苯丙酮， 经还原制得 3- 硝基 -1-（4- 烷基苯基） 丙醇， 然后羧甲基化制得 2- 硝基 -2- 羟甲基 -4-（4- 烷基苯 说 明 书 CN 102796022 A 4 2/6 页 5 基） -1， 4 丁二醇， 再氢化还原硝基的同时脱卞醇羟基得目标产物。反应步骤较长， 羧甲基化 过程中。
13、使用大量具有致癌作用的甲醛， 存在劳动保护问题。 发明内容 0010 本发明的目的是在现有技术的基础上针对现有合成方法的各种不足， 提供一种 2- 氨基 -2-2-(4- 辛烷基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐酸盐的新的制备方法。 0011 本发明的另一目的是提供一种 2- 乙酰氨基 -2-2-（4- 烷基苯基） -2- 氧代乙基 丙二酸二乙酯的制备方法。 0012 本发明的目的可以通过以下措施达到 ： 0013 本发明先提供了一种式 （III） 化合物 2- 乙酰氨基 -2-2-（4- 烷基苯基） -2- 氧 代乙基 丙二酸二乙酯的制备方法， 将式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯。
14、在催化剂作 用下缩合得到式 （III） 化合物， 0014 0015 其中 R1为 C1-10的烷基 ； R2为卤素、 对甲苯磺酰氧基、 三氟甲基磺酰氧基甲磺酰氧 基、 苯磺酰氧基、 苯氧基或 -OCOR3； R3为 C1-10的烷基、 C1-3的卤代烷基、 C1-10的烷氧基、 苄氧 基、 苯基、 C1-3的烷基苯基、 C1-3的烷氧苯基或卤代苯基。 0016 在式 II 和 III 的结构中， R1优选为 C5-10的烷基， 进一步优选为辛基。R2优选 为 -Cl、 -Br、 -I、 -OTS（对甲苯磺酰氧基） 、 -TfO（三氟甲基磺酰氧基） 、 甲磺酰氧基、 苯磺酰 氧基、 苯氧基或 。
15、-OCOR3。R3为优选为 C110的烷基、 CF3、 CH2Cl、 CHCl2、 CCl3、 烷氧基、 苄氧基或 苯基。 0017 在上述反应中， 式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的摩尔比优选为1 ： 11 ： 1.5， 式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应温度优选为 50 150， 进一步优选为 90 110， 反应在惰性气体 （特别是氮气或氦气） 的保护下进行。 0018 催化剂优选为碘化物， 尤其是碘化钾或碘化钠。 催化剂的使用量以催化量为准， 其 优选用量为式 （II） 化合物摩尔量的 1% 5%。 0019 式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应溶剂。
16、可选自丙酮、 丁酮、 环己酮、 4- 甲基 -2- 戊酮、 四氢呋喃、 2- 甲基四氢呋喃、 乙醚、 二甲基亚砜或 N,N- 二甲基甲酰胺中的 一种或几种。 0020 式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯的反应中还加入有机碱或无机碱以促进 缩合反应进行。该有机碱或无机碱优选选自碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸氢钾、 氢氧化 钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 三正丁胺或三叔丁基胺中的一种或几种 ； 有机碱或无机碱的用量一 般为式 （II） 化合物摩尔量的 1 2.5 倍。 0021 本发明还公开了一种式 （I） 化合物 2- 氨基 -2-2-(4- 烷基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙 说 明。
17、 书 CN 102796022 A 5 3/6 页 6 二醇盐酸盐的制备方法， 0022 0023 其步骤为 ； 式 （II） 化合物先与乙酰氨基丙二酸二乙酯在催化剂作用下缩合得到 式 （III） 化合物， 式 （III） 化合物再与三乙基硅烷和四氯化钛反应制得式 （IV） 化合物， 然后 继续与氢化锂铝和醋酸酐反应制备化合物 （V） ， 最后与氢氧化锂和浓盐酸反应得到式 （I） 化合物， 其反应路线如下 ： 0024 0025 其中 R1为 C1-10的烷基 ； R2为卤素、 对甲苯磺酰氧基、 三氟甲基磺酰氧基甲磺酰氧 基、 苯磺酰氧基、 苯氧基或-OCOR3； R3为C1-10的烷基、 C。
18、1-3的卤代烷基、 C1-10的烷氧基、 苄氧基、 苯基、 C1-3的烷基苯基、 C1-3的烷氧苯基或卤代苯基。其中各取代基的优选基团如上所述。 0026 在式 （I） 化合物的制备中， 先进行上述的式 （II） 化合物与乙酰氨基丙二酸二乙酯 的缩合反应合成出式 （III） 化合物， 再继续进行后续的反应。其中合成式 （III） 化合物的反 应步骤及各优选条件如上所述。 0027 在制备式 （IV） 化合物的反应中， 反应温度可以为 20 30 ； 反应溶剂为丙酮、 丁 酮、 环己酮、 4- 甲基 -2- 戊酮、 三氯甲烷或二氯甲烷。 0028 在制备方法式 （V） 化合物的反应中， 式 （I。
19、V） 化合物先在四氢呋喃中与氢化锂铝在 15以下反应， 再在二氯甲烷和三乙胺中与醋酸酐在 20 30下反应， 制备式 （V） 化合物。 0029 在制备方法式 （I） 化合物的反应中， 式 （V） 化合物先在甲醇中与氢氧化锂溶液于 60120下反应， 再加入盐酸酸化得到2-氨基-2-2-(4-烷基苯基)乙基-1,3-丙二 醇盐酸盐。酸化中可直接采用浓盐酸。 0030 本发明采用的方法， 其制备的中间体 （） 具有足够的纯度， 收率可达 95% 以上， 反 应无需柱层析提纯， 可直接进入下步反应， 尚未见国内外文献报道。本发明选用易购原料， 以较短的路线合成了最终的目标化合物， 生产周期较短， 。
20、收率较高， 反应条件温和， 简单易 行， 适合工业化生产。 说 明 书 CN 102796022 A 6 4/6 页 7 具体实施方式 0031 以下实施例进一步描述本发明， 但是， 这些实施例仅是用于说明本发明， 而不是对 本发明范围的限制。 0032 实施例 1、 2- 乙酰氨基 -2-【2-（4- 辛基苯基） -2- 氧代乙基】 丙二酸二乙酯 （） 的制备 0033 氮气保护下， 将 0.2kg 2- 氯 -1-（4- 辛基苯基） 乙酮、 0.2kg 乙酰氨基丙二酸二乙 酯、 0.21kg 碳酸钾和 2.5g 碘化钾溶于 2L 4- 甲基 -2- 戊酮， 100反应。 0034 反应 2。
21、4h， TLC 检测 （石油醚 ： 乙酸乙酯 =3 ： 2） ， 2- 氯 -1-（4- 辛基苯基） 乙酮消失， 停止加热， 将反应液冷至室温， 倒入 2L 水中， 搅拌， 分液， 水层用 0.5L 4- 甲基 -2- 戊酮萃 取， 合并有机层， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩干， 得红 棕色油状物 0.3kg， 即中间体 2- 乙酰氨基 -2-【2-（4- 辛基苯基） -2- 氧代乙基】 丙二酸 二乙酯， 收率 ： 93%。 0035 H1NMR（AV-500， CDCl3） ， 0.96（3H， m） ， 1.29（16H， m） ， 1.56（2H，。
22、 m） ， 1.96（2H， m） ， 2.44（2H， m， J=7.50Hz） ， 2.52（2H， t， J=9.80Hz） ， 2.68（2H， m） ， 4.20（4H， m， ） ， 7.07（4H， m） 。质谱 :M+=447.3,M=447.3。 0036 实施例 2、 2- 乙酰氨基 -2-【2-（4- 辛基苯基） -2- 氧代乙基】 丙二酸二乙酯 （） 的制备 0037 氮气保护下， 将 2kg 2- 氯 -1-（4- 辛基苯基） 乙酮、 1.95kg 乙酰氨基丙二酸二乙 酯、 2.07kg 碳酸钾和 25g 碘化钾溶于 20L 4- 甲基 -2- 戊酮， 100反应。 。
23、0038 反应 25h， TLC 检测 （石油醚 ： 乙酸乙酯 =3 ： 2） ， 2- 氯 -1-（4- 辛基苯基） 乙酮消失， 停止加热， 将反应液冷至室温， 倒入 20L 水中， 搅拌， 分液， 水层用 5L 4- 甲基 -2- 戊酮萃取， 合并有机层， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩干， 得红棕 色油状物 3.22kg， 即 2- 乙酰氨基 -2- 【2- （4- 辛基苯基） -2- 氧代乙基】 丙二酸二乙酯 （） ， 收率 ： 95%。质谱 :M+=447.3,M=447.3。 0039 实施例 3、 2- 乙酰氨基 -2-【2-（4- 辛基苯基。
24、） -2- 氧代乙基】 丙二酸二乙酯 （） 的制备 0040 氮气保护下， 将 0.4kg 2- 溴 -1-（4- 辛基苯基） 乙酮、 0.39kg 乙酰氨基丙二酸二 乙酯、 0.42kg 碳酸钾和 10g 碘化钾溶于 4L2- 甲基四氢呋喃， 86回流反应。 0041 反应 20h， TLC 检测 （石油醚 ： 乙酸乙酯 =3 ： 2） ， 2- 溴 -1-（4- 辛基苯基） 乙酮消失， 停止加热， 将反应液冷至室温， 倒入4L水中， 搅拌， 分液， 水层用1L2-甲基四氢呋喃萃取， 合 并有机层， 水洗， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩干， 得红棕色 油状物 。
25、0.52kg， 即 2- 乙酰氨基 -2-【2-（4- 辛基苯基） -2- 氧代乙基】 丙二酸二乙酯 （） ， 收率 ： 76%。 0042 H1NMR（AV-500， CDCl3） ， 0.97（3H， m） ， 1.29（16H， m） ， 1.55（2H， m） ， 1.96（2H， m） ， 2.45（2H， m， J=7.50Hz） ， 2.52（2H， t， J=9.80Hz） ， 2.68（2H， m） ， 4.20（4H， m， ） ， 7.08（4H， m） 。质谱 :M+=447.4,M=447.4。 0043 实施例 4、 2- 乙酰氨基 -2-（4- 辛基苯乙基） 丙二。
26、酸二乙酯 （） 的制备 0044 将 3.2kg2- 乙酰氨基 -2-【2-（4- 辛基苯基） -2- 氧代乙基】 丙二酸二乙酯 （） 溶 说 明 书 CN 102796022 A 7 5/6 页 8 于 25L 二氯甲烷， 加入 2.9kg 三乙基硅烷， 搅拌， 室温下滴入 4.75kg 的四氯化钛， 滴加过程 中， 反应液颜色逐渐加深， 滴完搅拌过夜。 0045 取样， 水洗， 有机层 TLC 检测 （石油醚 ： 乙酸乙酯 =3 ： 2） ， 2- 乙酰氨基 -2- 【2- （4- 辛 基苯基） -2- 氧代乙基】 丙二酸二乙酯 （） 消失， 将反应液倒入 25L 冰水中， 搅拌， 分液，。
27、 有机 层多次水洗， 直至澄清， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 滤液减压浓缩， 残余物继续用高 真空减压浓缩干， 残余物中加入石油醚， 搅拌过夜， 抽滤， 得淡黄色固体 2.43kg， 收率 ： 80%。 质谱 :M+=433.2,M=433.2。 0046 实施例 5、 2- 乙酰氨基 -2-（4- 辛基苯乙基） -1,3- 丙二醇二乙酯 （） 的制备 0047 氮气保护， 将 0.4kg 氢化锂铝缓慢溶于 7.2L 干燥的四氢呋喃， 配成悬浮液， 保持 t0， 配置结束， 将悬浮液冷却至 t-15。 0048 将 1.2kg2- 乙酰氨基 -2-（4- 辛基苯乙基） 丙二酸二乙酯 （。
28、） 溶于 7.2L 干燥四氢 呋喃， 滴入上述悬浮液， 保持反应 t-15， 滴加结束， 保持 t-15继续搅拌 1h， 10搅拌 过夜。取样， 乙酸乙酯卒灭反应， 水洗， 有机层 TLC（石油醚 ： 乙酸乙酯 =1 ： 1） 观察， 原料 消失， 将反应液冷却至 t-10， 缓慢滴入 4.5L 乙酸乙酯， 保持 t10 , 滴加结束， 继续搅 拌 1h， 将反应液缓慢倒入 4L 1M 的稀盐酸中， 搅拌， 分液， 有机层用 4L 1M 的稀盐酸洗涤， 水 洗两次， 饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩干， 得淡黄色油状物。 0049 将淡黄色油状物溶于 10.8L 二。
29、氯甲烷， 加入 1.8L 三乙胺， 搅拌， 室温下滴入 0.9L 醋酸酐， 滴完继续搅拌 2h， 取样， 水洗， 有机层 TLC（石油醚 ： 乙酸乙酯 =1 ： 1） 观察， 2- 乙酰 氨基 -2-（4- 辛基苯乙基） 丙二酸二乙酯 （） 消失， 将反应液倒入 15L 水中， 搅拌， 有机层水 洗三次， 饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥， 滤去干燥剂， 滤液减压浓缩干， 得淡黄色固体。 0050 将淡黄色固体投入0.36L石油醚和0.43L乙酸乙酯的混合溶剂中， 加热回流， 固体 完全溶解， 回流半小时， 自然冷却， 搅拌过夜。 0051 抽滤， 固体于 40下鼓风干燥， 得类白色固体 1.。
30、13kg， 收率 ： 75%。 0052 H1NMR（AV-300， CDCl3） ， 0.88（3H， t， J=6.6Hz） ， 1.40-1.20（16H， m） ， 1.56（2H， m） ， 1.94（3H， s） ， 2.51（2H， t， J=8.1Hz） ， 2.45（2H， m） ， 2.45（2H， m） ， 2.56（2H， t， J=8.1Hz） ， 2.67（2H， m） ， 4.25（4H， m） ， 7.07（4H， d， J=8.5Hz） 。 0053 实施例 6、 2- 氨基 -2-2-(4- 辛基苯基 ) 乙基 -1,3- 丙二醇盐酸盐 （） 即盐酸芬 戈莫。
31、德的制备 0054 将 0.75kg2- 乙酰氨基 -2- （4- 辛基苯乙基） -1,3- 丙二醇二乙酯 （） 溶于 7.5L 甲 醇， 搅拌溶解， 将 0.75kg 氢氧化锂溶于 6L 水中， 加入上述溶液， 90反应， TLC（石油醚 ： 乙 酸乙酯 =1 ： 1） 跟踪反应， 2- 乙酰氨基 -2-（4- 辛基苯乙基） -1,3- 丙二醇二乙酯 （） 消失， 反应结束， 停止加热， 冷至室温， 0-5放置 2h， 抽滤， 固体水洗， 于 50下真空干燥， 得淡黄 色固体。 0055 将淡黄色固体溶于 5L 乙醇， 搅拌溶解， 室温下滴入 0.22L 浓盐酸， 搅拌过夜。反应 结束， 减。
32、压浓缩反应液， 除去大部分溶剂， 残余物冷却至室温， 搅拌下滴入 7.5L 乙酸乙酯， 0-5放置过夜。抽滤， 干燥， 得白色固体 0.5kg， 收率 80%。 0056 H1NMR （AV-500， DMSO） ， 0.85 （3H， t， J=7.1Hz） ， 1.25 （10H， m） ， 1.54 （2H， m） ， 1.81 （2H， m） ， 2.51（2H， t， J=7.55Hz） ， 2.61（2H， m） ， 3.54（4H， m） ， 5.39（2H， t， J=5.31Hz） ， 7.07（2H， d， J=7.95Hz） ， 7.12（2H， d， J=7.95Hz） ， 8.00（3H， s） 。质谱 :M HCl+H+=308.3,M=343.8。 说 明 书 CN 102796022 A 8 6/6 页 9 DSC 熔点 :106.5。 说 明 书 CN 102796022 A 9 。